藥理學(xué)-第九章4-抗帕金森病藥

藥理學(xué)-第九章4-抗帕金森病藥第一頁，共30頁。帕金森病帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）又稱震顫麻痹，是一種常見于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，以靜止性震顫、運動遲緩和姿勢反射障礙為典型臨床特征。本病多發(fā)生在50歲以后，約3/4患者起病于50～60歲之間，第二頁，共30頁。四肢震顫第三頁，共30頁。患者站立時呈低頭屈背、上臂內(nèi)收肘關(guān)節(jié)向外屈曲走路失去重心，呈前沖狀，不能即時停步，稱慌張步態(tài)。第四頁，共30頁。（一）帕金森病的發(fā)病機制PD的病理特征：中腦黑質(zhì)致密部(Substantianigraparcompacta,SNc)大量多巴胺(Dopamine,DA)神經(jīng)元選擇性死亡和殘存神經(jīng)元內(nèi)Lewy小體形成。第五頁，共30頁。正常病人第六頁，共30頁。PD的病理生理機制：DA能神經(jīng)元死亡導(dǎo)致紋狀體DA含量下降，而乙酰膽堿(Acetylcholine,Ach)含量卻沒有變化，致使DA和Ach遞質(zhì)失衡，從而產(chǎn)生少動－強直癥狀。第七頁，共30頁。第八頁，共30頁。第九頁，共30頁。黑質(zhì)和紋狀體有多巴胺能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng),這兩種神經(jīng)在功能上相互拮抗,共同調(diào)節(jié)運動機能,維持平衡狀態(tài).當黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元變性后,多巴胺神經(jīng)功能不足,而膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢,從而出現(xiàn)震顫麻痹癥狀.

第十頁，共30頁。（二）抗帕金森病藥物的作用環(huán)節(jié)(1)擬多巴胺類藥左旋多巴+卡比多巴、司來吉蘭、金剛烷胺、溴隱亭

(2)中樞性抗膽堿藥苯海索（安坦）、卡馬特靈（開馬君）

第十一頁，共30頁。1.中樞抗膽堿作用較強,而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/2.不良反應(yīng)較阿托品少。

2、對震顫麻痹,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,對震顫、流涎作用明顯。

（1）輕癥。

（2）左旋多巴的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。

（3）對抗精神病藥引起的震顫麻痹(錐體外系反應(yīng))有效。

苯海索(安坦)

第十二頁，共30頁。左旋多巴

第十三頁，共30頁?！倔w內(nèi)過程】口服左旋多巴后，通過芳香族氨基酸的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)從小腸迅速吸收，小腸中有其他氨基酸與之競爭主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（如高蛋白飲食）等，均可降低其生物利用度。吸收后，大部分在外周即被脫羧，轉(zhuǎn)變成多巴胺。進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到用量的1%。組織中形成大量多巴胺是造成不良反應(yīng)的原因。若同時服用外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴）可減少不良反應(yīng)。維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用。第十四頁，共30頁。

[作用與用途]

1、抗震顫麻痹:

少量(1%左右)進入腦內(nèi)的左旋多巴,經(jīng)多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶范l(fā)揮作用,余下大部分在腦外生成多巴胺引起不良反應(yīng).

第十五頁，共30頁。作用特點：

對多數(shù)患者有效,對輕癥,較年輕患者療效好.

改善肌肉僵直及運動困難效果較好,對肌震顫效果差.

對抗精神病藥吩噻嗪類引起的錐體外系反應(yīng)無效.

顯效慢,1--6個月顯示最大療效.

第十六頁，共30頁。

[不良反應(yīng)]

1胃腸反應(yīng)最常見,消化性潰瘍慎

用.

2心血管反應(yīng)可出現(xiàn)體位性低血

壓,心律失常.

3不自主的異常運動和開關(guān)現(xiàn)象.

4精神障礙不安,焦慮,失眠.

第十七頁，共30頁。[藥物相互作用]

1VitB6可增強多巴脫羧酶活性,故左旋多巴與VitB6合用其外周不良反應(yīng)增強.

2與外周多巴脫羧酶抑制劑α-甲基多巴肼或芐絲肼合用可增加療效.

3抗精神病藥(如吩噻嗪類,丁酰苯類)禁與左旋多巴合用,因前者阻斷DA受體.

第十八頁，共30頁?？ū榷喟?/p>

α-甲基多巴肼的左旋體，單獨應(yīng)用基本無藥理作用。能抑制外周多巴脫羧酶的活性（不易通過血腦屏障），是左旋多巴的重要輔助藥。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，芐絲肼與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱美多巴，應(yīng)用于臨床。第十九頁，共30頁。溴隱亭

半合成的麥角生物堿。多巴胺受體的激動劑，其療效與左旋多巴相似。小劑量激動結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，因此可減少催乳素和生長激素的釋放。用于回乳、治療催乳素分泌過多癥和肢端肥大癥等。第二十頁，共30頁。

培高利特Pergolide；別名：硫丙麥角林，協(xié)良行，Celance。（1）作用與用途：本品為麥角堿衍生物，為多巴胺受體激動劑，能直接刺激黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)突觸后神經(jīng)的多巴胺D1和D2受體。與突觸前的多巴胺合成及儲存無關(guān)。主要由腎臟排泄。適用于原發(fā)性帕金森病或腦炎后帕金森綜合征，通常作為左旋多巴、美多巴或信尼麥的輔助用藥。第二十一頁，共30頁。（2）不良反應(yīng)與注意事項：①不良反應(yīng)可見精神錯亂、異動癥、幻覺、排尿疼痛、腹痛、惡心、便秘或腹瀉、嗜睡、低血壓、鼻炎。其他還見高血壓、房性早搏和竇性心律失常等。②對本品或其他麥角衍生藥物過敏者禁用。③本品可抑制乳汁分泌，哺乳期婦女不宜應(yīng)用本品。④有心律不齊、精神疾病情況時應(yīng)慎用。⑤本品?？山档脱獕?，也見有升高血壓，故服用本品期間應(yīng)隨訪血壓。⑥服藥后可有嗜睡或眩暈，故不宜駕駛或做有危險性的工作。第二十二頁，共30頁。（3）用法與用量：制劑與規(guī)格：片劑，0.05mg；0.25mg；1.0mg。口服，初始劑量每日0.05mg，2天后，每隔2天增加0.1～0.15mg，第12天以后可每隔2天增加0.25mg，直至獲得理想的療效為止。通常每日量分3次服用。在調(diào)整本品劑量中，合用的左旋多巴、美多巴或信尼麥的劑量應(yīng)按臨床反應(yīng)酌情減少。培高利特成人最大量可用至5mg。第二十三頁，共30頁。喹爾利特Quinagolide為一種作用于多巴胺D2受體的多巴胺激動劑，與溴隱亭的作用相似。消除半衰期約為17小時。用于治療伴有高泌乳素血癥的帕金森疾病，也用于治療肢端肥大抑制泌乳和帕金森病。第二十四頁，共30頁。卡麥角林Cabergoline:多巴胺激動劑，作用與溴隱亭類似。具有強而持久的抑制乳腺體分泌的作用。?？诜糜谂c泌乳素有關(guān)的內(nèi)分泌疾患。半衰期為63～68小時。對于長期服用左旋多巴而出現(xiàn)的波動反應(yīng)，應(yīng)用本品可得到很大改善，大大減少“關(guān)”的時間。本藥也是左旋多巴的良好輔助治療藥，減少左旋多巴用量第二十五頁，共30頁。羅匹尼羅Ropinirole選擇性多巴胺D2受體激動劑，對年輕患者的早期療效與左旋多巴相似，耐受性良好。也使用于左旋多巴治療患者出現(xiàn)“開－關(guān)“波動，可減少左旋多巴日總劑量的20％。第二十六頁，共30頁。司來吉蘭Selegiline；別名：丙炔苯丙胺，咪多比，克金平，優(yōu)麥克斯，Eldepryl，L-Deprenyl，Jumex。選擇性B型單胺氧化酶（MAO－B）不可逆性抑制劑，可阻斷多巴胺的降解，也可抑制突觸處DA的再攝取延長多巴胺的作用時間。與左旋多巴合用，可增加左旋多巴的作用，并可減輕左旋多巴引起的運動障礙（開關(guān)效應(yīng)）。本品適用于帕金森病，常作為左旋多巴，美多巴或信尼麥的輔助用藥。較常見的不良反應(yīng)有身體的不自主運動增加或其他精神改變、眩暈、失眠、口干、腹瀉或嘔吐等。與三環(huán)類抗抑郁藥或選擇性5-羥色胺抑制劑合用可產(chǎn)生相互作用的不良反應(yīng)。第二十七頁，共30頁。1.療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。

2.機制可能在于促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并能抑制多巴胺的再攝??；且有直接激動多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。

金剛烷胺

第二十八頁，共30頁。帕金森病的藥物治療1、早期：輕微的、功能尚完善的患者，主要采取非藥物治療，以改變生活方式（多做主動運動、理療、職業(yè)