藥理學課件抗心律失常藥

藥理學課件抗心律失常藥第一頁，共71頁。心臟正常的泵血功能有賴于心肌節(jié)律性收縮和舒張的交替活動.基礎(chǔ):膜電位第二頁，共71頁。19.抗心律失常藥心律失常緩慢型快速型竇性過緩傳導阻滯房性心動過快室性心動過快阿托品異丙腎上腺素早搏過速顫動第三頁，共71頁。19.抗心律失常藥心肌細胞工作細胞自律細胞快反應細胞慢反應細胞第四頁，共71頁。19.抗心律失常藥

第一節(jié)正常心肌電生理一、正常心肌細胞膜電位

1.心肌細胞的AP:

(1)快反應細胞;由Na+內(nèi)流所致;去極迅速，傳導速度快，靜息電位高(-80一-95mV)，屬快反應細胞，其動作電位稱為快反應電位。

第五頁，共71頁。19.抗心律失常藥圖19-1心室肌和竇房結(jié)的動作電位第六頁，共71頁。19.抗心律失常藥(2)慢反應細胞:由Ca2+內(nèi)流而致，去極速度慢，傳導速度亦慢，靜息電位低(-50～-70mV)，其動作電位稱為慢反應電位(圖19-1)。2.心肌細胞RP:

心肌細胞在靜息期，細胞膜的兩側(cè)呈內(nèi)負外正極化狀態(tài)，所測的電位差為靜息膜電位。

3.AP分為5期

即0、1、2、3、4期。0期為去極過程，

1、2、3期為復極過程。第七頁，共71頁。第八頁，共71頁。1:快速復極初期,短暫K+外流和Cl-內(nèi)流3:快速復極末期,K+外流增多,膜內(nèi)電位降低,恢復到靜息水平4:靜息期第九頁，共71頁。19.抗心律失常藥0期－快Na＋通道被激活：大量Na＋內(nèi)流

0期上升最大速度(Vmax)表示興奮傳導速度。

1期－(復極早期)短暫K＋外流。

2期－(平臺期)Ca2+內(nèi)流；Na＋慢通道內(nèi)流；鉀外流,Cl-內(nèi)流。

3期－(復極末期)K＋外流增多。

4期－(靜息期)非自律細胞自律細胞第十頁，共71頁。心肌細胞動作電位

0相：Na內(nèi)流1相：K外流，Cl內(nèi)流2相：Ca內(nèi)流，K外流，Na，Cl內(nèi)流3相：鉀外流4相：離子的轉(zhuǎn)運，恢復靜息態(tài)的離子狀態(tài)。第十一頁，共71頁。19.抗心律失常藥二、膜反應性

膜反應性(membraneresponsiveness)是心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應。膜反應性是決定傳導速度的重要因素(圖19-2)。第十二頁，共71頁。19.抗心律失常藥

圖19-2膜反應曲線

正?？岫?00300－100－75－50mVv/s第十三頁，共71頁。19.抗心律失常藥三、有效不應期心肌去極后，必需復極到-50~-60mV，受到刺激能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時間間隔稱有效不應期(effectiverefractoryperiod,ERP)

有效不應期的縮短或浦肯野纖維分支有效不應期的不一致，均易形成折返激動。 抗心律失常藥可延長或相對延長有效不應期，使沖動落入有效不應期。第十四頁，共71頁。19.抗心律失常藥心律失常發(fā)生機制連續(xù)折返（心動過速）沖動形成異常沖動傳導異常正常自律機制改變異常自律機制形成單純傳導障礙（減慢、阻滯）折返激動并行心律自律細胞4期除極速度RP－閾電位

非自律細胞（RP<-60mV）單次折返（早搏）第十五頁，共71頁。19.抗心律失常藥第二節(jié)抗心律失常藥的作用機制和分類一、心律失常發(fā)生的機制興奮沖動形成異?；騻鲗М惓?、沖動形成障礙如果竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點的自律性增強，均導致沖動形成的異常，出現(xiàn)心律失常。（1）.正常自律機制改變:

參與正常舒張期自動除極化的起搏電流發(fā)生改變而引起的自律性變化稱為正常自律機制改變。常出現(xiàn)竇性心動過速和房性及室性心律失常等。第十六頁，共71頁。19.抗心律失常藥（2）.異常自律機制形成:

非自律心肌細胞，但當其靜息電位降低到-60mV以下時，亦能出現(xiàn)自律性，稱為異常自律機制形成?？墒剐募⌒纬煞磸蜎_動，而引起心律失常。（3）.觸發(fā)活動(triggeredactivity)

是在一個動作電位除極后引發(fā)的頻率快，振幅小的振蕩電位，膜電位不穩(wěn)定。這種電位容易達到閾電位，引起期前興奮.第十七頁，共71頁。19.抗心律失常藥（4）.后除極分為兩類，早后除極和遲后除極。

A、早后除極-是心肌尚未完全復極時出現(xiàn)的去期極，主要由于Ca2+內(nèi)流所致。 鈣拮抗藥可阻斷慢鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，消除心律失常。利多卡因能促進3期K+外流，加速復極過程，可防止發(fā)生早后除極(圖19-3)。第十八頁，共71頁。19.抗心律失常藥圖19-3早后除極與觸發(fā)活動第十九頁，共71頁。19.抗心律失常藥

B、遲后除極

-出現(xiàn)在完全復極后舒張早期。其發(fā)生機制可能是由于細胞內(nèi)Ca2+超負荷，而引起短暫Na+內(nèi)流所致(圖19-4)。

第二十頁，共71頁。19.抗心律失常藥圖19－4遲后除極與觸發(fā)活動第二十一頁，共71頁。19.抗心律失常藥2、沖動傳導障礙心肌沖動傳導障礙除可引起部分或完全傳導阻滯外，尚可引起折返激動(reentry)。折返激動是引起早搏、心動過速、撲動和顫動的原因。折返激動的形成，除因在心肌病變部位 發(fā)生單向傳導阻滯外，尚因有效不應期的縮短和心肌組織存在環(huán)形通路。折返激動發(fā)生的機制如圖19-5所示。第二十二頁，共71頁。19.抗心律失常藥

圖19-5浦肯野纖維末梢正常沖動傳導、單向阻滯和折返形成正常沖動傳導單向阻滯和折返第二十三頁，共71頁。第二十四頁，共71頁。藥物作用機制：降低自律性1抑制4相除極抑制4相Na+內(nèi)流;抑制4相Ca2+內(nèi)流

2增大舒張期電位(下移)促進K+外流第二十五頁，共71頁。作用機制：消除折返取消單相阻滯0相除極、傳導加快變?yōu)殡p向阻滯抑制反應、減慢傳導第二十六頁，共71頁。19.抗心律失常藥3、并行心律

是指在心臟中除了正常竇房節(jié)起搏點外，尚存在一個異常興奮的異位起搏點，此起搏點的周圍有不同程度的傳入或傳出阻滯，保護了此異位起搏點使其能間斷發(fā)出沖動興奮心臟。這樣心臟激動實際上受兩個并存的興奮點不同程度地支配，故稱并行心律。第二十七頁，共71頁。19.抗心律失常藥本章主要介紹治療快速型心律失常藥。第二十八頁，共71頁。19.抗心律失常藥三、抗心律失常藥分類

1.第I類是鈉通道阻滯藥分為Ia、lb和Ic三組。

Ia類藥物：（1）適度阻滯鈉通道 （2）多屬廣譜抗心律失常藥（3）藥物：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺第二十九頁，共71頁。19.抗心律失常藥lb類藥物：（1）輕度阻滯鈉通道（2）多屬窄譜抗心律失常藥（3）主治室性心律失常（4）藥物：利多卡因、苯妥英鈉、美西律、 阿普林定、妥卡尼等其中苯妥英鈉是洋地黃類藥物中毒引起心律失常首選藥第三十頁，共71頁。19.抗心律失常藥lc類藥物：（1）明顯阻滯鈉通道（2）屬廣譜抗心律失常藥，對消除室性早搏效果好（3）有較明顯的致心律失常作用，臨床應到受到限制（4）藥物：普羅帕酮、氟卡尼等第三十一頁，共71頁。19.抗心律失常藥2.笫Ⅱ類是?腎上腺素受體阻斷藥（1）機制：阻斷心臟?受體，對抗交感神經(jīng)和兒茶酚胺對心臟的作用（2）主治：房室結(jié)折返形成的心律失?；蚪桓猩窠?jīng)功能增強有關(guān)的心律失常（3）藥物：普萘洛爾、醋丁洛爾、阿替

洛爾、美多洛爾、噻嗎洛爾等第三十二頁，共71頁。19.抗心律失常藥

3.笫Ⅲ類是延長APD和ERP的藥物（1）機制：減少K+外流,延長APD和ERP（2）屬廣譜抗心律失常藥（3）主治：預激綜合征（4）藥物：胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等

第三十三頁，共71頁。19.抗心律失常藥4.第Ⅳ類是鈣拮抗藥。（1）機制：阻滯細胞外Ca2+內(nèi)流，減慢房室結(jié)的傳導性和延長ERP，使室上性異位起搏點的沖動不能傳入心室，消除房室結(jié)的折返激動（2）屬窄譜抗心律失常藥，對室上性心律失常療效較好（3）藥物：維拉帕米、地爾硫卓等第三十四頁，共71頁。19.抗心律失常藥一、奎尼丁(quinidine)

為植物金雞鈉樹皮中所含的生物堿，屬于典型的la類廣譜抗心律

第三節(jié)常用抗心律失常藥第三十五頁，共71頁。19.抗心律失常藥[體內(nèi)過程]1.口服后70%一80%被胃腸道吸收，生物利用度72%一87%。

2.心肌濃度比血內(nèi)濃度高10倍。

3.肝代謝，腎排泄，尿呈酸性時藥物排泄增多

4.半衰期約5一7小時。第三十六頁，共71頁。[藥理作用]

適度阻滯Na＋通道。第三十七頁，共71頁。19.抗心律失常藥l·影響自律性

（1）抑制Na+內(nèi)流→4相坡度減小,降低心房肌、心室肌和浦肯野纖維的自律性。2.減慢傳導

抑制Na＋內(nèi)流→降低快反應細胞傳導性。

抗膽堿作用→房室結(jié)傳導↑，可能出現(xiàn)心室率加快，所以在應用奎尼丁前先服用洋地黃類藥物，抑制房室結(jié)，以防止心室率加快。第三十八頁，共71頁。19.抗心律失常藥3延長APD和ERP

抑制3期K＋外流和2期Ca2＋內(nèi)流→延長復極化過程→APD↑和ERP↑↑。

阻斷M受體→延長心房肌ERP。4.其他抗膽堿,α受體阻斷,外周血管舒張,血壓下降反射興奮交感神經(jīng).第三十九頁，共71頁。19.抗心律失常藥[應用]

適用于各種快速型心律失常。常用于治療房撲、房顫。

治療房顫時，多合用地高辛，防止心室率加快?？岫∧芙档偷馗咝聊I清除率，應減少地高辛用量。第四十頁，共71頁。19.抗心律失常藥[不良反應]

安全范圍小，1/3病人出現(xiàn)不良反應

血藥濃度達8μg/ml時可出現(xiàn)毒性反應

l·中毒劑量引起房室及室內(nèi)傳導阻滯。乳酸鈉可升高血鈉濃度，改善心肌傳導。

2·低血壓因阻斷腎上腺素α受體，擴張血管，并且抑制心肌收縮力，因此使血壓降低。

3·栓塞

第四十一頁，共71頁。19.抗心律失常藥4·金雞鈉反應

輕者出現(xiàn)耳鳴、聽力減退、視力模糊、胃腸不適，嚴重者出現(xiàn)復視、神志不清、譫妄、精神失常。5·其他:常見有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應。長期用藥可引起血小板減少、出血癥狀。6.奎尼丁暈厥（尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、Tdp或室顫）第四十二頁，共71頁。19.抗心律失常藥

二、普魯卡因胺（procainamide）

抗心律失常作用類似奎尼丁三、丙吡胺（disopyramide）

1.廣譜抗心律失常藥，

2.對心肌電生理的作用與奎尼丁類似，但抗膽堿作用更強。

3.能防止心肌梗死引起的猝死。

4.青光眼、前列腺肥大及Ⅱ、Ⅲ度房、室傳導阻滯病人禁用此藥。肝、腎功能不全者慎用此藥。第四十三頁，共71頁。Ⅰ

b第四十四頁，共71頁。19.抗心律失常藥

四、利多卡因(Lidocaine)防治心梗快速型室性心律失常的首選藥物。[藥理作用]

主要影響浦肯野纖維，對心房幾乎無作用。

l·降低自律性抑制4相Na＋內(nèi)流和促進K+外流→降低舒張期自動去極斜度,降低浦肯野纖維自律性，提高室顫閾。對心肌缺氧和兒茶酚胺導致浦肯野纖維的自律性升高所引起的心律失常，應用此藥有效。

第四十五頁，共71頁。19.抗心律失常藥2.縮短APD和相對延長ERP（抑制2相Na+內(nèi)流）

由于APD縮短的程度比ERP縮短明顯，故有效不應期相對延長。動作電位時程縮短，使復極快而完全，0期去極化速率快，振幅亦高，故不易形成折返激動。3·影響傳導性（治療量對傳導無影響）（缺血或大劑量）抑制Na＋內(nèi)流→減慢傳導，防止折返激動發(fā)生。 （低血鉀）促進3期K＋外流→引起超極化→傳導加快。此作用可消除折返激動

第四十六頁，共71頁。19.抗心律失常藥[體內(nèi)過程]1.不宜口服給藥，需靜脈滴注。

2.給藥5～7h血中達穩(wěn)態(tài)濃度，t1/2為100分鐘[應用]

主治室性快速型心律失常，對開胸手術(shù)、洋地黃中毒和急性心肌梗死的室性心律失常有效，為防治急性心肌梗死室性心律失常的首選藥物，可降低其發(fā)病率和死亡率。第四十七頁，共71頁。19.抗心律失常藥

[不良反應]安全范圍廣，靜注比靜點不良反應發(fā)生率高。

1.主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在肝功能不良病人，靜脈滴注過快時，可出現(xiàn)嗜睡、頭痛、視力模糊、感覺異常等

2.劑量過大，可致血壓下降，遲脈，竇性停搏。

3.禁用：Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯。第四十八頁，共71頁。19.抗心律失常藥五、苯妥英鈉(phenytoinsodium)

治療洋地黃中毒引起的心律失常，優(yōu)于其他抗心律失常藥。[藥理作用]

1·縮短房室結(jié)和浦肯野纖維的APD和ERP（促進K＋外流）由于APD縮短，復極化完全，膜電位水平低(膜電位負值大)，動作電位振幅亦高，有利于消除折返激動。此藥對心房肌不應期的作用不顯著。

第四十九頁，共71頁。19.抗心律失常藥2·降低浦肯野纖維自律性（抑制Na＋內(nèi)流、促進K＋外流）消除洋地黃中毒遲后除極化引起的觸發(fā)活動，故治療洋地黃類藥物中毒室性心律失常有較好效果。

3·加快房室結(jié)的傳導性對抗洋地黃中毒時的房室結(jié)傳導減慢，應用此藥治療，優(yōu)于其他抗心律失常藥?？杉涌煅蟮攸S類藥物中毒時浦肯野纖維0期去極化速度，改善其傳導性。第五十頁，共71頁。19.抗心律失常藥[應用]1.治療室性心律失常的效果優(yōu)于室上性心律失常，

洋地黃類中毒引起的快速型室性心律失常首選。

2.可治療心臟手術(shù)、急性心梗、心導管術(shù)引起的室 性心律失常，但療效不如利多卡因。[不良反應]

見抗癲癇藥及抗驚厥藥。第五十一頁，共71頁。19.抗心律失常藥六、美西律(mexiletine)1.對心肌電生理的影響與利多卡因相似

2.既可口服，又能靜脈注射，維持時間較利多卡因持久。

3.減少近期心梗病人室性心律失常發(fā)病率。利多卡因治療無效時，此藥仍有效。

第五十二頁，共71頁。19.抗心律失常藥4.不良反應與劑量相關(guān)。（1）早期胃腸道癥狀，與食物同服可減輕。（2）出現(xiàn)手顫。大劑量可發(fā)生眩暈、眼球震顫、步行不穩(wěn)、語言困難、記憶喪失。（3）靜脈注射可引起低血壓、竇性停搏、傳導阻滯。注意：Ic類抗心律失常藥易致心律失常故使用受限， 此類藥物自學第五十三頁，共71頁。19.抗心律失常藥七、普萘洛爾(propranolol)（Ⅱ類）

[藥理作用]1.競爭性阻斷心肌?受體2.大劑量尚有直接穩(wěn)定細胞膜作用3.減慢浦肯野纖維、房室結(jié)的傳導性。第五十四頁，共71頁。1降低自律性:阻斷?受體,防止交感活動時對4相除極和異位起搏的影響,降低自律性.2減慢傳導速度:降低0相Na+內(nèi)流第五十五頁，共71頁。19.抗心律失常藥〔應用〕1.治療室上性快速型心律失常，對房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速有效，但不能消除異位起搏點。因而，多數(shù)病例只減慢心室率，少數(shù)可恢復竇律。2.單用奎尼丁或洋地黃類藥物治療房顫效果不顯著時，合用普萘洛爾，有時可取得滿意疔效。3.治疔運動引起的室性心動過速，麻醉、嗜鉻細胞瘤、甲亢引起的室性心律失常，洋地黃類藥物中毒的室上性或室性心律失常均有效。4.可減少再梗死發(fā)病率和降低猝死率。第五十六頁，共71頁。19.抗心律失常藥八、胺碘酮（amiodarone)

屬Ⅲ類抗心律失常藥(延長ADP)，主要阻滯K＋通道，但它尚有Ⅰ類藥阻滯Na+通道和Ⅵ類藥阻滯Ca2+通道的作用。

[藥理作用]l·抑制鉀外流，延長APD和ERP，由于ERP延長，而終止折返激動。

2·阻滯Na＋、Ca2+通道，減慢房室結(jié)和浦肯野纖維的傳導性，延長Q-T間期（易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速）。

第五十七頁，共71頁。19.抗心律失常藥3.阻滯Ca2+通道，降低自律性；4.非競爭性阻斷α、?腎上腺素受體，擴張血管平滑肌作用，降低外周阻力，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。[體內(nèi)過程]

1.口服、靜脈注射給藥均可?？诜詹疃?；2.肝內(nèi)代謝，藥物消除半衰期長達數(shù)周。

第五十八頁，共71頁。19.抗心律失常藥[應用]

治療伴預激綜合征的心動過速效果較好（有效率>90％）。但對房性早搏稍差。[不良反應]1.安全范圍較大。2.長期用藥可見角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后逐漸消失。第五十九頁，共71頁。19.抗心律失常藥3.長期用藥有引起甲亢趨向，也可引起甲狀腺功能降低、間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。4.近來發(fā)現(xiàn)此藥能引起竇性心動過緩、竇房阻滯、竇性停搏，甚至出現(xiàn)室性心動過速或室顫。第六十頁，共71頁。19.抗心律失常藥九、索他洛爾（sotalol）非選擇性?受體阻斷劑；抑制K＋通道1.對正常和缺血心肌均有提高室顫閾值的作用。2.QRS間期無明顯變化。但Q-Tc間期顯著延長。3.口服幾乎完全吸收，無肝臟首關(guān)效應，生物利用度90%一100%。4.治療快速室性心律失常，對房性心律失常如房顫亦有效。第六十一頁，共71頁。19.抗心律失常藥5.不抑制心室內(nèi)傳導，并降低除顫能量，因此更適用安置自動復律除顫器(lCD)后的輔助治療。6.過量使用可引起早后除極和觸發(fā)活動，并導致尖端扭轉(zhuǎn)型室速，尤其在低血鉀和腎功能不全者易發(fā)生。其他不良反應見笫11章抗腎上腺素藥。第六十二頁，共71頁。Ⅳ鈣通道阻斷劑第六十三頁，共71頁。19.抗心律失常藥十、維拉帕米(verapamil)

窄譜抗心律失常藥（阻滯慢鈣通道）[藥理作用]1.減慢竇房結(jié)、房室結(jié)傳導性，終止房室結(jié)的折返激動、防止房撲、房顫引起的心室率加快。2.降低其自律性3.