淺談抗生素的研發(fā)及現(xiàn)狀

淺談抗生素的研發(fā)及現(xiàn)狀摘要：20世紀(jì)20年代末青霉素的發(fā)現(xiàn)，開辟了抗生素化療的新時代，許多感染性疾病從此得到了有效控制，隨后，各種抗生素的研制、開發(fā)與利用迅速發(fā)展。隨著各種病癥和各類抗生素新藥的不斷出現(xiàn)，抗感染類藥物的市場將發(fā)生巨大的變化，而臨床用的新型抗感染類藥將成為市場上的新焦點，故研究新型抗感染類藥物具有廣闊的市場前景。關(guān)鍵詞：抗生素發(fā)展現(xiàn)狀一、 抗生素的概述（一） 、抗生素的定義抗生素（Antibiotic）是生物（包括微生物、植物和動物在內(nèi)）在其生命活動中產(chǎn)生的（或由其它方法獲得的），能在低微濃度下有選擇地抑制或殺滅他中生物功能的有機(jī)物質(zhì)。青霉素、鏈霉素、紅霉素等都是人們所熟知的抗生素。（二） 、抗生素的分類抗生素的種類繁多，性質(zhì)復(fù)雜，用途多樣。隨著新抗生素的不斷出現(xiàn)，需要將抗生素進(jìn)行分類，以便研究。一般以生物來源、作用對象、作用機(jī)制、生物合成途徑、化學(xué)結(jié)構(gòu)作為分類依據(jù)。主要分類方法有[1]:1、 根據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類（1） 、E-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭弛菌素和最近發(fā)現(xiàn)的一序列抗生素。（2） 、氨基糖昔類抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等。（3） 、大環(huán)內(nèi)能類抗生素如紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素等。（4） 、四環(huán)類抗生素如四環(huán)素、土霉素等。（5） 、多肽類抗生素較重要的有多粘菌素、桿菌肽等。（6） 、多烯類抗生素屬于這類抗生素的有制霉菌素、兩性霉素B等。（7） 、苯炷基胺類抗生素屬于這類抗生素的有氯霉素。2、 根據(jù)抗生素的生物來源分類（1） 、放線菌產(chǎn)生的抗生素在己發(fā)現(xiàn)的抗生素中，有放線菌產(chǎn)生的抗生素占一半以上，放線菌中又以鏈霉菌屈產(chǎn)生的抗生素為最多。（2） 、真菌產(chǎn)生的抗生素如青霉素、頭泡菌素等。（3） 、細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素乂細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素的主要來源是多粘桿菌、枯草桿菌等。（4） 、植物及動物產(chǎn)生的抗生素例如從被子植物蒜和番茄中制得的蒜素和番茄素；從動物內(nèi)臟中制得的魚素（ekinolin）等。3、 根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類（1） 、氨基酸、肽類衍生物如青霉素、頭抱菌素等寡肽抗生素。（2） 、糖類衍生物如鏈霉素糖昔類抗生素。（3） 、以乙酸、丙酸為單位的衍生物如紅霉素等丙酸衍生物。二、 抗生素的發(fā)展（一）、世界抗生素的發(fā)展最初認(rèn)為，抗生素(antibiotics)是微生物在代謝過程中產(chǎn)生，在低濃度下就能抑制它種微生物的生長和活動，共至殺死它種微生物的化學(xué)物質(zhì)［2］.然而，抗生素的迅速發(fā)展很快就突破了這一定義：在來源上，己不局限于微生物，它包括高等動、植物產(chǎn)生的代謝物，也包括用化學(xué)方法合成或半合成的化合物；在性能上，從抗菌到抗腫瘤、抗病毒、抗寄生蟲等、物質(zhì)亦屬抗生素范疇.縱觀抗生素的發(fā)展史，抗生素的研究、生產(chǎn)大體可分三個發(fā)展階段：1、 天然抗生素的發(fā)展階段1928年，英國科學(xué)家AlexanderFleming(1881-1955)偶然發(fā)現(xiàn)了青霉素(penicillin).1938年，Chain和Florey等科學(xué)家乂成功地從點青霉(penicilliumnature)的培養(yǎng)液中分離制得青霉素。40年代初期，隨著培養(yǎng)方法的改良，青霉素的生產(chǎn)成本大幅度下降，從而很快開始了大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)量迅速增加［3］。由于青霉素的發(fā)現(xiàn)，挽救了無數(shù)感染性病人的生命，被當(dāng)時的人們譽(yù)為黃色的魔物，科學(xué)家Fleming、Florey和Chain因此同時獲得了1945年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理獎。之后，一系列新抗生素如鏈霉素(1945)、氯霉素(1947)、金霉素(1948)、新霉素(1949)、土霉素(1950)、紅霉素(1952)等相繼被發(fā)現(xiàn)［4］,對如腸傷寒、斑疹傷寒及赤痢等有特效。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對抗生素的耐藥性問題也日益引起人們的關(guān)注。例如青霉素G開始使用時只有8%葡萄球菌對它有耐藥性，而到了1962年，耐藥的葡萄球菌增加到70%,呈現(xiàn)逐年上升的趨勢［5］.因此，對抗生素的結(jié)構(gòu)改造及其衍生物的研究顯得日益重要。2、 半合成抗生素的發(fā)展階段1958年，發(fā)現(xiàn)了青霉素的活性母核一一6-氨基青霉烷酸(6-APA),并通過6-APA的?；磻?yīng)合成了一系列新的青霉素。隨后，對頭抱菌素C結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造研究，分離出母核7-氨基頭泡霉烷酸(T-ACA)。目前，大多數(shù)半合成頭抱菌素均為母核7-ACA中的7位氨基酸及3位乙酰甲基進(jìn)行化學(xué)改造制得的衍生物。1960年，通過對四環(huán)類抗生素、氨基糖式類抗生素、大環(huán)內(nèi)?？股亍⒗Ｆ筋惪股氐认嗬^進(jìn)行化學(xué)改造，獲得了大量具有抗菌譜廣、抗菌活力強(qiáng)、穩(wěn)定、毒性小、易吸收等優(yōu)點的半合成抗生素。目前，半合成青霉素和半合成頭抱菌素品種己不下70個，其產(chǎn)量和銷售額占據(jù)著抗生素的大半壁江山。3、 藥理活性物質(zhì)的發(fā)展階段80年代后，乂出現(xiàn)了抗生素發(fā)展的第三個高峰，這一時期發(fā)現(xiàn)的新抗生素的特點是酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗腫瘤活性物質(zhì)、殺蟲劑等藥理活性物質(zhì)占有相當(dāng)大的比例.下面列舉一些臨床上主要的藥理活性物質(zhì)分類統(tǒng)計表(表1)。表1微生物產(chǎn)生的藥理活性物質(zhì)分類統(tǒng)計表［6］產(chǎn)生菌種類藥理活性計細(xì)菌放線菌霉菌其他免疫調(diào)節(jié)875320115抗炎癥54627078抗膠原病26008抗神經(jīng)疾病12643070降血壓12713041血管擴(kuò)張13928068抗血凝91720147抗過氧化8334045降膽固醇25935105抗分解代謝04212155胃激素04509性激素2104016合計393302817657(二)、我國抗生素的發(fā)展在新中國的第一個五年計劃當(dāng)中，抗生素廠的建設(shè)被明確列為優(yōu)先重點發(fā)的工業(yè)項目，因此，中國抗生素領(lǐng)域的開端也正是中國制藥業(yè)的開端。與世界抗生素的開端相似，中國抗生素也始于青霉素的研制，1948年，美國人曾經(jīng)希望“幫助”中國建立青霉素工廠，但其實質(zhì)是想壟斷中國的抗生素生產(chǎn)。本著自力更生的決心，當(dāng)時的軍代表史毓民和抗生素專家童村不謀而合，共商籌建新中國抗生素工廠的大計。由當(dāng)時的上海市市長陳毅親自批準(zhǔn)建廠規(guī)劃，華東局任命史毓民、童村、宋國賓、馬仕杰、葛福臻、黃風(fēng)秋、裘倍善、陳浩賢和袁少庭等9位同志組成建廠委員會。于是，在黨的領(lǐng)導(dǎo)下，新中國從事抗生素的年輕人跟著童村博士，在一個破舊的汽車修理廠建起了“青霉素實驗所”，開始描繪新中國抗生素事業(yè)的美麗藍(lán)圖。1951年4月，青霉素鉀鹽的試制成功標(biāo)志著中國抗生素工業(yè)的開啟?？梢赃@樣說，中國抗生素領(lǐng)域近60年的發(fā)展歷史，匯聚著中國制藥業(yè)發(fā)展的完整脈絡(luò)，這其中有國家戰(zhàn)略和政策變遷的痕跡，也有制藥業(yè)從計劃經(jīng)濟(jì)到市場經(jīng)濟(jì)的兩段論痕跡，還有中國醫(yī)藥行業(yè)臨床研究和應(yīng)用的最為全面的發(fā)展痕跡，更有扎根于其中的大大小小國有民營抗生素企業(yè)的發(fā)展痕跡。提出企業(yè)個案模型的研究，其重要性毋庸置疑，尤其是對中國抗生素領(lǐng)域第一集團(tuán)的企業(yè)而言,這種研充既可以展示宏觀醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及政策不斷演進(jìn)的歷史進(jìn)程，亦可以從微觀角度揭示抗生素企業(yè)的發(fā)展軌跡及整個抗生素產(chǎn)業(yè)進(jìn)程的生動之處。二、抗生素的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢由于抗生素應(yīng)用十分廣泛，因此在眾多領(lǐng)域都有應(yīng)用，如在醫(yī)療、農(nóng)牧業(yè)種的應(yīng)用。(一)、農(nóng)用抗生素研究概況及發(fā)展趨勢1、農(nóng)用抗生素的研究概況農(nóng)用抗生素是隨著醫(yī)用抗生素的發(fā)展而發(fā)展起來的一門新興學(xué)科，至今不過40多年的歷史。起初有些植病工作者，利用醫(yī)用鏈霉素和土霉素防治某些果樹、蔬菜病害，取得了一定效果，因而引起了廣泛的注意。20世紀(jì)50年代后期，汞制劑的停產(chǎn)促進(jìn)了日本農(nóng)用抗生素的研究。1958年，日本Setsuo等人成功研制出殺稻瘟菌素-S(BlasticidinS),并于1961年大面積應(yīng)用于稻瘟病的防治，基本上取代了有機(jī)汞制劑在防治稻瘟病上的應(yīng)用。殺稻瘟菌素-S的發(fā)現(xiàn)和工業(yè)化，使農(nóng)抗的研充進(jìn)入了新時期。此后不久就開發(fā)了像春日霉素(Kasugamycin)、多氧霉素(Polyoxin)、有效霉素(Validamycin)等高效低毒無公害的新農(nóng)抗，而且把農(nóng)抗的開發(fā)擴(kuò)展到微生物中篩選殺蟲、除草、抗病毒和植物生長調(diào)節(jié)劑等生理活性物質(zhì)的研充，并篩選到了像殺蛾劑殺蛾素(Tetranactin)和雙丙胺磷(Bialaphos)等除草劑?，F(xiàn)在農(nóng)抗的研充方興未艾，日本和西方國家正在加緊開發(fā)。田黎等(2003)概述了國外有關(guān)從海洋微生物中開發(fā)抑菌活性物質(zhì)的情況，表明國外己將農(nóng)用抗生素的研究擴(kuò)展到了海洋微生物這一廣闊的領(lǐng)域［7］。我國農(nóng)用抗生素的研究始于上個世紀(jì)50年代初期。植病學(xué)家尹莘耘(1953)從陜西涇陽老苜蓿根的土壤中分離到了對棉花黃萎病有一定防效的菌株“5406”,揭開了我國農(nóng)用抗生素研究的序幕。60年代初，研制成功了滅瘟素和放線菌酮(Actidione),70年代研究成功了井崗霉素(Validamycin)、慶大霉素、多抗霉素和殺螃霉素，80年代研制成功公主嶺霉素、農(nóng)抗120、瀏陽霉素和韶關(guān)霉素等，90年代的中生菌素、武夷霉素等新農(nóng)抗不斷涌現(xiàn)。但基本上還停留在“以仿為主”的階段，真正擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的農(nóng)用抗生素寥寥無兒。近兒年來，我國新農(nóng)用抗生素的研究領(lǐng)域顯現(xiàn)出了誘人的前景，僅1991年全國農(nóng)用抗生素學(xué)術(shù)會議報道的新農(nóng)用抗生素就有5種之多。這標(biāo)志著我國農(nóng)用抗生素的生產(chǎn)己由“以仿為主”階段正在向“創(chuàng)制”階段邁進(jìn)。目前，世界各國都己把農(nóng)用抗生素的研究列入了國家重點規(guī)劃，受到特別重視。2、農(nóng)用抗生素的發(fā)展趨勢農(nóng)用抗生素作為一類具有良好發(fā)展前景的生物農(nóng)藥，從國家“七五”計劃以來一直作為植病生防和微生物農(nóng)藥的內(nèi)容被列入攻關(guān)項目，特別是“九五”和“十五”期間更加受到重視?！熬盼濉逼陂g，在“農(nóng)業(yè)生物技術(shù)”攻關(guān)項目中，微生物農(nóng)藥課題專列了植用抗生素和畜用抗生素2個專題；在863高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項中，專列了赤霉素生產(chǎn)菌種改良和產(chǎn)業(yè)化的課題?！笆濉逼陂g，在“發(fā)酵工程關(guān)鍵技術(shù)研究攻關(guān)項目“中專列了以農(nóng)用抗生素發(fā)酵為主的“微生物發(fā)酵新技術(shù)新工藝課題”，在863“農(nóng)業(yè)生物藥物”專題下專列了“新型多功能生物農(nóng)藥創(chuàng)制關(guān)鍵技術(shù)研究與產(chǎn)品開發(fā)”課題，在“農(nóng)產(chǎn)品安全生產(chǎn)與檢測技術(shù)”專題下專列了“新型生物農(nóng)藥研制與產(chǎn)業(yè)化”課題。在這些課題中農(nóng)用抗生素的研究內(nèi)容占到了1/4-1/3的比例。在973“生防微生物基因挖掘項目”中也專列了井岡霉素、阿維菌素和多氧霉素等農(nóng)用抗生素研究課題，與蘇云金桿菌、病毒和激活蛋白等微生物農(nóng)藥課題并列。國家發(fā)改委的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項也將農(nóng)用抗生素作為生物農(nóng)藥大力支持,己支持的有“年產(chǎn)1萬t寧南霉素高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程”和“高純度井兇霉素粉劑系列產(chǎn)品高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程”。另外，在國家發(fā)改委支持的高毒農(nóng)藥替代項目中，相繼支持了2個企業(yè)的阿維菌素技改貸款項目。(二)、抗生素在醫(yī)療上的研究概況及發(fā)展趨勢1、 研究概況抗生素在臨床治療中占有重要地位，自發(fā)現(xiàn)抗生素并將其應(yīng)用于臨床上以來,使很多感染性疾病的死亡率大幅度下降。例如傳染性很強(qiáng)的流行性腦膜炎、病死率很高的細(xì)菌心內(nèi)膜炎、嚴(yán)重威脅兒童生命的肺炎等均可用青霉素來治療。乂如過去人們?yōu)橹只诺氖笠?、結(jié)核病均可用鏈霉素來治療?？股卦谥委熣婢腥疽鸬募膊》矫嬉灿幸欢ǖ寞熜?。隨著人類疾病危害性次序的轉(zhuǎn)化，抗生素正向抗腫瘤、抗病毒方面發(fā)展。但抗生素如使用不當(dāng)，會帶來許多不良后果，例如細(xì)菌耐藥性逐漸普遍，產(chǎn)生過敏反應(yīng)和由于體內(nèi)菌群失調(diào)而引起的二重感染等。因此，應(yīng)嚴(yán)防濫用，嚴(yán)格掌握抗生素的適應(yīng)癥和劑量，并注意用藥時的配伍禁忌。2、 發(fā)展趨勢抗生素是當(dāng)今開發(fā)與應(yīng)用研究最為活躍的一類藥物.現(xiàn)在，抗生素可以控制95%以上的細(xì)菌感染病，是人類臨床醫(yī)療中使用的最為廣泛的一種藥物.但是目前，兒乎所有的常規(guī)抗生素都出現(xiàn)了相應(yīng)的抗藥性致病株系，致病菌的抗藥性問題日益嚴(yán)重地威脅著人們的健康.尋找全新類型的抗生素是解決抗藥性問題的一條有效途徑。自20世紀(jì)40年代對土壤微生物產(chǎn)生的抗癌物質(zhì)進(jìn)行研究以來，己發(fā)現(xiàn)了大量抗癌抗生素，目前抗癌抗生素的治療效果仍不十分理想，僅作為綜合治療措施中一種治療手段［8］。自抗生素問世以來，人類在預(yù)防和治療感染性疾病方面掌握了強(qiáng)而有效的武器。隨著病原生物學(xué)和病理生物化學(xué)研究的進(jìn)展，各種新的篩選模型和方法不斷出現(xiàn)，為尋找新型抗生素打下了基礎(chǔ)。各種藥理活性物質(zhì)將使抗生素的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，為解決人類生存和發(fā)展所遇到的醫(yī)療、保健、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等一系列重大問題提供新的途徑.當(dāng)然，抗生素也有毒副作用的一面，如患者使用后常常伴隨精神不振，疲乏無力，有的患者還會產(chǎn)生過敏象,濫用抗生素甚至有生命危險。因此，患者必須在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，切勿濫用抗生素。［參考文獻(xiàn)］［1］ 顧覺奇.抗生素.