埃索美拉唑的合成工藝研究

Contents1.概述2.藥典標(biāo)準(zhǔn)3.工藝路線分析4.小結(jié)目前一頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)

1.1奧美拉唑簡介奧美拉唑?yàn)榈谝粋€上市的質(zhì)子泵抑制劑，是由瑞典Astra公司研究開發(fā)的1988年在瑞典首先上市，次年通過美國FDA審批,在美國上市銷售,商品名為Losec（洛賽克）奧美拉唑是外消旋體,埃索美拉唑是它的左旋體1.概述目前二頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)1.2埃索美拉唑簡介為第一個上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體2000年10月開始在歐洲上市，商品名Nexium（耐信），美國FDA于2001年2月批準(zhǔn)埃索美拉唑上市，2004年在中國上市該藥品上市后延續(xù)了奧美拉唑的神話，銷售額每年以4億～10億美元的速度遞增，2006-2010年全球年銷售均在52億美元左右。但隨著2014年該藥的化合物專利到期，其銷售額開始顯著下降目前三頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)臨床主要用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎、卓-艾綜合癥（胃泌素瘤）等消化系統(tǒng)疾病。由于其藥代動力學(xué)的特點(diǎn),相比于奧美拉唑，具有生物利用度更高,副作用更少，所需劑量更小等優(yōu)點(diǎn)。目前四頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)1.3質(zhì)子泵抑制劑PPIs作用機(jī)制

PPIs為弱堿性化合物，在酸性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為次磺酸和次磺酰胺的活性形式，與H＋／K＋‐ATP酶中半胱氨酸殘基上的巰基作用，形成二硫鍵，使H＋／K＋‐ATP酶失活，從而抑制胃酸的分泌。

因?yàn)镻PI抑制了胃酸分泌的最后步驟，其抑酸作用更強(qiáng)，療效更持久。目前五頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)胃酸分泌機(jī)制第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加目前六頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)第二步，經(jīng)第二信使cAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞目前七頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)第三步，在刺激下位于管狀泡處的質(zhì)子泵—H/K-ATP酶將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的鉀離子交換，從而形成胃酸目前八頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)1.4劑型埃索美拉唑鎂腸溶片注射用埃索美拉唑鈉目前九頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)2013年8月，一種新型制劑埃索美拉唑鍶緩釋膠囊開始在美國上市埃索美拉唑鎂緩釋膠囊目前十頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)2.藥典標(biāo)準(zhǔn)1.美國藥典標(biāo)準(zhǔn)2.歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)目前十一頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)3.工藝合成路線分析苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)亞砜基埃索美拉唑的合成方法方法一：先合成奧美拉唑，再拆分方法二：奧美拉唑硫醚的不對稱氧化目前十二頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)反合成分析abc分析結(jié)構(gòu)，共有4種切斷方法但是切斷b、c、d鍵的原料不易得到，實(shí)用價值不大因而工業(yè)生產(chǎn)主要是斷裂a(bǔ)鍵,合成奧美拉唑硫醚奧美拉唑硫醚d目前十三頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)切斷a鍵a123目前十四頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)1）Ac2O2）HNO3KOH/H2O路線一Zn/HClCS2一鍋煮工藝條件溫和，收率高，有很高的實(shí)用價值456123目前十五頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)反應(yīng)機(jī)理：16目前十六頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)路線二7891011231此路線為經(jīng)典合成方法，先后經(jīng)過氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后縮合得到3目前十七頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)反應(yīng)機(jī)理：910分子內(nèi)重排異構(gòu)化目前十八頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)路線三912317813工藝改進(jìn)：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是優(yōu)良的離去基團(tuán)，重排得到的甲磺酸酯可不經(jīng)水解直接與1反應(yīng)即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率目前十九頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)路線四789141513該工藝優(yōu)點(diǎn)：步驟短，操作簡便，原料廉價易得，采用“一鍋煮”工藝，總收率48.7%TCCA：三氯異氰尿酸目前二十頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)由奧美拉唑硫醚合成埃索美拉唑3Esomeprazole方法一：先合成奧美拉唑，再拆分方法二：奧美拉唑硫醚的不對稱氧化目前二十一頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)拆分法3EsomeprazoleOmeprazole首先，奧美拉唑硫醚經(jīng)mCPBA氧化，得到外消旋體的奧美拉唑之后，采用包結(jié)拆分法可拆分制得埃索美拉唑目前二十二頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)手性拆分劑S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1'-聯(lián)二萘酚目前二十三頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)Yield：92%e.e.>94%CHP:H.Cottonetal.:Tetrahedron:Asymmetry11(2000)3819–3825(S,S)-DET：方法13不對稱氧化法目前二十四頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)方法2宋偉國等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2013，44(8)EsomeprazoleMo-HTL,i-PrOOHYield:90%e.e.:99.7%Mo-HTL：鉬離子與對甲苯磺酸根預(yù)柱撐的鎂鋁類水滑石進(jìn)行離子交換得到體系3優(yōu)點(diǎn)：該催化體系替代了酒石酸二乙酯／異丙醇鈦，催化活性更高，避免了異丙醇鈦不能回收、污染環(huán)境