血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識(shí)(最全版)

抗腫瘤藥和抗生素是導(dǎo)致血液病患者藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury的主要原因，DILIDILIDILI考。一、 DILI的診斷㈠概況DILI5~90dDILI性，在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對(duì)固定的潛伏期；后者則與遺傳素質(zhì)密切相DILIDILI。(二)DILI的分類DILI按其臨床特征可分為急性和慢性兩型：肝功能異常持續(xù)v3個(gè)月為急性肝損傷；肝功能異常持續(xù)時(shí)間n31次發(fā)病、肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性,2次以DILI最常見(jiàn)的發(fā)病形式,約占90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰DILI（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)和流程根據(jù)1989 年國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（Council for InternationalOrganizationsofMedicalSciences,CIOMS）確立的標(biāo)準(zhǔn) DILI分為肝zALT>2xRnALT/ULNALP/ULN的比值）;②膽汁淤積型：ALP>2ULNRs2ALT（>2ULN）ALP均升高，2<R<5O1993Danan方案,1997年，Maria提出改良方案。與Maria標(biāo)準(zhǔn)相比，Dawn標(biāo)準(zhǔn)辨別能力更強(qiáng)。2003DDWJ（DigestiveDiseaseWeek-Japan#日本消化疾病周）D,DDWJ-C標(biāo)準(zhǔn)（1）DananDILI師的主觀評(píng)判作為"全標(biāo)準(zhǔn)"。W*W*!)?祁A(yù)iii巾旳P田簡(jiǎn)￡戒甘枚曲打轉(zhuǎn)為訊的＜515d?241?10A>如d.rtllfimnifirjH-sJOdd?211?oMflBRUMTftmt*3MJ內(nèi)卜R&過(guò)y ?2?103O.lttrR<5O^rtWttfl? ?2ffMfflixyfsiwrtniHtt 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肝功能異常的發(fā)生率約為3%o②亞硝腺類：該類藥物可減少肝臟谷胱甘肽儲(chǔ)備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)20%?25%出現(xiàn)膽紅素(BIL)、ALPAST15%?67%出現(xiàn)肝損害,通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷,可在治療后數(shù)日至數(shù)周出現(xiàn)。③抗代謝類：該類藥物主要在肝臟代謝,肝損害表現(xiàn)復(fù)雜多樣化。37%?85%的白血病患者應(yīng)用阿糖胞苜時(shí)出現(xiàn)肝功能損害；氟尿腳定主要在肝臟經(jīng)雙氫嚅噪脫氫酶(DPD)代謝，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物合用時(shí)(如奧沙利鉗等)；發(fā)性硬化性膽管炎，病情不可逆；增加；60%~（ULN2~10倍），1~2纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報(bào)道。④抗腫瘤抗生素：蔥環(huán)類抗生素：代表藥物為阿霉素，在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積會(huì)延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物清除，使不良反應(yīng)增加。起轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高。絲裂霉素：大劑量可能引起肝靜脈閉塞病（VOD）和轉(zhuǎn)氨酶升高。BILALPP450代謝、膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP的輕度升高會(huì)降低紫杉醇的清除，增加藥物不良反應(yīng)。⑥鉗劑：標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉗可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。⑦靶向藥物：伊馬替尼通過(guò)細(xì)胞色素 P450代謝八％ 5%的患者出現(xiàn)ALT/AST升高，通常在治療策1年出現(xiàn)，有嚴(yán)重肝不良反應(yīng)的報(bào)道。（2）抗生素和抗真菌藥物:DILI13%o①碳青霉烯類：納入5026例患者的系統(tǒng)研究顯示使用美羅培南致肝酶升高比例為1.6%?4.3%。美羅培南肝損害發(fā)生率略高于亞胺培南。2007年的納入樣本量為6154例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果與之相似。②青霉素類：天然青霉素很少直接引起肝臟損傷，與天然青霉素相比,合成青霉素更容易引起直接肝損傷。肝損傷的類型主要為肝細(xì)胞損傷型或混合型，也有膽汁淤積型的報(bào)道。③頭抱類：在頭抱菌烷類抗菌藥物使用過(guò)程中，需要注意的是，頭抱瞠啦、頭抱克洛、頭胞替安、頭抱美哩等藥物可能引起需要住院治療的肝損傷。④嗟諾酮類：該類藥物中曲伐沙星因頻發(fā)重癥肝損傷而被終止銷售。⑤四環(huán)素類：四環(huán)素引發(fā)的肝損傷主要出現(xiàn)在采用大劑量靜脈給藥的患者，呈類似于Reye綜合征的微小囊狀脂肪肝的癥狀,有時(shí)病情嚴(yán)重。米諾環(huán)素所致肝損傷的發(fā)生率較高，有很多重癥、甚至死亡病例的相關(guān)報(bào)道。⑥大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素丙酸酯十二烷基硫酸鹽可引起肝損傷，而其他紅霉素類藥物也可引起肝損傷，只是發(fā)生率相對(duì)較低。⑦氨基糖貳類：阿米卡星或慶大霉素可引起肝膽系統(tǒng)酶的升高，妥布霉素可引起膽汁淤積，卡那霉素可引起肝損傷。⑧抗真菌藥物：氟康哩導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶水平升高的發(fā)生率約為25%。在經(jīng)驗(yàn)12.5%,兩性霉素為14.3%總膽紅素(TBIL)9.4%10.7%。免疫抑制劑:對(duì)硫瞠0票吟不良反應(yīng)的回顧性硏究發(fā)現(xiàn)其引發(fā)的肝功能損害比例達(dá)38.3%,主要類型為黃疸,或合并膽汁淤積的混合型黃疸。環(huán)抱素致肝損害的發(fā)生率為10%?50%,肝毒性最常見(jiàn)的表現(xiàn)為高膽紅素血癥。雄激素：該類藥物具有肝毒性，有研究報(bào)道會(huì)引起膽汁淤積型黃疸，且與肝臟的病理改變具有相關(guān)性,如肝紫癒、肝局灶性結(jié)節(jié)増生、分化良好的肝細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌。(二)血液病患者發(fā)生DILI的危害DILIDILI患者具有重要意義。三、DILI的規(guī)范化治療(-)DILI的治療原則1?停藥最重要的措施是停用和避免重新給予引起肝損傷及同一生化家族的藥物。在使用可能造成嚴(yán)重肝損傷的藥物后任一時(shí)刻監(jiān)測(cè)到肝酶上升(AST或ALT3倍ULNALP1.5ULN)BIL3倍ULN),該藥物需停用。伴有黃疸肝細(xì)胞型肝損傷即使在停用后，有時(shí)也是致死性的ALT8ULN,ALT5ULN2周；ALT3ULNBIL2ULN,PT-INR1.5,或其他預(yù)示嚴(yán)重肝損BIL3ULN或PT-INRDILI2?選用保肝藥物。3可適當(dāng)給予糖皮質(zhì)激素治療等。（二）保肝藥物的分類的藥物。?保肝降酶藥：聯(lián)苯雙酯是合成五味子丙素的一種中間體，降酶迅速，停藥后易反跳。雙壞醇與聯(lián)苯雙酯結(jié)構(gòu)相似，降酶效果也相似。緩解膽汁淤積的藥物：Na-K-ATP細(xì)胞內(nèi)主要解毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細(xì)胞的解毒作用和對(duì)自由基的45%48%在眾多保肝藥物中，腺苜蛋氨酸是唯一具有情緒調(diào)節(jié)作用的藥物，可影響多巴胺、去甲腎上腺素及5-輕色胺(5-HT)的代謝增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成。熊去氧膽酸z(UDCA)MRP2BIL的分泌。3?保肝解毒藥:還原型谷胱甘肽可對(duì)抗氧化劑對(duì)蔬基的破壞，保護(hù)細(xì)胞中含疏基的蛋白和酶，對(duì)維持細(xì)胞生物功能具有重要作用。硫普羅寧是一種含游離毓基的甘氨酸衍生核變性(Wilson病)導(dǎo)致的銅沉積。4?促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素：從乳豬肝中提取的生物活性多肽類制劑。5?多烯磷脂酰膽堿:1,2-二亞油酰磷脂酰膽堿。6?植物藥：98%以上氧化苦參堿和少量氧化槐果堿。7?維生素E:E1?簡(jiǎn)化用藥：臨床醫(yī)師為盡快降低轉(zhuǎn)氨酶和BIL,往往同時(shí)使用多種保肝藥。一方面選擇1（如腺苜蛋氨酸肝細(xì)胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。療效確切：化病模型小鼠補(bǔ)充外源性谷胱甘肽并不能提高其血清中谷胱甘肽的含量。肝切并且能夠增強(qiáng)丁基亞磺酰亞胺（BSO）對(duì)肝細(xì)胞再生的抑制作用。因此使用外源性谷胱甘肽治療肝病的療效仍值得商榷。所以最好選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的藥物。IMetaIImIV為描述性研究或?qū)＜医M的推薦意見(jiàn)。DILI的治療：、DILIALT、AST、Y-GTI類）2AST、ALTLDH（級(jí)口類）。、②還原型谷胱甘肽：對(duì)于惡性W瘤患者在接受化療時(shí)并發(fā)的DILI,該藥ALTAST值（I類）。DILI者，葡醛內(nèi)酯基礎(chǔ)上加用硫普羅寧優(yōu)于葡醛內(nèi)酯加甘草酸二錢(qián)（證據(jù)等級(jí)m類）。硫普羅寧使惡性血液腫瘤患者DILI治療后容易恢復(fù)正常（證據(jù)等級(jí)I類）。在血液病患者DILI中的治療作用尚未見(jiàn)報(bào)道。④甘草類：對(duì)由化療所致肝損害的肺癌患者，采用甘草酸二錢(qián)注射液治療周后，ALT、AST、TBIL下降幅度顯著，肝功能明顯改善（I類）?？棺饔?，且呈劑量依賴性（I類）。（2）免疫抑制劑引起的DILI治療:腺苜蛋氨酸與環(huán)抱素聯(lián)用可拮抗環(huán)抱素的大多數(shù)肝毒性（I類）3個(gè)月皆恢復(fù)正常（證據(jù)in類）。1周后他克莫司（FK506）FK506P450酶的藥物，從而避免可能產(chǎn)生的排斥（I類）。免疫抑制劑環(huán)抱素、FK506和雷帕霉素均由肝臟中P450代謝。⑶激素引起DILI的治療：對(duì)達(dá)那哩引起的膽汁淤積，靜脈滴注腺苜蛋氨酸3周，隨后再改為口服6周，可改善黃疸且耐受良好（證據(jù)等級(jí)m類）。DILI的治療：DILI的臨床硏究很少，往往包含于各種類型DILI的研究，未單獨(dú)加以統(tǒng)計(jì)。DILI（包括抗生素、抗結(jié)核藥、化療藥物等各種原因,或未詳述原因）的治療：DILITBI證I類）型肝炎的藥物（I類）。DILITBI、ALT、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶顯著降低（ID類）。與異甘草酸鎂注射液聯(lián)合治療DILI差、腹脹、惡心等癥狀，在血清BIL有良好的效果（證據(jù)等級(jí)I類）。與還原型谷胱甘肽聯(lián)合治療DILI還原型谷胱甘肽（II類）。DILI,為合適（H類）。DILI能（I類）。CCI4膽固醇和甘油三酯的增加，能逆轉(zhuǎn)總蛋白的降低（證據(jù)等級(jí)II類）。小鼠的動(dòng)物DNAamRNA表達(dá)（II類）。⑥甘草類：甘草酸類藥物對(duì)多種DILI有效，如抗生素、抗腫瘤藥、中草藥所致等。對(duì)肝細(xì)胞型、膽汁淤積型、混合型肝損害都有較好的作用，在DILI應(yīng)用中可與水飛薊賓、谷胱甘肽等藥物聯(lián)用（證據(jù)等級(jí)IV類）。用,MetaDILI3?安全性：DILI批準(zhǔn)用于妊?期肝內(nèi)膽汁淤積的保AST和（或）ALT升4?合理制定血液