缺血神經(jīng)保護(hù)

關(guān)于缺血神經(jīng)保護(hù)第1頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第2頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第3頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月急性缺血性卒中—局部缺血BloodflowtobraininterruptedCentralregionoftissueinfarctsrapidly—coreInfarctextendstoischemicregionaroundcore—ischemicpenumbraProcessesofcellularinjury/deathverydifferentinthese2regionsTxobjectives—limitinfarctgrowth—protectagainstpenumbraldestruction“neuroprotection”第4頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第5頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月缺血核心和半暗帶第6頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PenumbraInfarction缺血性卒中的病理生理第7頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第8頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第9頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第10頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)恢復(fù)神經(jīng)保護(hù)Neuroprotection神經(jīng)恢復(fù)Neurorestoration靶向缺血半暗帶全部有功能的組織時(shí)間窗0-24小時(shí)，或許更長(zhǎng)24小時(shí)以后，數(shù)周？數(shù)月？目的控制分子事件調(diào)節(jié)功能組織的活動(dòng)第11頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護(hù)劑的作用有神經(jīng)保護(hù)缺血損害減輕無(wú)神經(jīng)保護(hù)永久缺血性損害Reference:

1.FisherM.Theischemicpenumbra:identification,evolutionandtreatmentconcepts.

CerebrovascDis.2004;17(suppl1):1-6.第12頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護(hù)市場(chǎng)第13頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月缺血細(xì)胞死亡的機(jī)制第14頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第15頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第16頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第17頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第18頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第19頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護(hù)應(yīng)用的范圍神經(jīng)外科心臟外科Beatingheart心臟驟停頸動(dòng)脈治療創(chuàng)傷卒中（缺血性和出血性）第20頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月潛在治療縮短缺血時(shí)間減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度減少細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度阻斷谷氨酸作用Blockeffectsofglutamate抑制自由基Trapfreeradicals抑制PARP活性阻斷caspase活性阻斷白細(xì)胞黏附改變細(xì)胞膜流動(dòng)性降低組織溫度第21頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護(hù)劑:夭折的嬰兒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效臨床試驗(yàn)無(wú)效卒中神經(jīng)保護(hù)治療是否是基礎(chǔ)科學(xué)工作者編織的夢(mèng)？

IsNeuroprotectiveStrokeTherapyJustaFanasyInventedbyBasicScientists?第22頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月缺血神經(jīng)保護(hù)劑：路在何方？NewPharmacologicalagents‘Cocktail’approachConsummatingtheMarriageBetweentheLaboratryandBedsideGrottaJC.UniversityofTexas-HustonMedicalSchool第23頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Ubiquitin-ProteasomeComplex第24頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ubiquitin-ProteasomeComplex第25頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ubiquitin-ProteasomeComplex第26頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Huetal,J.Neurosci,2000,20(9):3191Following15minglobalcerebralischemia,proteinaggregatesareubiquitinlabeledCA1DG第27頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第28頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第29頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月血管保護(hù)治療第30頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SynthesisandScreening 10,000Pre-clinicaldevelopmentappraisal 6,000PhaseI 50Sub-acutetoxicity 20PhaseIIA(PoC) 15Chronictoxicity 10ClinicalPhaseII 5Carcinogenicity 3PLA 1Market 1PostMarket ? ProbabilityofSuccess=1in10,000COSTPERCOMPOUND$US1BNNewdiscoverycompounds第31頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第32頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護(hù)劑的誤區(qū)(Pitfalls)臨床前研究的時(shí)窗極短，而臨床研究的時(shí)窗較長(zhǎng)臨床前治療靶區(qū)是半暗帶，而臨床試驗(yàn)則不是臨床前治療偏向?qū)屹|(zhì)的保護(hù)，而臨床不針對(duì)特定的臨床定位尚不清楚確切療程臨床前研究療效判定主要依據(jù)梗死面積，而臨床主要依據(jù)行為學(xué)臨床前主要依據(jù)早期預(yù)后，而臨床是遠(yuǎn)期評(píng)價(jià)卒中模型為同質(zhì)性,而人類卒中為異質(zhì)性預(yù)后測(cè)量方法比實(shí)際療效更重要用小規(guī)模試驗(yàn)回答大規(guī)模試驗(yàn)要回答的問(wèn)題

第33頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第34頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月OxygenMetabolismO2RBCHb-O2CellsMitochondriae-transportH2O2H2OO2O2.-SERP-450PHSAAPGsLTsH2OO2O2.-PeroxisomeOxidasesO2MembraneMPxNOSNO.H2O2O2.-NO.HOCl-PSO21O2hn第35頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第36頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第37頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第38頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月自由基損傷線粒體References:

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ofcytochromecandcaspase-3immunoreactivitiesandTUNELstainingafterpermanent

middlecerebralarteryocclusioninrats.NeurolRes.2000;22(2):223-8.第39頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月缺血/再灌注使自由基產(chǎn)生增加神經(jīng)細(xì)胞膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞Stroke.2004;35:1449-1453第40頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NXY-059

Disodium4-[(tert-butylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonateN-oxideTrapsfreeradicalsMeetsSTAIRcriteriaforneuroprotectantefficacyinrodentandprimateinbothtransientandpermanentmodesofacuteischaemicstrokereducesinfarctsizeandpreservesbrainfunctionWelltoleratedinhumanstargetplasmaconcentrationof260μMexceedseffectivelevelsinanimalmodels第41頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第42頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SAINTIoutcomes1.20(1.01-1.42)第43頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月mRS第44頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SubgroupinteractionswithprimaryendpointnotsignificantTreatment-time p=0.92Treatment-age p=0.62Treatment-severity p=0.72Treatment-alteplase p=0.93Treatment-diabetes p=0.98Treatment-glucose p=0.27etc第45頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Safety:ICHafterthrombolysisAsymptICHSymptICH20.9%P<0.005第46頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SAINT-I結(jié)論TheadministrationofNXY-059withinsixhoursaftertheonsetofacuteischemicstrokesignificantlyimprovedtheprimaryoutcome(reduceddisabilityat90days),butitdidnotsignificantlyimproveotheroutcomemeasures,includingneurologicfunctioningasmeasuredbytheNIHSSscore.AdditionalresearchisneededtoconfirmwhetherNXY-059isbeneficialinischemicstroke.第47頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第48頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TreatmentInteractionswithImportantCovariates第49頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PrimaryOutcomeat90DaysAccordingto

theScoreontheModifiedRankinScale第50頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SAINT-IINXY-059isineffectiveforthetreatmentofacuteischemicstrokewithin6hoursaftertheonsetofsymptoms.第51頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月國(guó)內(nèi)II期臨床結(jié)果入組病例229例，實(shí)際完成病例213例ESS評(píng)分：神經(jīng)功能缺損評(píng)分、有效率在第7天、14天、21天均有顯著性差異，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)差異逐步明顯；ADL評(píng)分：日常生活活動(dòng)量表評(píng)分、有效率在第7天、14天、21天、90天均有顯著性差異，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)差異逐步明顯*復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院,第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,江蘇省人民醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，必存?治療急性腦梗塞____隨機(jī)、雙盲、疊加、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)第52頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月依達(dá)拉奉組對(duì)照組<24hr最終綜合改善率73.8％(31/42例)25.6%(10/39例)安全性85.7%(36/42例)76.9%(30/39例)有效率69%(29/42例)20.5%(8/39例)<72hr最終綜合改善率64.8％(81例/125例)32.0％(40例/125例)日本III期臨床CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9Effectofanovelfreeradicalscavenger,edaravone(MCI-186),onacutebraininfarction.Randomized,placebo-controlled,double-blindstudyatmulticenters.三期臨床有效!EdaravoneAcuteInfarctionStudyGroup,CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9第53頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護(hù)治療的概念神經(jīng)保護(hù)劑的現(xiàn)狀從失敗到睿智自由基清除劑神經(jīng)保護(hù)劑的分層用藥神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合用藥第54頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第55頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月KidwellCSetal,AnnNeurol52:698-703,2002Reperfusioninjury?第56頁(yè)，課件共67頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月再灌注增加自由基的產(chǎn)生MMP

活化再灌注DNA氧化損傷自由基炎性細(xì)胞活化細(xì)胞因子(TNF,IL-1)References:

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