胰腺癌患者的營養(yǎng)治療

胰腺癌術后長期生存者的營養(yǎng)治療浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院潘勤RebeccaSiegel,etal.CACANCERJCLIN2014概況ChenW,etal.ChinJCancerRes2014;26(1):48-58.2010年中國胰腺癌發(fā)病率和死亡率概況疾病分期診斷時患者的百分比中位生存（月）轉(zhuǎn)移性606局部晚期259可切除1515總體5年生存率<6%即使在最佳治療條件下,接受切除術的患者中位生存期在15-19個月,5年生存率<20%YeoCJ,etal.AnnSurg1997;225:621-633.WillettCG,etal.JCO2005;23:4538-4544.PancreaticCancerActionNetwork.Pancreaticcancerfacts2016./wp-content/uploads/2016/02/2016-GAA-PC-Facts.pdf.概況姑息化療新輔助/轉(zhuǎn)化化療手術+輔助化療8.5%29%2016年2016年最常見的類型是胰腺導管腺癌（PDAC，pancreaticductaladenocarcinoma）

約15％-20％的PDAC患者可手術切除，手術是治愈PDAC的唯一機會，約80％患者會復發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰島細胞腫瘤占所有胰腺癌的3％-5％，5年生存率為42％，局部腫瘤可切除患者為55％很多長期生存考慮的因素，也適用于發(fā)生于此部位的良性病變或癌前病變，

如壺腹，遠端膽總管，或十二指腸部位的良性或癌前病變，

如漿液性囊性腫瘤，粘液性囊性腫瘤，導管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤和實性假乳頭狀腫瘤概況隨著胰腺癌存活率的緩慢增加和國際共識指南推薦手術切除癌前病變，胰腺切除術后的存活率正在增加美國國家癌癥研究所進行的流行病學和隨訪項目監(jiān)測的生存數(shù)據(jù)顯示，美國目前有近16,000名胰腺癌長期生存者（診斷后>5年）隨著生存時間的延長，患者的并發(fā)癥顯著增加

這種大手術對胰腺癌長期生存者的營養(yǎng)狀況有著深遠的影響HowladerN,etal.Table22.21CancerofthePancreas(Invasive)EstimatedUnitedStatesCancerPrevalenceCountsonJanuary1,2014.NationalCancerInstitute;2017概況胰腺手術相關的營養(yǎng)并發(fā)癥

胰酶不足

微量營養(yǎng)素缺乏

糖尿病

脂肪肝

代謝性骨病額外的醫(yī)療問題生活質(zhì)量功能狀態(tài)臨床醫(yī)生應該關注促進患者長期健康的目標，并減少這些并發(fā)癥的發(fā)生PhillipsME.Pancreaticexocrineinsufficiencyfollowingpancreaticresection.Pancreatology.2015;15(5):449-455.胰十二指腸切除術（PD），也稱為Whipple手術切除了胰頭，膽囊，十二指腸和部分胃保留幽門的PD（PPPD）術保留了完整的胃與腫瘤位于胰腺遠端的遠端胰腺切除術（DP）相比PD術更復雜及影響更多的器官PD術后患者發(fā)生營養(yǎng)并發(fā)癥的風險更高

遠端胰腺切除術，包括或不包括脾切除術對長期存活的胰腺癌術后患者，許多營養(yǎng)問題是由于切除了十二指腸和/或胃營養(yǎng)物質(zhì)分解和吸收：大部分維生素和礦物質(zhì)（主要是鐵和鈣）主要在小腸吸收部分胃切除術，會因內(nèi)因子生成減少而導致維生素B12缺乏的風險分泌胃腸激素：導致激素分泌中斷，引起胃腸運動不同步脂肪吸收系數(shù)糞便脂肪排泄13C-標記的混合甘油三酯呼氣試驗尿PABA排泄率糞彈性蛋白酶（糞彈性蛋白酶1）糞便胰凝乳蛋白酶水平對氨基苯甲酸胰腺外分泌功能不全（PancreaticExocrineInsufficiency，PEI）可發(fā)生于診斷前，非手術治療期間，和/或手術后影響PEI發(fā)作原因和程度的因素：

包括潛在的胰腺疾病，組織損失的程度，膳食刺激和胃腸道不同步胰腺癌PD術后PEI的發(fā)生率50％-100％，DP術后PEI的發(fā)生率為0％-42％SabaterL,etal.AnnSurg.2016;264(6):949-958飯后痙攣腹脹打嗝或脹氣脂肪或油性糞便大便次數(shù)增加惡臭的糞便或氣體浮便淺棕褐色或黃色糞便消化不良松散的糞便不明原因的體重丟失LindkvistB,etal.Pancreatology.2015;15(6):589-597.PEI的臨床診斷通常不如功能檢測敏感，可能導致PEI的診斷不足和治療不充分胰腺外分泌功能不全（PancreaticExocrineInsufficiency，PEI）Matsumoto和Taverso評估了PD術前及術后隨訪期間FE（糞彈性蛋白酶）的變化PD術前存在中度或重度PEI（低FE）的患者，術后沒有改善PD術前FE正常的患者，術后12個月和24個月時分別有73％和50％的患者出現(xiàn)FE下降MatsumotoJ,TraversoLW.JGastrointestSurg.2006;10(9):1225-1229.胰腺外分泌功能不全（PancreaticExocrineInsufficiency，PEI）PVportalveinaNoabnormalcasesremainingat24months,soconfidenceintervalcannotbeestimatedSpeicherJE,TraversoLW.JGastrointestSurg.2010;14(6):1006-1011.

assessedexocrinefunctionafterdistalpancreatectomy(DP)usingHSE-1如果DP術前胰腺功能正常，可以預期術后2年內(nèi)功能正常有趣的是，患者常常認為PEI可通過手術解決在胰酶替代治療期間停藥，從而導致多種營養(yǎng)問題胰腺外分泌功能不全（PancreaticExocrineInsufficiency，PEI）即使術后有足夠的酶（FE正常）：

但是手術可能導致胃腸道運動不同步，導致吸收不良，在消化系統(tǒng)

的適當位置酶不能與食物相接觸手術操作：一些外科醫(yī)生更喜歡將胰腺殘余物附著在胃（胰胃吻合術）

而不是小腸上，作為減少胰瘺或出于微創(chuàng)手術的考慮，使得胰腺分泌物

直接暴露于胃酸會使內(nèi)源性胰酶失活，導致需要更高劑量的胰酶替代治療胰腺外分泌功能不全（PancreaticExocrineInsufficiency，PEI）管理PEI的主要策略是PERT，Pancreaticenzymereplacementtherapy通常從每餐20,000-75,000脂肪酶單位開始，和每份零食5000-50,000脂肪酶單位不應超過10,000脂肪酶單位/（kg·d）應在整個膳食期間使用胰酶，在進食第一口食物開始到進食結(jié)束，確保它們與腸道中的食物混合理想情況下，如果胰酶足夠，患者可能不需要限制飲食中的脂肪含量建議每天攝入的脂肪<75克對脂肪耐受有限的患者，可用中鏈甘油三酯油代替，因為中鏈甘油三酯的消化或吸收不需要酶促作用或膽汁鹽對PEI患者，適當補充PERT對于消化和吸收營養(yǎng)素至關重要

在改善或維持生活質(zhì)量方面也發(fā)揮作用（改善腸道功能，減少腹瀉/脂肪瀉）膳食攝入不足因十二指腸切除術喪失了主要的吸收部位改變了胃腸道的生理結(jié)構(gòu)和同步性化學改變，如改變了內(nèi)因子的產(chǎn)生和食糜pH值現(xiàn)有的研究提示，如果口服攝入足夠，且PERT足夠，則不必要額外補充維生素微量營養(yǎng)素缺乏癥微量營養(yǎng)素缺乏癥長期隨訪這些患者時，應評估經(jīng)膳食攝入的微量營養(yǎng)素量，以及是否有充足的PERT脂溶性維生素維生素AArmstrong等人發(fā)現(xiàn)，Whipple術后，盡管患者膳食中攝入足夠的維生素A，但血清視黃醇水平含量仍低可通過檢測血清視黃醇水平來評估維生素A。若沒有炎癥或感染，它是維生素A的可靠標記對于胰腺功能不全患者，Dutta等人通過每天補充30,000IU視黃醇棕櫚酸酯，共4周，可使血清視黃醇正常；1名患者未能通過口服治療達到正常化，通過腸外補充100,000IU的維生素A建議的每日需要量（RDA）是女性700μg/d，男性900μg/d

但在Whipple術后，可能需要更高的劑量ArmstrongT,etal.Pancreatology.2002;2(6):528-534.脂溶性維生素維生素D在胰腺功能不全和胰腺切除術后患者中，觀察到血清25-OH維生素D水平不足有2項研究分析了胰腺切除術或Whipple術后4個月的患者飲食，發(fā)現(xiàn)所有參與者中飲食維生素D的攝入均不足脂肪吸收不良的患者會影響維生素D的吸收吸收不良的維生素D缺乏癥患者，內(nèi)分泌學會臨床指南推薦每日攝入更高劑量的維生素D2（麥角鈣化醇）或維生素D3（膽鈣化醇），至少6000-10,000IU/d直至25-OH維生素D水平>30ng/mL，然后給予維持量3000-6000IU/d明顯高于RDA針對健康成人的推薦，成人600IU/d和老年人800IU/dArmstrongT,etal.Pancreatology.2002;2(6):528-534.HolickMF,etal.JClinEndocrinolMetab.2011;96(7):1911-1930在胰腺功能不全的情況下，治療缺乏癥所需的劑量可能更高

如果按照內(nèi)分泌指南攝入后，血清25-OH維生素D水平未能在個體患者中恢復正常，則以下的1項可能更合適Dutta等治療患慢性酒精性胰腺炎和維生素D缺乏的受試者，

每次5萬IU，每周3次，共4周，在10名受試者的7名患者中25-OH維生素D水平恢復正常Klapdor等人發(fā)現(xiàn)慢性胰腺炎和胰腺癌患者

需要高達20,000IU的劑量才能使25-OH維生素D水平正?；?，所有患者均服用足夠劑量的胰酶沒有報告或發(fā)現(xiàn)血清鈣相關的不良反應口服給藥是優(yōu)選的途徑，口服高劑量已顯示在沒有注射的情況下可增加血清25-OH維生素D可以空腹或膳食中不含脂肪的情況下補充維生素D維生素D脂溶性維生素在一些胰腺功能不全和因惡性腫瘤行胰腺手術的患者中，無論有無規(guī)范應用PERT，已觀察到低血清維生素E可能由于吸收不足為了糾正胰腺功能不全患者的維生素E缺乏癥，Dutta等人給患者每天口服400IU維生素E，持續(xù)2周，然后重新評估，發(fā)現(xiàn)能夠使血清維生素E恢復正常維生素E脂溶性維生素DuttaSK,etal.AnnInternMed.1982;97(4):549-552.其他維生素和礦物質(zhì)鐵小腸的第一部分是鐵吸收的主要部位，PD和PPPD術去除十二指腸可能發(fā)生鐵缺乏Armstrong等人提出，長期存活者可能出現(xiàn)缺鐵癥的亞臨床癥狀，導致疲勞和焦慮癥狀監(jiān)測血紅蛋白，血清鐵蛋白（衡量全身鐵儲存量的最佳指標），缺鐵性貧血？口服或靜脈鐵替代治療維生素B12食物中的維生素B12與蛋白質(zhì)結(jié)合，在消化道內(nèi)經(jīng)胃酸、胃蛋白酶及胰蛋白酶的作用，維生素B12被釋放，并與胃幽門部分泌的內(nèi)因子（IF）結(jié)合。維生素B12-IF復合物在回腸被吸收部分胃切除術后可觀察到內(nèi)因子產(chǎn)生減少手術后患者可能接受長期抑酸治療，導致B12從食物中裂解不充分，影響維生素B12的吸收一項包含778名受試者的胃癌胃部分切除術的研究，報告術后4年和5年1.6％-15.7％患者

發(fā)生維生素B12缺乏癥PD術后患者存在維生素B12缺乏的風險，應進行監(jiān)測身體有維生素B12儲備，缺乏癥的臨床表現(xiàn)可能需要數(shù)年時間才會出現(xiàn)，血清鈷胺素水平可用于診斷維生素B12缺乏癥在缺乏狀態(tài)下，每月肌內(nèi)注射1000μg氰鈷胺素。注射后1周網(wǎng)織紅細胞計數(shù)應恢復正常;如果沒有改善，應該考慮是否存在缺鐵其他維生素和礦物質(zhì)鋅有病例報告和小型回顧性研究評估顯示胰腺癌術后存在鋅缺乏鋅缺乏：鋅在空腸中吸收；蛋白質(zhì)吸收差，鋅轉(zhuǎn)運不良；PERT的劑量不足或依從性不夠其他在個案報告或小樣本研究中，有報道其他各種礦物質(zhì)缺乏，包括硒，生物素，銅和維生素B6雖然文獻中尚未一致報道，但這些缺乏通?？赏ㄟ^充足的PERT治療來解決鎂持續(xù)脂肪瀉的患者由于糞便中鎂的丟失而具有較高的鎂缺乏風險化療中的鉑類藥物，尤其是順鉑，會引起腎毒性相關的急性或慢性不良反應，有導致低鎂血癥的風險其他維生素和礦物質(zhì)糖尿病胰腺炎或3型糖尿病的發(fā)展是由于胰腺實質(zhì)的損失。它對外周胰島素敏感性是正?；蛟鰪姷腜D術后患者，有研究發(fā)現(xiàn)39％的癌癥患者患有糖尿病DP術后患者隨訪中位數(shù)21個月時，有5％-9％的患者發(fā)生糖尿病

對于那些術前就有糖尿病的患者，PD術后約一半和DP術后約四分之一患者發(fā)生糖尿

病惡化（需要更多藥物或轉(zhuǎn)換為胰島素）血糖管理策略：非藥物治療---運動，控制碳水化合物飲食，體重減輕（如果超重）藥物治療---二甲雙胍通常是非胰島素治療的首選，胰島素等藥物治療

治療目標：HbA1c<7％或空腹血糖在70和130mg/dL之間CuiY,etal.2011;11(3):279-294.

MaedaH,etal.2011;11(2):268-276.脂肪肝據(jù)報道，胰腺切除術后出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）或肝臟脂肪變性的幾率是7％-40％NAFLD的病因尚不完全清楚;

理論上包括：氨基酸或脂溶性營養(yǎng)素的吸收不良，導致肝臟中甘油三酯的沉積，

因吸收不良引起脂肪酸缺乏導致碳水化合物轉(zhuǎn)化為