關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中靶向藥物的合理選擇的

關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中

靶向藥物的合理選擇的探討轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物治療的發(fā)展CRC的化療和生存期BSC5-FU3025201510501.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC20043.Rothenberg,etal.JCO2003;伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5貝伐珠單抗4

1980s 1990s2000s2011生存期4.Hurwitz,etal.NEJM20045.Karapetis,etal.NEJM2008總生存（月）

1980s 1990s2000s2011

1980s 1990s2000s2011GoodwinRAandAsmisTR.Clinicsincolonandrectalsurgery2009;22(4):251-256.貝伐珠單抗作用機(jī)制：結(jié)合于VEGF配體的單克隆抗體適應(yīng)癥：聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI，用于轉(zhuǎn)移性疾病的治療毒性：高血壓、動(dòng)脈血栓事件、傷口愈合不良、胃腸穿孔西妥昔單抗作用機(jī)制：EGFR單克隆抗體(嵌合)，阻斷配體結(jié)合位點(diǎn)適應(yīng)癥：與開普拓聯(lián)合使用或單藥治療轉(zhuǎn)移性疾病毒性：痤瘡樣樣皮疹、過(guò)敏反應(yīng)、低鎂血癥、疲乏帕尼單抗作用機(jī)制：完全人源化的EGFR單克隆抗體，阻斷配體結(jié)合位點(diǎn)適應(yīng)癥：?jiǎn)嗡幱糜谵D(zhuǎn)移性疾病的治療毒性：痤瘡樣皮疹、低鎂血癥、疲乏目前國(guó)外已經(jīng)應(yīng)用于臨床的mCRC靶向藥物從是否可以聯(lián)合各種化療方案的角度來(lái)考慮從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)記物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來(lái)考慮從患者經(jīng)濟(jì)承受能力來(lái)考慮從有效藥物合理布局策略的角度來(lái)考慮mCRC中靶向藥物選擇的考量從是否可以聯(lián)合各種化療方案的角度來(lái)考慮從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)記物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來(lái)考慮從患者經(jīng)濟(jì)承受能力來(lái)考慮從有效藥物合理布局策略的角度來(lái)考慮mCRC中靶向藥物選擇的考量Crystal研究顯示

EGFR抑制劑聯(lián)合FOLFIRI方案治療mCRC的生存獲益

無(wú)進(jìn)展生存/總生存(月)KRAS野生型患者的生存獲益FOLFIRIFOLFIRI西妥昔單抗+FOLFIRI西妥昔單抗+FOLFIRIVanCutsem,etal.ASCOGI2010n=350n=316n=350n=316PFS20253005101535OS9.98.423.520.0HR=0.70

p=0.0012HR=0.80

p=0.0094中國(guó)一線mCRC治療藥物的選擇狀況調(diào)查顯示，國(guó)內(nèi)一線mCRC治療以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療為主來(lái)源:ChinaOncologyMonitor–2009II期-Synovate基于奧沙利鉑的方案基于伊利替康的方案其他化療方案靶向+化療20%0%40%60%80%67%10%18%5%有研究報(bào)道，EGFR抑制劑聯(lián)合基于奧沙利鉑的方案

治療KRAS野生型的mCRC患者不能獲得生存獲益mCRC一線治療III期研究

COIN研究：西妥昔單抗±

XELOX/FOLFOX持續(xù)性

XELOXorFOLFOXArmAR既往未曾治療的mCRC

(n=2445)ArmB持續(xù)性

XELOXorFOLFOX+西妥昔單抗ArmC間斷性

XELOXorFOLFOX65%XELOX;35%FOLFOX

Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)Maughan,etal.LancetOncol.2011主要終點(diǎn):KRAS野生型患者OS次要終點(diǎn):KRAS/BRAF/NRAS均野生型患者的OSS，KRAS突變型患者OS，KRAS,BRAF,NRAS

任一基因突變型患者的OS，所有患者的OS；PFS，緩解率COIN研究：KRAS野生型患者療效*12周時(shí)的ORR數(shù)據(jù)Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)Maughan,etal.LancetOncol.2011結(jié)果XELOX/FOLFOX+西妥昔單抗n=362XELOX/FOLFOXn=367HRP值PFS,月8.68.60.960.60OS,月17.017.91.040.67ORR*,％6457N/A0.049西妥昔單抗帕尼單抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化療FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.04

0.6719.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.88

0.17PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.96

0.608.3vs7.9

0.89

0.3110.0vs8.6

0.80

0.009

ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1557vs48

0.0181.VanCutsem,etal.ASCOGI2010;2.Maughan,etal.LancetOncol.20113.Tveit,etal.ESMO2010;4.Douillard,etal.ASCO2011EGFR抑制劑聯(lián)合化療一線治療

KRAS野生型mCRC患者結(jié)果不一致一線治療HurwitzH,etal.NEnglJMed,2004;350:2335-2342GuanZ,etal.ASCO2010(abstractnoe14002)FuchsCS,etal.JClinOncol,2007Oct20;25(30):4779-86202530*No16966研究為進(jìn)展前持續(xù)用藥人群數(shù)據(jù)中位PFS/OS(月)PFSOS0510156.210.67.910.47.611.24.77.315.620.323.12818.223.710.812.9IFLFOLFOX/FOLFIRIFOLFOX4IFLFOLFIRI化療FOLFOX4XELOX（以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)）安維汀+IFL安維汀+FOLFOX/XELOX安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX4安維汀+IFL安維汀+FOLFIRI安維汀+化療（以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)）安維汀+FOLFOX4AVF2107gn=813NO16966*

n=1401BICC-Cn=547E3200n=829二線治療AVF2107gn=813BICC-Cn=547TREEn=223E3200n=829一線治療二線治療HochsterHS,etal.JClinOncol,2008Jul20;26(21):3523-9Giantonio.BJ,etal.,JClinOncol,2007;25:1539-1544多個(gè)II/III期臨床研究顯示，

安維汀聯(lián)合各種化療方案，均能獲得生存獲益安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFIRI安維汀+Oxa-based安維汀+FOLFOX安維汀+FOLFOX安維汀+Iri-based安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX4n=503n=552n=279n=1093n=304n=112n=1075n=312n=191n=739中位PFS(月)1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009;3.Arnold,etal.ASCOGI2010;4.Kubala,etal.ASCOGI2010;5.Cohn,etal.ASCO201081012024611.611.310.89.810.414.612.59.59.9161410.8First-BEAT

(n=1,914)1BRiTE

(n=1,953)2德國(guó)研究

(n=1,620)3捷克研究

(n=1,559)4ARIES

(n=1,550)5在大型觀察性研究中，

安維汀聯(lián)合各種化療方案均能獲得PFS獲益1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009;3.Arnold,etal.ASCOGI2010;4..Kubala,etal.ASCOGI2010;5.Cohn,etal.ASCO2010安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX安維汀+FOLFOX安維汀+FOLFIRI安維汀+FOLFOX4n=503n=552n=279n=1093n=304n=112n=191n=73920253005101523.725.922.924.425.829.129.526.324.33527First-BEAT

(n=1,914)1BRiTE

(n=1,953)2德國(guó)研究

(n=1,620)3捷克研究

(n=1,559)4ARIES

(n=1,550)5在大型觀察性研究中，

安維汀聯(lián)合各種化療方案均能獲得OS獲益安維汀+Oxa-based安維汀+Iri-basedn=1075n=312中位OS(月)mCRC中靶向藥物選擇的考量從是否可以聯(lián)合各種化療方案的角度來(lái)考慮從是否受到KRAS以及其他生物標(biāo)記物狀態(tài)影響（BRAF，PI3K，PTEN）的角度來(lái)考慮從患者經(jīng)濟(jì)承受能力來(lái)考慮從有效藥物合理布局策略的角度來(lái)考慮RA犬S蛋白某是EG愚FR通路駁的關(guān)鍵萍信號(hào)結(jié)蛋白礙，可然影響瞇細(xì)胞匙增殖阻斷EG害FR可阻吊斷該甚通路KR小AS基因述突變跳可導(dǎo)蠟致RA雕S蛋白渾持續(xù)恨激活妨，從稱而使EG刺FR阻斷鄉(xiāng)豐無(wú)效在45趟%的患召者中誘出現(xiàn)KR務(wù)AS突變霜，稱鞠為KR幼AS突變館型；不存熟在KR佩AS突變餡的KR絡(luò)AS野生煌型，刷約占55墓%Ad棚ap留te增d兵fr牙om乘R技o(jì)b敵er滴ts星D亮er鴿.On腿co囑ge踩ne20鉛07Ras

突變:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳頭狀甲狀腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR

過(guò)度表達(dá):CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MA零PKME輪KRa盤fRa賺sTG羞F-αGr臟b2So饞sEG違FR細(xì)胞陣增生RA襯S蛋白緒與EG夫FRKRAS野生型KRAS突變型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=397)OS,月23.5vs20.0

HR=0.80,95%CI:0.67,0.95

(p=0.0094)16.2vs16.7

HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月9.9vs8.4

HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7

HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%57.3vs39.7

HR=2.07,95%CI:1.52,2.83

(p<0.0001)31.3vs36.1

HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)Va題n泳Cu憐ts橫em貼,岡et屆a蜘l.AS慚COGI分2轉(zhuǎn)01掉0臨床俱研究啞證實(shí)鉆：對(duì)遲于KR混AS突變塘的mC俘RC患者父，EG栽FR抑制擔(dān)劑不調(diào)能獲拍得更伯好的耕生存略獲益其他索生物冬標(biāo)記長(zhǎng)物對(duì)所西妥肌昔單乒抗療津效可撓能的怠影響DeRo沒oc惕kW,醬e忘t,乏a哀l.此L株an士ce鑰tOn罷co勞l.20桐10;;南11怖(8曾):個(gè)75越3-晚62EG泥FR抑制刑劑的事治療很有效辣率緩解未接濟(jì)受基介因檢卷測(cè)的振總?cè)苏呷篕R遲AS野生美型患古者KR顧AS翻/B翁RA溪F野生荒型患歉者KR猶AS儉/B缺RA質(zhì)F/瓦NR艇AS野生購(gòu)型患責(zé)者四種坐基因釣野生繭型患綢者進(jìn)行KR撞AS檢測(cè)域*進(jìn)行BR侮AF檢測(cè)#進(jìn)行NR偽AS檢測(cè)+進(jìn)行PI輛Ke功x.紅20檢測(cè)tRR呆:3枯6.予3%RR剩:3瘦8.煌4%RR毫:3舞9.六9%未緩籠解四種衫基因悟野生蔑型在獎(jiǎng)總?cè)顺砣褐绣N的比胳例：50炸.3辮%*在未參接受冶基因降檢測(cè)鍛的人雄群中加，KR飼AS突變壇率：41輸.2纖%#在KR妄AS野生喘型患愚者中搜，BR導(dǎo)AF突變鏈率：7.序2%+在KR獅AS浪/B餡RA黨F野生祖型患私者中努，NR卻AS突變疤率：4.荒8%T在KR驢AS葉/B營(yíng)RA墾F/鳥NR賢AS野生融型患爪者中戶，PI欠Kex泄.2扯.0突變養(yǎng)率：3.密1%RR榜:4談1.市2%RR求:2冷4.旺2%Ad醋ap芹te璃d功fr螺omIn殲ceet鴉a杏l.JN以CI防2好00終55.什57.鑰4HR理=0隔.4變4勢(shì)(9潑5%備C禽I:亦0癥.2侮9–談0.拖67華)p=鏟0.伯00訓(xùn)01HR浮=0淡.4劇1浩(9支5%睜C斯I:佩0痰.2遺4–戶0.遙71艱)p=摸0.教00拌080拔5互10印1作5除20澡2壓513饑.59.穩(wěn)3KR挺AS突變深型(n莖=7婚8,帖3踢4/豪44鼓)KR柳AS野生怪型(n蔑=1較52摘,侮67還/8凱5)IF益L+安維墨汀IF德L+安慰離劑無(wú)進(jìn)蔽展生禁存比眼例Pr跟op緩or朵ti僅on匠s種ur你vi連vi小ng時(shí)間石（月斷）時(shí)間涂（月息）無(wú)進(jìn)信展生猶存比樓例AV暖F2當(dāng)10狀7g研究不論KRAS野生婆型和俯突變迷型，安維貿(mào)汀治療均可延返長(zhǎng)PF肺S0結(jié)5效10戀1狗5葬20炎2撤51.謹(jǐn)00.共80.趣40.君200.意61.寬00.現(xiàn)80.包40.搞200.狀6Ad績(jī)ap艱te腥d豆fr井omIn涼ceet鬧a莊l.JN蘆CI傷2項(xiàng)00抗513雅.619舊.9HR娘=0意.5胳8批(9姜5%販C貞I:巧0盆.3栽4–硬0.留99縱)HR躁=0聲.6燃9山(9川5%戴C躺I:運(yùn)0徑.3沉7–悟1.達(dá)3)時(shí)間練（暖月)時(shí)間喊（弱月)p=見0.鬼25p=蓮0.濾04KR再AS突變唯型(n屑=7帆8,頓3客4/錫44即)KR沈AS野生懂型(n亞=1證52拾,景67落/8綢5)

IFL+安維汀IFL+安慰劑AV跑F2勸10汗7g研究不論KRAS野生極型和但突變昨型，安維半汀治療均可延殊長(zhǎng)OS17灘.6>2媽7.裝70 5 10 15 20 25

0 5 10 15 20 1.礎(chǔ)00.突80.腦40.篇200.偵61.育00.呆80.布40.巷200.燒6總生押存比洞例總生輩存比肢例25Pr繼ic互e,邁e版t曬al突.ES惑MO20疼10棕(蟲Ab扣st錦ra貢ct糾6異10草P)希羅幼達(dá)(n榨=1剪56獄)[KR回ASWT晝=7籍0;KR云ASMT演=3從3BR她AFWT憑=9陜2;BR蕉AFMT燃=9挨]安維哈汀+希羅唉達(dá)+絲裂欠霉素(n撥=1生58甲*)*醉未對(duì)戲該組牛進(jìn)行KR濤AS和BR偵AF分析主要灑研究玩終點(diǎn)：PF云S次要壁研究蔬終點(diǎn)：OS破,循RR恢,安全趴性，閑生活蟻質(zhì)量攝等安維汀+希羅達(dá)(n=157)

[KRASWT=78;KRASMT=33BRAFWT=104;BRAFWT=7]既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(n=471)RAG聾IT閑GMA它X研究:KR反AS分析AG亭IT除GMA膜X研究:不同KR踐AS下狀冒態(tài)的PF柄SPr吧ic悔e,器e亂t霧al美.ES送MO20腥10彼(桿Ab身st茂ra粗ct銜6森10墾P)時(shí)間(月)時(shí)間(月)KR公AS野生功型KR邊AS突變箱型估計(jì)PF支S0導(dǎo)6言12靈1護(hù)8磚24估計(jì)PF曬S0據(jù)6欠12仇18陷2觸41.緣瑞00.回80.闖60.穴40.之201.據(jù)00.悲80.驕60.既40.晴20希羅配達(dá)+安維慣汀(n產(chǎn)=7大8)希羅床達(dá)(n謝=7存0)希羅起達(dá)+安維雨汀(n它=3候3)希羅梢達(dá)(n粒=3麻3)p=遞0.鄙09p=射0.肢025.固98.幕86.箱29.止4以下協(xié)生物診標(biāo)記增物無(wú)武論野暑生型匯或突變貿(mào)型安維誕汀均可使譜患者魄獲益In丹ceet羨a危l.JN窩CI擇2填00溜5(0嘉.4注5–仔1.妨10賀)(0寇.1昨5–什0.驗(yàn)70窄)0.汽700.糟3226般.3雁525造.0稀7994717魄.4銷516耍.2粘6922819悉175P5衫3過(guò)度歷表達(dá)陽(yáng)性陰性(0贏.3魯0–截0.激95生)(0僻.3召2–疫1.福42聲)0.幸540.斗6727躁.7NR763521轉(zhuǎn).7精216燃.3冊(cè)6633113戰(zhàn)966P5環(huán)3突變旱狀態(tài)突變野生沈型(0績(jī).3販7–龜1.脾20鞭)(0濱.3泳4–鋒0.湖82百)0.鋼670.已5719憂.9惠127澤.7516813控.621蟲.7漠237578812靈5KR蛾AS觀/B紐奉RA善F狀態(tài)突變野生軟型(0梨.0黎1–杏1.鹽06鼻)(0菜.3劃4–肥0.鋤82做)0.訊110.趴5315不.9出326孩.3撐5712鄉(xiāng)豐07.暢9517似.4飲53971021廳7BR浸AF突變譜狀態(tài)梯突變野生輩型(0苗.3嘴7–違1.夸31億)(0耽.3煤4–管0.逃99狀)0.做690.貪5819叔.9揀127六.7448513烘.617岸.6菌434677815魔2KR疊AS突變其狀態(tài)掠突變野生她型(0井.3供9–粉0.篇85胳)0.際5726恨.3系514影717歲.4羽512格026吉7所有爪受試儲(chǔ)者HR(9殖5%灑C框I)HR中位(月)n中位(月)n總計(jì)n生物悟標(biāo)識(shí)安維協(xié)汀+IF鴨L安慰跌劑+IF閑L1.笑00.多50.架2mC天RC中靶嗎向藥賣物選染擇的途考量從是曲否可勒以聯(lián)貴合各贊種化姓療方脾案的笑角度藏來(lái)考釣慮從是妥否受旋到KR路AS以及輛其他牌生物填標(biāo)記完物狀悔態(tài)影跌響（BR溪AF，PI混3K，PT浙EN）的努角度搏來(lái)考同慮從患普者經(jīng)醒濟(jì)承確受能塊力來(lái)雞考慮從有俱效藥拒物合曉理布泄局策港略的新角度尊來(lái)考子慮與EG粘FR抑制撈劑相暴比，抬安維趴汀是獎(jiǎng)藥物傅性價(jià)獨(dú)比更獅高的膠選擇規(guī)格單價(jià)*用量治療費(fèi)用/月愛必妥100mg/20ml/瓶￥4,698/瓶首次400mg/m2之后250mg/m2/w￥70,000～￥80,000安維汀100mg(4ml)/瓶￥5,298/瓶5mg/kg/2w7.5mg/kg/3w￥31,788＃*請(qǐng)參臟照當(dāng)裹地實(shí)霉際價(jià)蘿格進(jìn)狂行相讀應(yīng)修子改＃按60載Kg體重丙計(jì)算安維巾汀價(jià)抖格更挺具優(yōu)貌勢(shì)mC狂RC中靶將向藥公物選弊擇的尺考量從是健否可僚以聯(lián)磚合各腸種化柿療方屆案的嗓角度寬來(lái)考保慮從是紛否受償?shù)終R暖AS以及女其他芹生物和標(biāo)記喪物狀限態(tài)影櫻響（BR治AF，PI昂3K，PT絲式EN）的戀角度蛛來(lái)考憂慮從患碗者經(jīng)聾濟(jì)承悶受能牲力來(lái)藍(lán)考慮從有的效藥杠物合甘理布萍局策猛略的謹(jǐn)角度脆來(lái)考斬慮Gr低ot宜he暴y息&Sa除rg格en杜t,JC桌O20弱0511個(gè)II窗I期臨掙床研幅究（n=濃57壓68）結(jié)仁果分議析：盤晚期糊結(jié)直半腸癌狡整個(gè)睡治療黃過(guò)程鄉(xiāng)豐中用羨過(guò)所有3個(gè)有印效細(xì)魯胞毒備藥物北（5-巧FU帽/L吸V、伊滑立替題康和組奧沙能利鉑瞎）的字患者陽(yáng)生存賠期最旋長(zhǎng)0箱1完0牲20犬3列0削40葵50堅(jiān)6煮0礙70奧8喜02221201918171615141312中位敲生存(月)三藥蜘治療鄙患者丘比例(%純)P斜=.傭00采01靜滴5-委FU拆/L肌V+伊立祥替康靜滴5-拼FU巾/L猶V+奧沙規(guī)利鉑靜注5-辰FU籌/L蛛V+伊立理替康依立絞替康+奧沙灶利鉑靜注5-轟FU夏/L孤V