大腸癌個體化治療

大腸癌個體化治療

實踐與探討江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科陸建偉概述大腸癌是常見惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)西方發(fā)達國家為明顯高發(fā)地區(qū)，美國大腸癌發(fā)病率至今仍居其腫瘤發(fā)病的第三位。我國大腸癌發(fā)病率在80年代初遠低于美國，約相差3倍以上。但近年來我國大腸癌發(fā)病率增長幅度呈持續(xù)上升趨勢，大城市的發(fā)病率已達惡性腫瘤發(fā)病的第三位、農(nóng)村為第五位，均較20年前增高。2006－2008年，江蘇省腫瘤醫(yī)院收住大腸癌新病例數(shù)：外科：1113例；內(nèi)科：1216例；放療科：285例近半個世紀(jì)來，盡管外科手術(shù)學(xué)有了很大進步，但大腸癌的生存率仍沒有較大提高。大約33%的病人會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，近半數(shù)病人死于轉(zhuǎn)移?；熞殉蔀榇竽c癌綜合治療的一個重要組成部分。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科已經(jīng)批準(zhǔn)用于大腸癌治療的藥物agentCommercialname5-fluorouracil5-fluorouracilFolinicacidLeucovorinIrinotecanCampto?orCamptosar?OxaliplatinEloxatin?BevacizumabAvastin?CetuximabErbitux?S－1CapecitabineXeloda?Uracil/tegafurUFTRaltitrexed羥基喜樹堿HCPT概述江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科概述化療藥物在毒性和抗瘤作用方面表現(xiàn)出明顯的個體差異，因此對具體的個體而言，就很難選擇出最佳的治療方案。遺傳變異是影響治療療效和毒性的一個重要因素。藥物代謝酶、膜運轉(zhuǎn)蛋白、治療靶點相關(guān)基因編碼發(fā)生的遺傳改變是鑒別藥物異常藥代學(xué)或藥效學(xué)高危病人的有效工具。

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科氟尿嘧啶相關(guān)代謝酶基因多態(tài)

與大腸癌化療療效的關(guān)系5－氟尿嘧啶是治療大腸癌最有效、最常用的化療藥物之一。與其它藥物組成了多種有效的化療方案。LF、FOLFOX、FOLFRI方案江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

FdUMP:5-氟尿嘧啶脫氧核苷5`-單磷酸鹽FdUrd:5-氟尿嘧啶脫氧核苷MS:蛋氨酸合酶

MTHFR:亞甲基四氫葉酸還原酶THF:四氫葉酸

TK:胸腺嘧啶脫氧核苷激酶

TP:胸腺啶磷酸化酶

TYMS(TS):胸苷酸合成酶

5,10-CH2-THF:5,10-亞甲基四氫葉酸5-CH3-THF:5-甲基四氫葉酸5-FU:5-氟尿嘧啶DHF:二氫葉酸;DHFR:二氫葉酸還原酶DHFU:二氫氟尿嘧啶

DPYD:二氫嘧啶脫氫酶dTMP:脫氧胸苷5`-單磷酸鹽dUMP:脫氧尿苷5`-單磷酸鹽5－氟尿嘧啶代謝途徑江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科胸苷酸合成酶（TS）基因多態(tài)與5－FU療效關(guān)系與5－FU化療療效相關(guān)的基因多態(tài)存在于TS基因的5’區(qū)和3’UTR區(qū)。TS基因起動子5’區(qū)的28bp序列重復(fù)多態(tài)(TS2R和TS3R)將影響基因的表達。2R表現(xiàn)為TS基因低表達，3R表現(xiàn)為TS基因高表達。3’區(qū)－6bp表現(xiàn)出細胞內(nèi)TS基因低表達。3R/3R的mRNA表達是2R/2R的3．6倍。3R/3R的mRNA表達是2R/3R的2．1倍。28％－56％的3R等位基因上存在G＞C的單核苷酸多態(tài)，2R/3G、3C/3G、3G/3G)mRNA高表達，2R/2R、2R/3C、3C/3CmRNA低表達。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科TS基因多態(tài)種族差異江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科Associationbetweengenotypesandresponsetochemotherapyinthe80patients

No.ofpatients(%)

GenotypesNo.ofpatients(%)Respondersa(N=34)Non-respondersa(N=46)P-valueTS5'-UTR

2R/2R

16(20)10(30)6(13)

2R/3R

38(47)14(40)24(52)0.19

3R/3R

26(33)10(30)16(35)

TS5'-UTR

b

2R/2R,2R/3C,3C/3C

48(60)26(76)22(48)0.011§

2R/3G,3C/3G,3G/3G

32(40)8(24)24(52)

TS3'-UTR

-6/-6

30(38)11(32)19(41)

-6/+6

40(50)20(59)20(44)0.37

+6/+6

10(12)3(9)7(15)

Liver-onlymetastaticcolorectalcancerpatientsandthymidylatesynthasepolymorphismsforpredictingresponseto5-fluorouracil-basedchemotherapy。BrJCancer.2008Sep2;99(5):716-21.

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)與5－FU療效關(guān)系MTHFR基因最常見的是C677T和A1298C多態(tài)。前者在677位點發(fā)生C－T改變，使酶活性顯著降低，后者在1298位點發(fā)生A－C改變，也影響酶的活性，多態(tài)使體內(nèi)5，10-MTHF水平升高，增強5-FU的抗瘤作用。結(jié)腸癌和乳腺癌細胞株的實驗室研究中發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T的多態(tài)性將影響葉酸的濃度和在細胞內(nèi)的分布，同時改變癌細胞的生長和對化療的敏感性。因此研究MTHFR基因的多態(tài)性對預(yù)測癌細胞對5-FU的敏感性可能具有較高的臨床價值。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科Kaplan–Meiersurvivalcurvesforpatientsinrelationto(a)MTHFRC677Tpolymorphism(logrank=0.01,p=0.92)and(b)MTHFRA1298Cpolymorphism(logrank=10.67,p=0.001)

Kaplan–Meiersurvivalcurvesforpatientsafter5-FU-basedchemotherapy(n=135)inrelationtotheMTHFRC677Tgenotypes(logrank=3.86,p=0.05)andMTHFRA1298Cgenotypes(logrank=6.82,p=0.009)

AssociationofpolymorphismsMTHFRC677TandA1298Cwithriskofcolorectalcancer,geneticandepigeneticcharacteristicoftumors,andresponsetochemotherapy.IntJColorectalDis.2010Feb;25(2):141-51

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

MTHFRGenePolymorphismandResponse(79patients)MTHFR,methylenetetrahydrofolatereductase.＊&#:P=0.04MTHFRGenePolymorphismResponseNoResponseTotalNo.ofPatientsNo.ofPatients%No.ofPatients%C677T

CC1134＃216632

CT821＃307938

TT667＊3339A1298C

AA1739276144

AC725217528

CC3375638JournalofClinicalOncology,Vol23,No7(March1),2005:pp.1365-1369江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科二氫嘧啶脫氫酶基因多態(tài)性5-Fu在體內(nèi)的清除模式為分解代謝，與尿嘧啶的降解相同。在肝臟內(nèi)，超過80%的5-Fu被其分解代謝限速酶—二氫嘧啶脫氫酶（Dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD）所滅活。DPD活性在不同個體中的波動范圍在8-21倍之間。DPD酶活性降低可導(dǎo)致5-Fu分解代謝率下降，5-Fu活性代謝產(chǎn)物增多，以致造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道毒性反應(yīng)增加.大約3-5%的人群攜帶雜合性失活突變基因DPYD，0.1%攜帶DPD純合性失活突變。DPD的功能缺陷影響嘧啶的代謝，導(dǎo)致一系列臨床癥狀的出現(xiàn)，特別是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在DPD基因中已經(jīng)明確存在多個位點遺傳變異，等位基因IVS14＋1位點G＞A(DPYD*2A)的突變，以該基因為模板轉(zhuǎn)錄的mRNA缺少第14外顯子，翻譯出縮短55個氨基酸的DPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。早期研究表明，大約25%的病人在5-Fu治療后出現(xiàn)3-4度毒性反應(yīng)的腫瘤患者攜帶雜合性DPYD2A等位基因。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科AssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicityDPYDwt/*2ANo.%Toxicity(Overall)OR:4.67;95%CI:1.54to14.2,P=.010*Grade3to465.5Grade0to271.2DiarrheaOR:3.3,95%CI:0.9to12.3,P=NS*Grade3to435.1Grade0to2101.6MucositisOR:5.8,95%CI:1.71to19.4,P=.013*Grade3to447.7Grade0to291.4LeucopeniaOR:10.19,95%CI:3.0to35.1,P=.0021*Grade3to4412.5Grade0to291.4*ComparedwithDPYDwt/wt.Roleofgeneticandnongeneticfactorsforfluorouraciltreatment-relatedseveretoxicity:aprospectiveclinicaltrialbytheGerman5-FUToxicityStudyGroupJClinOncol.2008May1;26(13):2131-8

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)

在5－FU轉(zhuǎn)化為有活性核苷酸的磷酸化過程中乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（OrotatePhosphoribosyltransferase，OPRT）起著重要的作用。5－FU通過乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶等一系列酶轉(zhuǎn)換為5-氟-2‘-脫氧尿苷酸鹽或者磷酸化為活性代謝產(chǎn)物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被廣泛的內(nèi)裝在RNA（即F-RNA）中，破壞正常RNA的加工處理和功能發(fā)揮。已有報道，在一小鼠模型中，5-FU誘導(dǎo)的胃腸毒性與F-RNA有關(guān)，而與5-氟-2‘-脫氧尿苷酸鹽的水平無關(guān)。此外，奧特拉西，一個乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，能減少氟脲糖苷磷酸鹽的水平，隨之小腸中F-RNA減少70%，以及胃腸道毒性減少。綜合這些結(jié)果，應(yīng)該考慮到在乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶在正常小腸中的表達與5-FU誘導(dǎo)的胃腸道毒性有關(guān)。對日本乳清酸尿癥患者進行uridinephosphorylase缺乏的分子研究顯示與疾病相關(guān)三種單核苷酸多態(tài)性，其中乳清酸磷酸核糖(基)轉(zhuǎn)移酶Gly213Ala的多態(tài)現(xiàn)象可能能預(yù)測5-FU誘導(dǎo)的毒性。小樣本分析發(fā)現(xiàn)Ala/Ala基因型患者3－4度腹瀉發(fā)生率為100％，而Gly/Gly基因型僅為2．7％。江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科UG里T1譜A1多態(tài)岔與CP辜T－11化療籃的副傳反應(yīng)室性關(guān)的系CP錄T-影11在體花內(nèi)通壇過羧賤酸酯賞酶的駐作用班轉(zhuǎn)化團為活麥性代幻玉謝產(chǎn)利物SN賞-3液8，肝炎臟內(nèi)竭的尿著苷二宋磷酸碌葡萄衡糖醛暖酸轉(zhuǎn)茶移酶1A閱1（UG膝T1踢A1）使SN則-3執(zhí)8轉(zhuǎn)化青為極明性更鴨強的杠失活延化合賄物—葡萄壺糖醛扁基化SN代-3晌8。腹瀉吉和白憲細胞私減少寄癥是CP認T-索11的主閥要不遭良反暮應(yīng)，脾與SN愉-3駱8的水夫平正勵相關(guān)哀。UG孝T1壩A1的表纏達具淡有很怨高的且變異默。研究負顯示SN餅-3叉8的葡倦萄糖畝醛基剛化率公在不呼同個傭體中顯的差曠異最欄高達50倍。最常坦見的欲變異摧為在慈啟動廉子去TA夜TA盒中仿插入績一個練雙核預(yù)苷酸躺（TA），買產(chǎn)生俱等位鞠基因UG悄T1槽A1＊28，它刷可使SN扇-3魯8的葡萬萄糖純?nèi)┗?zhèn)化下龜降，歉從而燙引起合體內(nèi)凳活性SN值-3梅8的顯思著升瓦高，打增加蕉毒副窯作用么發(fā)生瞞和程虛度。也有肥研究秤發(fā)現(xiàn)漂嚴(yán)重新的毒匠性反近應(yīng)只搜發(fā)生窗在攜俯帶UG吵T1舒A1＊28雜合犧子和UG夢T1講A1＊28純合薪子患桿者，UG貫T1批A1基因冬型與缸中性告粒細購胞絕鈔對計攔數(shù)顯廊著相斤關(guān)。回顧品性研螞究發(fā)旅現(xiàn)：在出捕現(xiàn)嚴(yán)側(cè)重的邪腹瀉壇或中慈性粒扁細胞寒減少帽患者虧中，15避%病例葡為UG肝T1混A1廣28純合戰(zhàn)子或31竟%為雜乏合子謀攜帶招者。無明染顯毒緒副反強應(yīng)發(fā)勵生的仗患者到中UG新T1星A1真28純合此子和溪雜合宣子攜嶄帶者縫分別春僅占3%和11辨%。因此貸，對碑患者景進行UG顧T1著A1基因義型的撓鑒定諸，有胞助于葉臨床渡對CP禿T-糖11嚴(yán)重爽毒副厲反應(yīng)誦的預(yù)革測。江蘇壤省腫柱瘤醫(yī)碰院內(nèi)靜科UGT1A1statuscorrelationwithirinotecan-associatedtoxicityandtreatmentefficacyAuthornTumourCTXscheduleUGT1A1nHaematotoxicitygrade3/4Delayeddiarrhoeagrade3/4Coteetal.89CRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)42508162550P=0.06162725P=0.31Rouitsetal.75CRCCPT-1185mg/m2q1w,180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)41479104071P=0.001132029NSMarcuelloetal.95CRCCPT-11+5-FU/tomudex80mg/m2q1w,180mg/m2q2w,350mg/m2q3wWT(6/7)(7/7)424711152740

P=0.2173370

P=0.005McLeodetal.520CRCIFL(CPT-11:125mg/m2d1,8,15,and22every6weeks),reduceddose100mg/m2,IROX(CPT-11:200mg/m2q3w),FOLFOXWT(6/7)(7/7)4644914.818.236.2P=0.007(neutropeniagrade4)NSRothetal.628CRC5-FU/LVor5-FU/LV+CPT-11(CPT-11:180mg/m2q2w)WT(6/7)(7/7)44431325.525.944.8P=0.006(6/6>6/7>7/7)16.010.78.0P=0.02(6/6>6/7>7/7)Liuetal.128mCRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)79.753.8P<0.015.926.9P<0.01江蘇成省腫白瘤醫(yī)蔑院內(nèi)雨科Kr醫(yī)as基因穴突變盈指導(dǎo)澆結(jié)直喘腸癌咽治療靶向顆治療剪是近登年來擊腫瘤浪治療鉗領(lǐng)域濾的新員熱點薪，尤赤其是倘針對間表皮逃生長餡因子倡受體辰（Ep香id歇er異ma莫l疲gr照ow揉th憲f輕ac世to聯(lián)r殼re就ce球pt露or，EG獸FR）的嚷藥物洞更是濤被廣遲泛應(yīng)夫用，棟并且蘋還有旋大量欄相關(guān)摔藥物副在研刷發(fā)之上中。大量則臨床駝研究獵資料幼證實惰，Kr臣as基因宴突變口狀態(tài)飄與針室對EG支FR的藥旋物，悲如西丑妥昔最單抗組（Ce船tu向xi靈ma簽b）和弦帕尼稠單抗遠（Pa飛ni倍tu濤mu翠ma墳b）等陜的療拳效有過關(guān)。Kr撥as檢測忙目的碗檢測鉛基因溝狀態(tài),篩選蓋用藥臥人群胃。Kr邪as基因屯是EG嘉FR信號除通路踢中的苗重要斷分子宇之一予，位洲于染雀色體12你p1桑2.雹1上，梢編碼21請kD（p2督1）蛋是白。托突變騾型Kr戚as不依云賴刺婚激信莖號的瓜激活浩，即珠突變桑型Kr晃as基因易不受嘴上游EG疫FR基因鴉狀態(tài)嗚的影伍響，深始終往處于塑激活持狀態(tài),只有據(jù)野生章型Kr所as基因洲受上黨游EG胃FR信號編刺激吉的影辦響，資這也雷是具梯有突化變型Kr業(yè)as基因除患者宋對抗EG淺FR藥物腔治療蕩無效撥的理什論基術(shù)礎(chǔ)。檢測Kr敗as基因抬突變,對判添斷這烤些腫漂瘤的胡發(fā)生泰發(fā)展幫、預(yù)測后以稿及了毫解腫營瘤的銷治療丘效果涉具有燈一定庭意義能。江蘇帖省腫限瘤醫(yī)戀院內(nèi)圈科AssociationBetweenKRASStatusandResponsetoPanitumumaborCetuximabTherapyinPatientsWithColorectalCancer

Wild-typeKRASMutatedKRAS

nPtsOR(n)RR(%)nPtsOR(n)RR(%)AmadoetalPanitumumab12421178400FreemanetalPanitumumab384112400BenvenutietalPanitumumab,cetuximab,orcetuximab+chemotherapy3210311616MoronietalPanitumumab,cetuximab,orcetuximab+chemotherapy2183810220LievreetalCetuximab6526402400Khambata-FordetalCetuximab505103000FinocchiaroetalCetuximab4913273226CervantesetalCetuximabCetuximab+chemotherapy29298162855191906032LievreetalCetuximaborcetuximab+chemotherapy1711651300DiFioreetalCetuximab+chemotherapy4312281600TejparetalCetuximab+chemotherapy4717213000BokemeyeretalCetuximab+chemotherapy613761521733VanCutsemetalCetuximab+chemotherapy172102591053836FrattinietalCetuximab+chemotherapy1795310110江蘇控省腫刊瘤醫(yī)血院內(nèi)繡科江蘇猾省腫憤瘤醫(yī)難院內(nèi)草科在閑胃腸腹癌彈個體貫化治何療中傻的實茅踐江蘇事省腫餐瘤醫(yī)林院內(nèi)雄科AssociationBetweengenotype

StatusandResponseto5-FUbaseChemotherapyin173PatientsWithadvancedGastricCancer（2002－2008）OverallfrequencyResponderp-valueNo.ofPts%No.ofPtsRR(%)MTHFRC677TC/C5531.81323.60.000C/T8850.92730.7T/T3017.32273.3MTHFRA1298CA/A12270.55141.80.011A/C4928.21117.7C/C21.200.0TS28bpin5`UTR2R/2R85.9225.00.4872R/3R4029.61845.03R/3R8764.43236.8TS6bpin3`URT-6bp/-6bp6537.62538.50.044-6bp/+6bp7442.83141.9+6bp/+6bp3419.7617.6RR:responserate.江蘇秩省腫洗瘤醫(yī)哨院內(nèi)巡壽科西妥鐮昔單帝抗聯(lián)尖合FO遠LF難IR竄I方案禍治療炭晚期俯大腸泳癌的架臨床翅觀察20鬼06年6月～20歌08年12一、正二線階治療善失敗慨的43例晚著期大腳腸癌優(yōu)患者啟。以往異治療夏：25例FO夸LF揪OX，13例FO珠LF筐IR判I，12例XE輩LO方X。FO岔LF糖IR享I方案芝＋西節(jié)妥昔松單抗添。CR叔2例(4．6%話)諒,互PR記1嫌3例(3儉0．2%餓)太,S演D螞21例(孔48．8%旗)輩,恢P恰D漫7例(衣16．3%懂)。RR為34．9%教(穿15號/勻43蛾)豬,D加CR奧8除3．7%弓(競31欄/惡38昏)。江蘇哥省腫抄瘤醫(yī)惱院內(nèi)粱科K-ra駐s基因假分析例提高文治療陷療效20居09年對39例化宰療失賽敗的寄晚期兩胃腸臣癌進曉行K-ra昨s基因辭狀態(tài)度分析謎，大電腸癌33例，堡胃癌6例。29例12／13位點搏均未拜突變頂。14例大谷腸和6例胃炕癌進砌行FO顏LF耗IR舉I方案戶＋西續(xù)妥昔跟單抗鉛治療隊。14例大域腸癌愈：7例PR（50％）算，5例SD，2例PD。6例胃弱癌：2例CR，2例PR，2例SD，RR：66．7％江蘇梳省腫伍瘤醫(yī)熱院內(nèi)殖科基因輸型為壞基礎(chǔ)季的個惑體化關(guān)治療處小結(jié)江蘇朋省腫孕瘤醫(yī)臉院內(nèi)染科基因急型為以基礎(chǔ)甚的個醒體化互治療牛存儲在的流問題FD安A推薦忍在使熟用6-嗓me稼rc須ap雨to墻pu澡ri緩ne、ir歲in葬ot診ec猾an、ta切mo痕xi犬fe宗n前檢而測相掏關(guān)的基因藍多態(tài)司性。但是絕，大景多數(shù)殖藥物推的相唐關(guān)基筆因型報檢測捐結(jié)果啟來自央回顧嫌性資湊料。雖然朋藥物擴遺傳芹學(xué)在哪決定占治療史結(jié)果具方面勸的重毅要性素已被不公認出，但叛在為殃病人奴設(shè)計泉個體湖化用乒藥方評案之踩前，尾仍有禿許多控問題罪有待京解決毫。江蘇值省腫崗瘤醫(yī)鄭院內(nèi)寇科在藥贏物遺訊傳藥驅(qū)理學(xué)旁研究潮中存韻在的店混雜缸因素嚷及可療能的程解決何方法因素可能有用的解決方法親代細胞和癌細