血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用

關(guān)于血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用第1頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容免疫抑制治療方案的不確定性免疫抑制劑的分類免疫抑制劑的作用機制血管炎中免疫抑制劑的應(yīng)用血管炎治療中免疫抑制劑的應(yīng)用第2頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月一、血管炎的復(fù)雜性疾病的分類—不同疾病疾病的嚴(yán)重程度—同一疾病受累器官的差異—同一疾病機體的反應(yīng)性—同一疾病不同個體一、治療方案的不確定性第3頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月二、循證醫(yī)學(xué)(Evidence-BasedMedicine)的尷尬循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗醫(yī)學(xué)：推翻了太多的推斷、假說，改變了我們的臨床實踐科學(xué)研究中的急功近利：荷蘭學(xué)者的造假使得歐洲心臟病協(xié)會的一個指南致80余萬人死亡；美國貝爾實驗室一名研究人員四年內(nèi)的17篇論文全是水貨；

美國婦女健康協(xié)會雌激素的替代療法被緊急叫停循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)被不恰當(dāng)?shù)睦茫褐扑幤髽I(yè)資助的研究結(jié)果較其它資金資助的平均被夸大4倍一、治療方案的不確定性第4頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月三、大數(shù)據(jù)(bigdata)時代的來臨沃爾瑪尿布與啤酒的故事醫(yī)療大數(shù)據(jù)：歷史、現(xiàn)狀與未來醫(yī)療大數(shù)據(jù)對統(tǒng)計學(xué)的要求：樣本=全體，統(tǒng)計方法=窮舉一、治療方案的不確定性第5頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月四、精準(zhǔn)醫(yī)療(PrecisionMedicine)基礎(chǔ)：個體化醫(yī)療+基因測序技術(shù)進步+大數(shù)據(jù)我國的精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)起步精準(zhǔn)醫(yī)療的實質(zhì)=精確診斷+精確治療一、治療方案的不確定性第6頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月分類方法根據(jù)生物特性分類根據(jù)作用機制分類按代分類根據(jù)合成方法分類二、免疫抑制劑的分類第7頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)生物特性分為兩大類：非生物性制劑：①免疫親合素結(jié)合類包括神經(jīng)鈣蛋白抑制劑如環(huán)孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白抑制劑如雷帕霉素等；②抑制細胞分裂／核酸代謝包括非選擇細胞毒藥物如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和淋巴細胞選擇性如霉酚酸酯、來氟米特等；③自然物質(zhì)如皮質(zhì)激素類和雷公藤內(nèi)酯醇；④蟲草提取物FTY720。二、免疫抑制劑的分類第8頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)生物特性分為兩大類：生物性制劑：①抗體類包括多克隆抗淋巴細胞如抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠單抗如抗CD3及人體化單抗如抗IL一2Rα鏈；②融合蛋白質(zhì)如CTLA4Ig③細胞因子及其受體IL-10、IL一4、TGFβ、IFNγ、IFNγ受體。二、免疫抑制劑的分類第9頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)作用機制又可分為五類：細胞因子合成抑制劑：CSA類、FK506細胞因子作用抑制劑：RPM、LeflunomideDNA/RNA合成抑制劑：MMF、BQR細胞成熟抑制劑：脫氧精胍素非特異性抑制細胞生長誘導(dǎo)劑：SKF105685二、免疫抑制劑的分類第10頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)合成方法，免疫抑制劑大致可分為四類：微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其衍生物咪唑立賓等完全有機合成物：烷化劑和抗代謝藥二大類。包括激素類(腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素)、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等半合成化合物：霉酚酸酯、脫氧精瓜素等生物制劑：抗胸腺細胞球蛋白、抗淋巴細胞球蛋白、各種單克隆抗體等。二、免疫抑制劑的分類第11頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)其發(fā)展?fàn)顩r，免疫抑制劑大致可分為第一代如強的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴細胞球蛋白等第二代包括環(huán)孢素類和他克莫司第三代主要藥品為雷帕霉素、霉酚酸酯第四代主要為生物制劑包括各種單克隆抗體等二、免疫抑制劑的分類第12頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月近幾年出現(xiàn)的新免疫抑制劑，有的已被FDA批準(zhǔn)：大環(huán)內(nèi)酯類：依維莫斯(Everolimus),作用機制類似于雷帕霉素生物制劑：貝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞 外區(qū)融合蛋白，阿法賽特(Alefacept),與人IgG1 Fc區(qū)連接的淋巴細胞功能相關(guān)抗原3CD2結(jié)合部分,蛋白酶體抑制物：硼替佐米(Bortezomib)單克隆抗體：依庫麗(Eculizumab),針對C5a，ASKP1240，新的CD40單抗來氟米特活性代謝產(chǎn)物類似物FK778(manitimus)JAK3抑制劑二、免疫抑制劑的分類第13頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用：抑制特異性和非特異性炎癥，減輕急性 炎癥期的滲出、水腫和炎性細胞浸潤減輕炎癥后期 的纖維化、硬化免疫抑制作用：抑制炎癥細胞反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)抑制細胞免疫、減少抗體、補體產(chǎn)生其它三、免疫抑制劑的作用機制第14頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月雷公藤作用機制誘導(dǎo)T淋巴細胞的凋亡抑制淋巴細胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng)抑制淋巴細胞的增殖抑制核細胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制細胞粘附因子等三、免疫抑制劑的作用機制第15頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫親和素類作用機制：三、免疫抑制劑的作用機制第16頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月MHC/AgTCR

Ca2+CALCINEURINPHOSPHATASEBLOCKCsA

FK506FKBP12CYCLOPHILINNFATActivation*NFAT *NFA T第17頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月雷帕霉素作用機制：三、免疫抑制劑的作用機制第18頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月ActionofrapamycinRapamycinNoRapamycin

ReceptorligationPSTORTOR

SActivesite

TORautophosporylationactivatesdownstreamevents, e.g.P70S6kinase activatestranslationSterichindranceoffunction (autophosporylation?) preventsactivationof translationFK-bindingprotein(FKBP)

SerineRapamycin:FKBP complex第19頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月硫唑嘌呤作用機制通過在細胞分裂的S期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成而發(fā)揮抑制T及B淋巴細胞的增殖作用三、免疫抑制劑的作用機制第20頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)磷酰胺作用機制通過對核酸復(fù)制的影響而發(fā)揮細胞毒作用，主要作用于S期，使細胞分裂受阻于G2期之前，對靜止期細胞無影響三、免疫抑制劑的作用機制第21頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月霉酚酸酯作用機制：MPA是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作用，可導(dǎo)致細胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，抑制DNA合成淋巴細胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典合成途徑，細胞將停留在S期而不再增殖，非淋巴細胞的嘌呤代謝可通過補救途徑進行，因此驍悉不會引起骨髓抑制及肝腎毒性三、免疫抑制劑的作用機制第22頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月下圖總結(jié)了各種免疫抑制劑的主要作用環(huán)節(jié)三、免疫抑制劑的作用機制第23頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月TherapeuticmonoclonalsT-cellDrugsandothertreatmentsIL-2RG0G0G1SG2/MG1/0

STEROIDCTLA-4-Fcγ FUSION PROTEINU.V.CYCLOSPORIN FK506 STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP) METHOTREXATE MIZORBINE MYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDE X-RAYSActivationbyantigen

IL-2response

DNAsynthaseMitosisANTI:TCR CD3 CD4/8 CD45RB

LFA-1ICAM1ANTI-IL-2R± TOXINSIL-2RCytokinesynthesis第24頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月兒童期血管炎是一類復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重性取決于受累血管的大小、部位、損傷的嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)病理學(xué)發(fā)病機制除了遺傳背景及環(huán)境因素外，還與免疫包括體液免疫及細胞免疫功能異常有關(guān)，而感染往往是重要的誘因其治療往往需要包括皮膚科、風(fēng)濕免疫科、心臟科、腎臟科、神經(jīng)科、消化科等多科協(xié)作四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用第25頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月用不用？用什么？單用還是聯(lián)用？怎么用？免疫抑制劑的應(yīng)用原則：根據(jù)疾病的種類選擇根據(jù)疾病的嚴(yán)重性選擇根據(jù)藥物的作用靶點選擇四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用第26頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月IgA血管炎川崎病結(jié)節(jié)性多動脈炎ANCA相關(guān)性血管炎多發(fā)性大動脈炎原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎四、血管炎治療中免疫抑制劑應(yīng)用第27頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷以下肢為主的紫癜或瘀斑，加下列任何一條可診斷關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛腹痛病理證實IgA沉積腎臟受累（蛋白尿和/或血尿）IgA血管炎(HenochSch?nleinPurpura)第28頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月治療輕型病例：皮質(zhì)類固醇應(yīng)用有爭議，焦點在于能不 能預(yù)防腎臟損害？關(guān)鍵在于劑量、療程，推薦：初始足量，總療程3個月嚴(yán)重病例：甲強龍沖擊(30mg/kg,≯1g)后足量強的松口服，總療程根據(jù)病情決定威脅生命的病例(可能需要血漿置換)：甲強龍+環(huán) 磷酰胺(750mg/m2)雙沖擊，總療程同上(CTX總 量≯150mg/kg),IgA血管炎第29頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月典型川崎病的診斷(AHA)：發(fā)熱持續(xù)至少5天，加下列標(biāo)準(zhǔn)中的4條雙側(cè)結(jié)膜充血唇及口腔的變化頸部淋巴結(jié)病多形性皮疹四肢末端或會陰部改變

排除類似表現(xiàn)的其它疾病川崎病(Kawasakidisease)第30頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月不完全(Incomplete)川崎病診斷發(fā)熱持續(xù)至少5天，下列標(biāo)準(zhǔn)<4條雙側(cè)結(jié)膜充血唇及口腔的變化頸部淋巴結(jié)病多形性皮疹四肢末端或會陰部改變

超聲心動圖發(fā)現(xiàn)冠脈異常川崎病第31頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月不典型(atypical)川崎病的診斷發(fā)熱持續(xù)至少5天，下列標(biāo)準(zhǔn)符合4條或<4條雙側(cè)結(jié)膜充血唇及口腔的變化頸部淋巴結(jié)病多形性皮疹四肢末端或會陰部改變其它器官受累的證據(jù)(消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、肌肉骨骼等)川崎病第32頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月第33頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月治療初治：病程10天內(nèi)阿司匹林+IVIG沖擊(2g/kg)難治病例：約占大約9.4-23%，IVIG后仍持續(xù)發(fā)熱 或36小時內(nèi)再次發(fā)熱—第二次IVIG，無效甲強龍沖 擊(1-3劑)或英夫利昔單抗(infliximab,5mg/kg,

抗TNFα)；其它治療，環(huán)孢素A(4mg/kg/day，目 標(biāo)血濃度，60-200ng/mL)、CTX、MTX(每周

10mg/m2)，日本還進行血漿置換、中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑；將來可能使用他汀類藥物及IL1抑制劑川崎病第34頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷全身性炎癥伴壞死性血管炎的證據(jù)或中小動脈血管造影異常，加下列標(biāo)準(zhǔn)中的一條：皮膚受累（網(wǎng)狀青斑，結(jié)節(jié)，梗死）肌痛高血壓周圍神經(jīng)病腎臟受累（蛋白尿、血尿或腎功能下降）結(jié)節(jié)性多動脈炎第35頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月治療誘導(dǎo)：強的松足量伴或不伴甲強龍沖擊+CTX沖擊器官嚴(yán)重受累或威脅生命：血漿置換維持：霉酚酸酯、硫唑嘌呤、MTX等目前正在評估生物制劑的效果皮膚型結(jié)節(jié)性多動脈炎有時需要免疫抑制劑治療結(jié)節(jié)性多動脈炎第36頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月ANCA相關(guān)性血管炎包括：肉芽腫性多動脈炎(Granulomatosuswith polyangiitis,GPA),過去也叫威格勒肉芽腫

(Wegener’sgranulomatosis)顯微鏡下多動脈炎(microscopicpolyangiitis,MPA)嗜酸細胞肉芽腫性血管炎(Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPAorChurg-Strausssyndrome,CSS)ANCA相關(guān)性血管炎第37頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月肉芽腫性多動脈炎診斷,需要下列6條標(biāo)準(zhǔn)中的3個肉芽腫性炎癥的組織病理學(xué)證據(jù)上氣道受累喉-氣管-支氣管受累肺臟受累（X片或CT）ANCA陽性腎臟受累（蛋白尿、血尿、紅細胞管型、壞死性寡免疫性腎小球腎炎）ANCA相關(guān)性血管炎第38頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月MPA是壞死性的非肉芽腫型性的影響小血管的寡免疫性疾病。最常見的表現(xiàn)是肺臟毛細血管炎（間質(zhì)性肺炎/肺纖維化）及壞死性腎小球腎炎。1/3出現(xiàn)腎衰，100%有腎臟損害，包括高血壓、蛋白尿或血尿。腦缺血性損害（30%）及皮膚壞死性血管炎（30%）常見，c-ANCA或p-ANCA陽性。ANCA相關(guān)性血管炎第39頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月EGPA還沒有兒科特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用的是美國風(fēng)濕病協(xié)會的標(biāo)準(zhǔn)。診斷要求下列7條中的6條：1.哮喘病史2.過敏史（季節(jié)、食物、接觸）3.外周嗜酸細胞>10%4.單個或多個神經(jīng)病變5.遷移性肺部侵潤6.副鼻竇痛或X線片透光降低7、活檢證實血管腔外嗜酸細胞侵潤。ANCA相關(guān)性血管炎第40頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月治療誘導(dǎo)緩解：兒童資料很少，主要參考成人：糖皮質(zhì)激素+CTX，近來的研究表明，生物制劑及血漿置換效果不錯維持治療：霉酚酸酯、硫唑嘌呤難治病例：英夫利昔5mg/kg，每月2次；利妥昔

375mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月一次ANCA相關(guān)性血管炎第41頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷(2009EULAR標(biāo)準(zhǔn))主動脈或其主要分支及肺動脈血管造影的典型改變，加下列標(biāo)準(zhǔn)之一：周圍脈搏缺如或跛行四肢血壓差>10mmHg主動脈或主要分支血管雜音高血壓(收縮壓或舒張壓>95百分位)急性期反應(yīng)蛋白升高(ESR/CRP)多發(fā)性大動脈炎第42頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月治療糖皮質(zhì)激素的誘導(dǎo)緩解率在60%，推薦劑量1mg，

1-3月改為隔日頓服，維持1年以上，但在減量過 程中50%復(fù)發(fā)器官嚴(yán)重受累或威脅生命：CTX沖擊存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔單抗等的散在報道多發(fā)性大動脈炎第43頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月附：血管外科治療適應(yīng)癥Hypertensionfromstenoticcoarctationoftheaortaorrenovasculardisease.Endorganischaemiaorperipherallimbischaemia.Cerebralischaemia.Aorticorarterialaneurysms,oraorticregurgitation.多發(fā)性大動脈炎第44頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（Childhoodprimarycentralnervoussystemvasculitis，cPACNS），對兒童來說，往往是災(zāi)難性的，如果早期診斷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可能被逆轉(zhuǎn)。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎第45頁，課件共51頁，創(chuàng)作于2023年2月目前使用的是2006年Benseler等改良的1