心力衰竭藥物治療進(jìn)展

心力衰竭藥物治療進(jìn)展第一頁，共46頁。人格品德

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精益求精人格品德

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精益求精新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑:伊伐布雷定第二頁，共46頁。左西孟旦的作用機(jī)制

Ca2+增敏作用-增加心肌收縮力

ATP敏感性K+通道開放作用-血管擴(kuò)張輕度抑制磷酸二酯酶作用中國心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志，2014，42（2）:98人格品德

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精益求精第三頁，共46頁。正常心肌收縮和舒張的分子基礎(chǔ)

收縮蛋白：肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌鈣蛋白（Tnc：與鈣離子結(jié)合；TnI：抑制肌動(dòng)-肌球蛋白；TnT：起鏈接作用)肌球蛋白肌動(dòng)蛋白原肌球蛋白橫橋肌鈣蛋白第四頁，共46頁。肌球蛋白肌動(dòng)蛋白肌鈣蛋白第五頁，共46頁。正常心肌興奮-收縮偶聯(lián)人格品德

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精益求精第六頁，共46頁。鈣離子內(nèi)流的結(jié)局

Ca2+內(nèi)流增加增加死亡率增加心肌耗氧誘發(fā)惡性心律失常影響心肌舒張人格品德

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精益求精第七頁，共46頁。左西孟旦機(jī)制--Ca2+增敏作用左西孟旦屬Ⅱ型鈣增敏劑，直接與肌動(dòng)蛋白上的肌鈣蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力人格品德

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精益求精第八頁，共46頁。左西孟旦Ca2+增敏作用為Ca2+

濃度依賴性

當(dāng)收縮期細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高時(shí),此藥與cTnC結(jié)合,而當(dāng)舒張期Ca2+濃度下降時(shí),藥物從cTnC上解離下來,即所謂“選擇性收縮期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌收縮力的同時(shí)不影響舒張功能增加心肌收縮力的同時(shí)不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，因此，左西孟旦不引起因細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致的心律失常不需要增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神經(jīng)激活人格品德

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精益求精第九頁，共46頁。

ATP敏感性鉀通道分類

細(xì)胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)

線粒體膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)人格品德

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精益求精第十頁，共46頁。

血管平滑肌細(xì)胞膜KATP通道開放，K+外流↑，使膜電位低于–90mv，靜息膜電位加大，呈超極化狀態(tài)細(xì)胞膜超極化，電壓依賴性鈣通道（T型）難以激活，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流減少同時(shí)又通過Na+-Ca2+

交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流，增加細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面儲(chǔ)池中膜結(jié)合的Ca2+增加最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+

濃度降低，致使血管平滑肌松弛細(xì)胞膜上的KATPControlledhypotensiondrugs

QinBangyong2007,5人格品德

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精益求精第十一頁，共46頁。細(xì)胞膜上的KATP

KATP其對(duì)微血管的擴(kuò)張作用逐級(jí)增強(qiáng)，左西孟旦擴(kuò)張心外膜冠狀動(dòng)脈的同時(shí)也擴(kuò)張心肌內(nèi)阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力，這是KATP左獨(dú)特的作用硝酸酯類：小血管內(nèi)缺乏將硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶鈣拮抗劑：微血管上缺乏L型鈣通道，主要為T型鈣通道人格品德

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精益求精第十二頁，共46頁。心肌缺血預(yù)處理樣的保護(hù)作用抑制心肌細(xì)胞凋亡線粒體KATP通道開放具有心肌保護(hù)作用第十三頁，共46頁。左西孟旦的作用EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920

雙重機(jī)制顯著改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)和緩解臨床癥狀不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度不影響心臟舒張功能不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不增加心肌耗氧量開放平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感性K通道而擴(kuò)張血管，減輕心臟的前后負(fù)荷，擴(kuò)張微血管，降低冠脈循環(huán)阻力，增加冠脈血流量開放線粒體膜ATP敏感性K通道保護(hù)心肌Ca2+濃度依賴性結(jié)合TnC

增強(qiáng)心肌收縮激活A(yù)TP敏感性K+通道

擴(kuò)張血管、保護(hù)心肌人格品德

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精益求精第十四頁，共46頁。左西孟旦-不簡(jiǎn)單的正性肌力藥IntJCardiol.

2011Jul23.[Epubaheadofprint]通過Ca2+增敏作用增加心肌收縮力不增加胞內(nèi)Ca2+濃度不易誘發(fā)惡性心律失?？砷_放平滑肌細(xì)胞上KATP通道：擴(kuò)張冠脈增加冠脈血流擴(kuò)張周圍血管，降低外周阻力擴(kuò)張肺動(dòng)脈降低肺動(dòng)脈壓力可開放心肌細(xì)胞和線粒體上KATP通道，具有明顯的心肌保護(hù)作用第十五頁，共46頁。左西孟旦臨床應(yīng)用

急性失代償心力衰竭右心功能不全和肺動(dòng)脈高壓改善急性失代償心力衰竭患者腎功能心臟手術(shù)圍術(shù)期心肌頓抑人格品德

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精益求精第十六頁，共46頁。左西孟旦：不良反應(yīng)和禁忌癥常見不良反應(yīng)頭痛、低血壓、低血鉀、心動(dòng)過速主要禁忌顯著影響心室充盈或/和射血功能的嚴(yán)重阻塞性心臟疾?。粐?yán)重的肝、腎（肌酐清除率<30ml/min）功能損傷的患者；嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過速患者；有尖端扭轉(zhuǎn)型室速病史的患者。第十七頁，共46頁。人格品德

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精益求精新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑:伊伐布雷定第十八頁，共46頁。人格品德

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精益求精第十九頁，共46頁。人格品德

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精益求精第二十頁，共46頁。新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）DNA基因重組技術(shù)大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制32個(gè)氨基酸分子量：3464Da人格品德

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精益求精第二十一頁，共46頁。新活素-作用機(jī)制cGMP

新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTPPKG-1抗心臟重塑心肌細(xì)胞保護(hù)選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉抑制RAAS過度激活，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌RA=特異性A型利鈉肽受體；GC=鳥苷酸環(huán)化酶；RC＝C型利鈉肽受體；cGMP=環(huán)一磷酸鳥苷；GTP＝三磷酸鳥苷；PKG-1=cGMP依賴蛋白激酶人格品德

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精益求精第二十二頁，共46頁。新活素-藥代動(dòng)力學(xué)代謝途徑起效時(shí)間起效時(shí)間2-15MIN最大藥效時(shí)間30min生理半衰期t1/218min獨(dú)特的代謝/排泄途徑：C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過濾清除(<2%)人格品德

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精益求精第二十三頁，共46頁。新活素-四大藥理作用迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂利尿排鈉，對(duì)K+及SCr無影響抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活天然抗心臟重塑第二十四頁，共46頁。權(quán)威指南推薦rhBNP降低左室充盈壓，對(duì)心輸出量、尿量和尿鈉排泄也有一定療效。有初步研究表明，與單獨(dú)使用利尿劑相比，聯(lián)用重組人腦利鈉肽，患者的呼吸困難程度改善的更迅速2016ACC/AHA心衰管理指南rhBNP與心衰常規(guī)治療藥物（如：利尿劑）聯(lián)用，可顯著緩解心衰患者呼吸困難癥狀2016ESC急慢性心衰診斷治療指南rhBNP降低體循環(huán)及肺循環(huán)阻力，降低左心及右心后負(fù)荷，同時(shí)具有利鈉排尿作用，增加心排血量，無正性肌力作用不增加心肌耗氧2016低心排血量綜合征中國專家共識(shí)rhBNP并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的藥物，有一定的促進(jìn)鈉排泄和利尿作用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)2017中國心衰診斷和治療指南第二十五頁，共46頁。新活素：

適用于急性心衰，特別是腎功能不好的患者；通常與利尿劑合用，能迅速緩解患者的呼吸困難、顯著增加利尿劑的利尿效果，改善因RAAS系統(tǒng)激活引起的利尿劑抵抗；該藥可作為血管擴(kuò)張劑單獨(dú)使用，也可與其他血管擴(kuò)張劑（如硝酸酯類）合用，還可與正性肌力藥物（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力農(nóng)等）合用。注意對(duì)新活素過敏的患者禁用對(duì)于心源性休克或收縮壓<90mmHg的患者糾正以上現(xiàn)象后方可使用第二十六頁，共46頁。新活素:用法推薦用法用量：

負(fù)荷劑量：1.5μg/kg，3-5分鐘緩慢、勻速推注；維持劑量速率：μg/kg/min，正常療程3-7天。給藥：先予以負(fù)荷劑量，再使用維持劑量（SBP100-120mmHg之間者，可采用半負(fù)荷劑量或者不給予負(fù)荷劑量）為保證藥物穩(wěn)定性，建議每支新活素單獨(dú)配制安全性：

外源性補(bǔ)充BNP，安全性高，主要不良反應(yīng)：低血壓（發(fā)生率1.9%），處理措施：減量、停用或加用多巴胺。第二十七頁，共46頁。新活素-配制方法新活素?fù)Q算可向業(yè)務(wù)員索取新活素劑量速卡以60kg患者，1.5μg/kg負(fù)荷劑量，0.015μg/kg/min維持劑量為例1)取新活素1支，溶于50ml稀釋液中。2)參照患者體重，查出對(duì)應(yīng)的負(fù)荷劑量體積和維持滴注速率3)取負(fù)荷體積9ml，3-5min緩慢推注4)剩余藥液按照5.4ml/h持續(xù)滴注5)每支藥物使用完畢，再單獨(dú)配置?；颊唔氝B續(xù)滴注24~72h第二十八頁，共46頁。人格品德

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精益求精新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑:伊伐布雷定第二十九頁，共46頁。人格品德

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精益求精新型利尿劑—托伐普坦：托伐普坦是一種新型的利尿劑，它作用于腎集合管AVP的V2受體，抑制腎集合管的水重吸收，排水而不排鈉和鉀；適用于等容性或高容性低鈉血癥（心衰、肝硬化腹水及ADH分泌異常綜合征等）；它對(duì)心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌的激活不如袢利尿劑，同時(shí)可以改善心衰的血流動(dòng)力學(xué)，且對(duì)心衰時(shí)的腎損傷有一定保護(hù)作用。第三十頁，共46頁。第三十一頁，共46頁。人格品德

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精益求精適應(yīng)癥:治療由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（SIADH綜合征）導(dǎo)致的低鈉血癥。不良反應(yīng):口干、渴感、暈眩、惡心、低血壓等。第三十二頁，共46頁。人格品德

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精益求精成人常用劑量

起始劑量是15mg、每日1次。服藥至少24小時(shí)以后，可將服用劑量增加到30mg，每日1次。根據(jù)血清鈉濃度，可增加至60mg，每日1次。特殊人群不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調(diào)整用量。腎功能低下輕度至中毒腎功能低下患者（肌酐清除率10~79ml/min）不需要調(diào)整用量。尚未對(duì)肌酐清除率＜10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的情況進(jìn)行評(píng)估。預(yù)期對(duì)無尿的患者沒有獲益。第三十三頁，共46頁。人格品德

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精益求精新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑:伊伐布雷定第三十四頁，共46頁。血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI）腦啡肽酶抑制劑(neprilysininhibitors，NEPI)升高血中ANP、BNP濃度而發(fā)揮抗心衰作用的同時(shí)也激活了體內(nèi)的RAAS系統(tǒng)；ACEI/NEP抑制劑發(fā)生致命性皮下和粘膜水腫的幾率較高，可能與其抑制了3種參與緩激肽降解的酶的活性，大量升高了體內(nèi)緩激肽水平；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)替代ACEI；Entresto(sacubitril／纈沙坦)，LCZ696，沙庫巴曲纈沙坦，諾欣妥。第三十五頁，共46頁。人格品德

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精益求精。PARAMOUNT試驗(yàn)：

沙庫巴曲纈沙坦改善HFpEF患者的左心室心肌形變能力第三十六頁，共46頁。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院StephanieL.Thorn博士實(shí)驗(yàn)研究專業(yè)技術(shù)

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精益求精促進(jìn)心肌早期血管生成，并改善心肌灌注，抑制心肌梗死后重構(gòu)第三十七頁，共46頁。人格品德

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精益求精sacubitril／纈沙坦2次/日

49/51mg（推薦劑量）24/26mg從未服過或服用過低劑量ACEI或ARB；有嚴(yán)重腎功能受損；有中度肝受損。

97/103mg（目標(biāo)劑量）患者耐受時(shí)，2-4周加倍劑量至目標(biāo)劑量。第三十八頁，共46頁。人格品德

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精益求精新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動(dòng)力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑:伊伐布雷定第三十九頁，共46頁。人格品德

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精益求精伊伐布雷定即是通過選擇性特異性的阻斷竇房結(jié)P細(xì)胞的If通道而抑制If電流，導(dǎo)致4期自動(dòng)去極化速度減慢，從而抑制其自律性，達(dá)到減慢心率的作用作用機(jī)制伊伐布雷定即是通過選擇性特異性的阻斷竇房結(jié)P細(xì)胞的If通道而抑制If電流，導(dǎo)致4期自動(dòng)去極化速度減慢，從而抑制其自律性，達(dá)到減慢心率的作用第四十頁，共46頁。人格品德

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精益求精對(duì)支氣管平滑肌、血脂、血糖、血壓無干擾的特點(diǎn)；不影響心肌收縮力和左心室收縮功能；

治療劑量下不影響QTc，無尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)；不影響PR間期和QRS間期；停藥后無反跳現(xiàn)象;空腹條件下1h后可達(dá)血藥濃度峰值。生物學(xué)特性：第四十一頁，共46頁。人格品德

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精益求精腎功能不全患者：腎功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者無需調(diào)整劑量。尚無肌酐清除率低于15ml/min的患者使用本品的臨床資料，此類人群用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。肝損害患者：輕度肝損害患者無需調(diào)整劑量，中度肝損害患者使用本品時(shí)需謹(jǐn)慎。重度肝功能不全患者禁用本品。較常見的不良反應(yīng)是竇性心動(dòng)過緩(3.2%)

和一過性視覺癥狀(16.4%)。第四十二頁，共46頁。人格品德

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精益求精第四十三頁，共46頁。人格品德

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精益求精口服，一日兩次，早、晚進(jìn)餐時(shí)服用,。本品起始治療僅限于穩(wěn)定性心力衰竭患者。通常推薦的起始劑量為5mg，一日兩次。治療2周后，如果患者的靜息心率持續(xù)高于60次/分鐘，將劑量增加至7.5mg，一日兩次；如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次/分鐘或出現(xiàn)與心動(dòng)過緩有關(guān)的癥狀，例如頭暈、疲勞或低血壓，應(yīng)將劑量下調(diào)至2.5mg（半片5mg片劑）