地中海貧血(改)

背景(bèijǐng)地中海貧血：于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)于地中海區(qū)域，當(dāng)時(shí)稱為地中海貧血，國外亦稱海洋性貧血.實(shí)際上，本病遍布世界各地，以地中海地區(qū)、中非洲、亞洲、南太平洋地區(qū)發(fā)病較多.在我國以廣東、廣西、云南、貴州、四川為多。第二頁，共四十一頁。中國(zhōnɡɡuó)南方α和β地貧的人群攜帶率地區(qū)攜帶率（％）α

地貧β

地貧廣州8.532.54廣西14.956.78四川1.922.18貴州-5.40臺(tái)灣4.201.10香港5.023.41第三頁，共四十一頁。

全球最大的單基因遺傳病之一；地中海沿岸、東南亞為高發(fā)地區(qū)；據(jù)統(tǒng)計(jì)世界(shìjiè)上有3.5億人攜帶地貧基因，全球每年有10萬重型地貧患兒出生；中國地中海貧血基因攜帶率為1%-23%，貴州（地貧）基因攜帶率為5.4%[1]發(fā)病主要集中在長江以南省份，廣東、廣西、四川和貴州發(fā)病率較高。流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)第四頁，共四十一頁。貴州（地貧）基因(jīyīn)攜帶率為5.4%[1][1]貴州少數(shù)民族(shǎoshùmínzú)地區(qū)p地中海貧血的分子流行病學(xué)研究喻芳，鐘春捌，周強(qiáng)等中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志2010年12月第27卷第6期ChinJMedGenet，December2010．V01．27．No．6第五頁，共四十一頁。目錄(mùlù)1、概述(ɡàishù)2、地貧檢測及意義

報(bào)告單解讀第六頁，共四十一頁。定義(dìngyì)

地中海貧血（海洋性貧血）：是由于珠蛋白基因的缺陷使珠蛋白肽鏈合成減少或不能合成，導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白的組成成分改變，引起慢性溶血性貧血。

根據(jù)缺陷的珠蛋白基因不同，主要(zhǔyào)將地中海貧血分為：-地貧和-地貧。第一部分(bùfen)概述第七頁，共四十一頁。血紅蛋白(xuèhóngdànbái)結(jié)構(gòu)珠蛋白鏈血紅素（含鐵原子(yuánzǐ)）（α、β、γ、σ）HbA(α2β2）：出生后至6個(gè)月逐漸(zhújiàn)升高至96-98%；HbA2(α2δ2）：出生后至6個(gè)月逐漸升高至2.5-3.5%HbF(α2γ2）：主要存在于胎兒血液中，出生后至6個(gè)月慢慢降低至0-2%第八頁，共四十一頁。發(fā)病(fābìng)機(jī)制珠蛋白基因缺陷（缺失、突變）珠蛋白肽鏈合成障礙異常血紅蛋白（-鏈/非-鏈）慢性溶血地中海貧血第九頁，共四十一頁。α地貧與β地貧正常人自父母雙方各繼承2個(gè)α珠蛋白基因（αα/αα）合成足夠的α珠蛋白鏈。自父母雙方各繼承1個(gè)β珠蛋白基因合成足夠的β珠蛋白鏈。由于(yóuyú)珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變，肽鏈合成障礙導(dǎo)致發(fā)病。第十頁，共四十一頁。地中海貧血的致病原理(yuánlǐ)——α鏈和非α鏈的比例失衡α-地中海貧血：主要(zhǔyào)由于珠蛋白基因缺失、少數(shù)點(diǎn)突變?chǔ)?珠蛋白基因(jīyīn)α-珠蛋白基因缺陷β-珠蛋白基因α/γ珠蛋白表達(dá)比例失衡γ珠蛋白表達(dá)過剩（γ4，HbBart’S）胎兒缺氧貧血胎兒胎盤水腫宮內(nèi)死胎或出生前后死亡母體并發(fā)癥胎兒期（胎兒水腫綜合征）α/β珠蛋白比例失衡β珠蛋白表達(dá)過剩（β4，HbH）出生后（HbH?。o效紅細(xì)胞生成溶血貧血黃疸、肝脾腫大促紅細(xì)胞生成素升高骨髓增生骨骼變形與骨質(zhì)稀少輸血鐵吸收增加鐵超載與鐵沉寂器官損傷第十一頁，共四十一頁。地中海貧血的致病原理(yuánlǐ)——α鏈和非α鏈的比例失衡人體總共有4個(gè)α基因（α1和α2各兩個(gè)(liǎnɡɡè)），按照α珠蛋白基因缺失程度，α-地貧可分為以下基因型：靜止(jìngzhǐ)型a-地中海貧血（-a/aa）（aa/aaT）：

病變非常輕微，與普通人無異，易被忽略

標(biāo)準(zhǔn)型a-地中海貧血（--/aa）（-a/-a）：病變較輕微，與普通人無異，易被忽略HbH?。?-/-a）（--/aaT）：紅細(xì)胞細(xì)胞易被溶破，而發(fā)生慢性溶血性貧血HbBart`s胎兒水腫?。?-/--）：胎兒嚴(yán)重缺氧，溶血，全身水腫，死胎或出生后死亡第十二頁，共四十一頁。地中海貧血(pínxuè)的致病原理——α鏈和非α鏈的比例失衡β-地中海貧血(pínxuè)：主要由于主要由于珠蛋白基因點(diǎn)突變、少數(shù)缺失。由于β鏈合成不足，多余的α-鏈沉積形成包涵體，包涵體破壞紅細(xì)胞造成溶血與無效造血。β-珠蛋白基因(jīyīn)缺陷α/β珠蛋白比例失衡α珠蛋白表達(dá)過剩（α包涵體）無效紅細(xì)胞生成溶血貧血黃疸、肝脾腫大促紅細(xì)胞生成素升高骨髓增生骨骼變形與骨質(zhì)稀少輸血鐵吸收增加鐵超載與鐵沉寂器官損傷α-珠蛋白基因前紅細(xì)胞破壞增長第十三頁，共四十一頁。人體總共有2個(gè)β基因，地貧的臨床(línchuánɡ)癥狀與基因突變的關(guān)系:地中海貧血的致病原理(yuánlǐ)——α鏈和非α鏈的比例失衡

靜止(jìngzhǐ)型β-地中海貧血：病變非常輕微，與普通人無異，易被忽略

輕型β-地中海貧血：病變非常輕微，與普通人無異，易被忽略

中間型β-地中海貧血：輕度與重度之間

重型β-地中海貧血：生后幾個(gè)月后開始貧血，逐漸加重，表情呆滯，發(fā)育不良，肝脾腫大，要靠不斷輸血維持生命，未經(jīng)治療一般3-5歲死亡。第十四頁，共四十一頁。

重型(zhòngxíng)-地貧（Cooley）

自幼起?。?歲內(nèi)）；進(jìn)行性加重貧血，面色蒼白，黃疸；肝脾腫大，腹部膨?。幻嫒荩猴E骨隆起，眼距增寬，鼻梁低平；體格發(fā)育落后，智力發(fā)育遲滯。第十五頁，共四十一頁。重型(zhòngxíng)β-地貧第十六頁，共四十一頁。貧血骨骼畸形多臟器損傷thalassemia

組織供氧不足，功能衰退，危機(jī)生命

促進(jìn)機(jī)體(jītǐ)造血組織缺氧損傷(sǔnshāng)

消化系統(tǒng)過度吸收鐵

鐵過度沉淀引起這些器官功能衰竭而死亡

骨髓過度造血骨板變薄，骨質(zhì)疏松

骨骼畸形，特殊(tèshū)面容地中海貧血危害第十七頁，共四十一頁。地中海貧血(pínxuè)的治療僅能依靠輸血(shūxuè)維持生命，即使進(jìn)行骨髓移植，不但花費(fèi)巨大，目前成功率也僅在70%左右。醫(yī)療費(fèi)用昂貴。通過產(chǎn)前篩查，對(duì)篩查高風(fēng)險(xiǎn)的胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷，以期淘汰(táotài)重型地貧患兒是目前國際上公認(rèn)的預(yù)防地貧的最有效的途徑。——摘自《實(shí)用產(chǎn)前診斷學(xué)》國內(nèi)外尚無有效的治療方法重在預(yù)防第十八頁，共四十一頁。第二部分地貧檢測(jiǎncè)及意義第十九頁，共四十一頁。地中海貧血的遺傳(yíchuán)規(guī)律常染色體隱性遺傳(yíchuán)夫妻雙方均不帶地貧基因，則下一代不會(huì)出現(xiàn)(chūxiàn)地貧情況。若夫妻其中一方為地貧攜帶者，則下一代有1/2的機(jī)會(huì)為地貧攜帶者。若夫妻雙方均有地貧基因攜帶者，其下一代則有1/2攜帶地貧基因，1/4完全正常，1/4為重型地貧。第二十頁，共四十一頁。要預(yù)防(yùfáng)地貧，就要：找出同型地貧攜帶(xiédài)的夫妻目標(biāo)篩查人群：

曾生育過重型(zhòngxíng)或中間型α-或β-地中海貧血患兒的夫婦。

夫婦雙方均有α-地貧基因攜帶者或β地貧基因攜帶者。

夫婦一方為α地貧基因攜帶者或β地貧基因攜帶者，配偶為β地貧復(fù)合α地貧基因攜帶者。第二十一頁，共四十一頁。

陽性新生兒檢查

產(chǎn)前檢查與診斷學(xué)齡群體篩查婚前及孕前檢查一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防地中海貧血(pínxuè)的三級(jí)預(yù)防三級(jí)預(yù)防√√第二十二頁，共四十一頁。地中海貧血檢測(jiǎncè)項(xiàng)目第二十三頁，共四十一頁。血細(xì)胞分析(fēnxī)—血常規(guī)第二十四頁，共四十一頁。血常規(guī)地貧指標(biāo)(zhǐbiāo)

指標(biāo)陽性結(jié)果意義平均紅細(xì)胞體積（MCV)≤82fl提示小細(xì)胞低色素貧血平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（MCH）

＜27pg提示小細(xì)胞低色素貧血

血常規(guī)對(duì)于(duìyú)小細(xì)胞低色素貧血的靈敏度較高，但特異性不高，缺鐵性貧血也是小細(xì)胞低色素貧血。

血常規(guī)中有30%存在缺鐵性貧血。

存在患者是地中海貧血合并缺鐵性貧血。第二十五頁，共四十一頁。第二十六頁，共四十一頁。堿性(jiǎnxìnɡ)電泳地貧指標(biāo)指標(biāo)陽性結(jié)果意義HBA2

〈2.5%（降低）提示標(biāo)準(zhǔn)α-地貧〉3.5%（升高）提示β-地貧HBF

升高提示β-地貧或HPFH注：遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白(xuèhóngdànbái)增高癥(Hereditarypersistenceoffetalhemoglobin,HPFH)。第二十七頁，共四十一頁。血紅蛋白成分分析(fēnxī)—綜合分析

結(jié)合血常規(guī)、脆性(cuìxìng)試驗(yàn)、血紅蛋白電泳、鏡檢血紅蛋白H包涵體\HPLC（高效液相色譜法）對(duì)異常血紅蛋白帶進(jìn)行分析，給出綜合報(bào)告.原理(yuánlǐ)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)定位

對(duì)各型地貧檢出率都較高（大于96%）

可初步區(qū)分地貧型別，同時(shí)還可檢出異常血紅蛋白病，有詳細(xì)的建議與解釋，并提示下一步處理。不可確診且不確定基因型經(jīng)濟(jì)、便捷、最接近診斷的篩查項(xiàng)目第二十八頁，共四十一頁。血常規(guī)堿性(jiǎnxìnɡ)電泳第二十九頁，共四十一頁。通過PCR技術(shù)(jìshù)檢測出我國常見的17種β地貧基因突變和3種常見的α地貧基因缺失原理(yuánlǐ)優(yōu)點(diǎn)(yōudiǎn)缺點(diǎn)定位地貧基因分型—地中海貧血的最終確診方法最終確診的方法（100%）確定基因型

物價(jià)較高價(jià)格比較貴對(duì)少見的基因型不能確診，需要結(jié)合電泳、血常規(guī)綜合分析地中海貧血診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”第三十頁，共四十一頁。地中海貧血(pínxuè)基因分型指標(biāo)地貧類型檢測基因基因型意義α-地貧α-地中海貧血1基因

-SEA缺失兩個(gè)基因α-地中海貧血2基因

3.7（右側(cè)缺失）4.2（左側(cè)缺失）缺失一個(gè)基因Β-地貧Β17個(gè)基因位點(diǎn)XXX位點(diǎn)基因突變純合子、雜合子第三十一頁，共四十一頁。結(jié)果為：未檢測到缺失(quēshī)或突變提示患者沒有常見的17種-地貧基因突變、3種最常見的-地貧基因缺失以及3個(gè)最常見的-地貧基因突變位點(diǎn)。單并不排除(páichú)存在其他類型的缺失和突變。第三十二頁，共四十一頁。提示(tíshì)為中、重度-地貧結(jié)果提示：基因突變(tūbiàn)，高度懷疑***位點(diǎn)突變(tūbiàn)基因純合子第三十三頁，共四十一頁。結(jié)果(jiēguǒ)為：基因缺失，-地貧1基因雜合子--/建議配偶(pèiǒu)進(jìn)行地貧檢測，若攜帶基因相同，則進(jìn)行地貧的產(chǎn)前檢測。提示(tíshì)標(biāo)準(zhǔn)型-地貧攜帶者第三十四頁，共四十一頁。提示(tíshì)HbH病結(jié)果為：1、基因(jīyīn)缺失，-地貧1基因雜合子（--/）和基因

缺失（3.7型），-地貧2基因雜合子（-/）；2、基因缺失,-地貧1基因雜合子（--/）和基因缺失

（4.2型），-地貧2基因雜合子（-/）。第三十五頁，共四十一頁。-地貧攜帶(xiédài)結(jié)果為：基因(jīyīn)突變，***位點(diǎn)突變基因(jīyīn)雜合子。第三十六頁，共四十一頁。HbA2≥3.5%β地貧表型陽性缺失型α地貧基因診斷；突變型α地貧RDB確診高風(fēng)險(xiǎn)夫婦

孕早期絨毛、中期羊水、晚期臍帶血做胎兒基因診斷

DNA測序（＋）（－）血紅蛋白分析隨訪VARIANT-IIMCV≤80fl血細(xì)胞自動(dòng)分析儀α地貧表型陽性17種β地貧基因突變RDB（＋）HbA2≤2.5%（－）地貧篩查流程(liúchéng)第三十七頁，共四十一頁。項(xiàng)目名稱檢測方法樣本/樣本量保存穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)(￥)室溫冷藏冷凍血紅蛋白成份分析（紅細(xì)胞孵育脆性試驗(yàn)MDST、MCV、RDW、RBC、HGB、HbA、HbF、HbA2、血紅蛋白H包涵體、異常血紅蛋白帶）

電泳法高效液相色譜（HPLC）抗凝全血3-5ml（EDTA抗凝）

8h7天禁止134G-6-P-D缺陷篩查+紅細(xì)胞孵育滲透脆性試驗(yàn)

（地貧初篩）