腦卒中神經(jīng)保護研究現(xiàn)狀

關(guān)于腦卒中神經(jīng)保護研究現(xiàn)狀第1頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月急性卒中治療血管再通重癥救護神經(jīng)保護并發(fā)癥控制功能恢復(fù)梗死核心缺血區(qū)半暗帶低灌注第2頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

指任何拮抗、阻斷或減緩導(dǎo)致不可逆缺血損傷的有害生化或分子事件過程的單個策略或聯(lián)合策略。神經(jīng)保護定義第3頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月低溫保護技術(shù)藥物腦保護作用神經(jīng)干細(xì)胞技術(shù)

神經(jīng)芯片技術(shù)

神經(jīng)保護的策略

保護機理：①阻斷神經(jīng)細(xì)胞損害因子(Calcium、Glutamate、Freeradicalsetc)②增加神經(jīng)細(xì)胞保護因子(NGFs、GM1、Mgetc)③調(diào)節(jié)信使轉(zhuǎn)遞④調(diào)節(jié)基因和蛋白質(zhì)表達（Nogoetc)第4頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月TheIschaemicCascadeVesselocclusionISCHAEMIAEndogenousthrombolysisFreeradicalsGluNMDAVoltagegatedCaentryApoptosisCELLDEATHInflammatoryresponseNoReflow

第5頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月TheischaemiccascadeVesselocclusionISCHAEMIAEndogenousthrombolysisFreeradicalsGluNMDAVoltagegatedCaentryApoptosisCELLDEATHInflammatoryresponseNoReflow

第6頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護劑作用種類

對抗、阻斷或減少缺血產(chǎn)生的細(xì)胞效應(yīng)興奮性氨基酸：谷氨酸鹽鈣跨膜內(nèi)流自由基凋亡炎性反應(yīng)膜損傷第7頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月興奮性毒性是指因興奮性氨基酸受體激活引起的神經(jīng)元死亡級聯(lián)反應(yīng)都以興奮性毒性開始發(fā)生時間極短（數(shù)分鐘至數(shù)小時）治療比較困難興奮性毒性第8頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月梗死周圍去極化

（periinfarctdepolarization,PID）缺血灶中心觸發(fā)去極化，以不規(guī)律間歇擴散到梗死周圍區(qū)，使梗死中心擴展到半暗區(qū)時間窗：0h-12h(?)第9頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月炎癥炎癥是由級聯(lián)反應(yīng)大量細(xì)胞毒性成分誘導(dǎo)的氧自由基和其它介質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞因子和致炎癥酶原產(chǎn)生的結(jié)果時間窗：6h-24h(?)第10頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月程序性細(xì)胞死亡

（programmedcelldeath,PCD）PCD是腦缺血觸發(fā)的另一類型細(xì)胞死亡，其中包括凋亡（apoptosis）時間窗：數(shù)天-數(shù)周第11頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣通道阻滯劑尼莫地平在動物模型中有神經(jīng)保護作用，但大量臨床試驗的確切療效有不同意見國外Ⅲ期臨床試驗無效，且因低血壓而中止試驗以前認(rèn)為缺血后6-12h應(yīng)用有效，12- qqqqqq ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ48h無效，48h后效果更差目前認(rèn)為不確切第12頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月鈉離子通道阻滯劑阻斷電壓依賴性鈉通道，抑制EAAs釋放拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物（BW619C89、BW1003C87）卡馬西平，動物實驗有效第13頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月鉀通道開放劑目前已上市的KATP開放劑多屬大分子化合物，不易透過BBB進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。BMS-204352正在進行Ⅲ期臨床試驗。第14頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月Glu受體拮抗劑

EAAs受體包括：NMDA受體AMPA受體KA受體親代謝谷氨酸受體L-AP4受體以前二者與腦缺血關(guān)系最為密切第15頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月羅吡唑（Lubeluzole）是一種新型的神經(jīng)保護劑，為化學(xué)合成的苯噻唑衍生物。動物實驗和初步臨床應(yīng)用療效令人鼓舞。抑制Glu的釋放，阻斷Glu誘導(dǎo)NO活性的通路和拮抗鈣離子等作用，干預(yù)急性缺血后級聯(lián)反應(yīng)的多個步驟，保護缺血半暗帶的神經(jīng)元，促進腦細(xì)胞的存活。第16頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月NMDA受體亞型拮抗劑*NPS1506動物實驗有神經(jīng)保護作用治療劑量無其它非競爭性NMDA受體亞型阻滯劑的副作用已完成Ⅰ期臨床試驗第17頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月*CP101，606（ceresine）動物實驗：可降低血清、腦脊液乳酸濃度，延遲細(xì)胞毒性水腫出現(xiàn)，減少梗塞體積Ⅱ期臨床試驗對閉塞性卒中有效，對健康成人和重癥卒中患者均具良好耐受性，為目前評價最高的神經(jīng)保護藥物NMDA受體亞型拮抗劑第18頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇性AMPA受體拮抗劑PNQX動物實驗可減少梗死體積相對不溶于水而有腎臟毒性第二代藥物水溶性很好，正在進行Ⅱ期臨床試驗第19頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月鎂劑

鎂對缺血性腦損傷的保護作用在動物體外和體內(nèi)實驗中已得到很好的證實。一個大規(guī)模多中心國際性MgSO4治療卒中試驗正在進行。第20頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月

鎂對神經(jīng)保護作用的可能機制是：

①阻滯EAAs介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流；②通過血管介質(zhì)（5-HT，PGD2a）抗血管痙攣、舒張腦循環(huán)、增加缺血局部的腦血流量；③競爭磷脂離子連接位點，抑制脂質(zhì)過氧化；④抑制缺血神經(jīng)元的去極化；⑤穩(wěn)定血小板膜，抑制血小板聚集。（由于鎂具有良好的神經(jīng)保護作用，且價格便宜，來源廣，副作用少，故將成為臨床上應(yīng)用的重要神經(jīng)保護劑。）鎂劑第21頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月GABA受體激動劑

γ氨基丁酸（GABA）是哺乳動物內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，引起跨突觸后膜的氯離子內(nèi)流的增加和超級化，而這些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用，GABAA受體激動劑氯美噻唑（clomethiazole）已在各種動物模型中顯示出神經(jīng)保護作用，可減少梗塞體積。

目前正在進行對廣泛性缺血性損傷病人Ⅲ期臨床試驗。第22頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白生長因子

☆堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）☆神經(jīng)營養(yǎng)素（NTs包括NGF，BDNF,NT-3，NT-4/5）☆轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-)☆胰島素樣生長因子-1（IGF-1）。

目前臨床試驗為陰性結(jié)果。

Neuropharmacol(2008)1-27第23頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物

神經(jīng)節(jié)苷脂GM1（單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂）是目前研究較為成熟的一種藥物，也是最重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一。對動物缺血模型研究有效，臨床研究結(jié)果不一致。第24頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月抗炎劑嗜中性粒細(xì)胞抑制因子（NIF），正在進行Ⅰ期臨床試驗COX2選擇性抑制劑NS-389、SC-58128，在動物實驗中已顯示出良好的神經(jīng)保護作用。美滿霉素（minocycline）是一種具有抗炎作用的抗生素，在大鼠中風(fēng)模型中缺血后4小時使用minocycline可減少皮質(zhì)梗塞體積63%。另外如四環(huán)素（tetracycline）和強力霉素（doxycycline）在動物實驗中也證實對缺血后神經(jīng)元有保護作用第25頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月Enlimomab（恩莫單抗）細(xì)胞間黏附分子-1拮抗劑

(增加死亡和不好的預(yù)后)Neutrophilinhibitoryfactor(中性粒細(xì)胞抑制因子）

(安全，但是無效)Trafermin(basicfibroblastgrowthfactor)

(結(jié)果不一致)紅細(xì)胞生成素、?-干擾素、腺苷A1受體激動劑、NO合成酶抑制劑

（陰性）

抗炎劑第26頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月Piracetam(腦復(fù)康）可能有效可能增加死亡率第27頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞膜穩(wěn)定劑：

胞二磷膽堿（citicoline）促進細(xì)胞膜的合成，穩(wěn)定細(xì)胞膜減少膜崩解和自由基生成增強細(xì)胞的膽堿儲備可減少中風(fēng)模型的梗塞體積，促進功能恢復(fù)Ⅲ期臨床試驗證明安全但無效最近報道每天2000mg劑量有效第28頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇性nNOS抑制劑7-硝基吲唑（7-nitroindazole）不影響血管反應(yīng)性，在大鼠中風(fēng)模型中可以降低大約70%的皮質(zhì)梗塞體積第29頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇性iNOS抑制劑

氨基胍（aminoguanidine）在大鼠中風(fēng)模型中缺血后給予本品，可以減輕缺血性腦損害，并有助于神經(jīng)功能恢復(fù)延遲24h治療仍有保護作用，臨床應(yīng)用前景令人關(guān)注第30頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白酶抑制劑動物實驗中已證實caspase抑制劑zDEVD-fmk和zVAD-fmk可降低caspase活性并保護缺血神經(jīng)元。在大鼠缺血后6小時才應(yīng)用calpain抑制劑MDL28170還可以降低梗塞體積。國外已有人用重組DNA技術(shù)構(gòu)建人類calpain，擬在此基礎(chǔ)上研制出安全有效的calpain抑制劑。第31頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月自由基清除劑缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列還原反應(yīng)，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損害的重要因素。有關(guān)研究顯示，應(yīng)用抗氧化劑（BN80933）能夠有效地抑制NOS和脂質(zhì)過氧化。目前臨床上常見自由基清除劑為依達拉奉和Probucol。另外，超氧化物歧化酶、維生素E、維生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。第32頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)保護劑的研究匯總作用靶點(target)神經(jīng)保護劑(neuroprotectant)結(jié)果(result)GlutamateantagonistsSolfotel(567)(6h)－Aptiganel(628)(6h)－Anti-inflammatoryagentsEnlimomab(625)(6h)－Ionchannelmodulators

Calciumchannelblockers

Nimodipine（1064/295/350/1215)(24-48h)－Sodiumchannelblockers

Fosphenytion－Potassiumchannelblockers

Maxipost－Free-radicalscavengers

Tirilazad(556)(6h)－NXY-059(1722/3195)(6h)－依達拉奉(252)(24h/72h)＋NeurotrophicfactrosNGF，BDNF，GDNF，IGF，bFGF－Others胞磷膽堿（272/259/394/899/100)(24h-14d)＋Neuropharmacolxx(2008)1-27第33頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月氧自由基（ROS）

活性氧Reactiveoxygenspecies(ROS)超氧陰離子Superoxide,.O2-羥基Hydroxyl,OH-過氧化氫Peroxyl,.RO2-過氧羥自由基Hydroperoxyl,.HO2-最常見的氧自由基形成過程:

+e-+e-+e-+e

O2

O2-.

H2O2

OH

H2O

SuperoxideHydrogenHydroxylRadicalPeroxideRadical超氧化物自由基

過氧化氫羥基自由基2H+H-,H2OH-第34頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月氧自由基↑

生物膜磷脂多不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化作用（ox-LDL)脂氫過氧化物分解產(chǎn)物醛基（丙二醛MDA)酮基羥基等膜脂改變其它細(xì)胞成分的損傷膜功能的障礙膜酶的損傷氧自由基的病理作用氧化應(yīng)激細(xì)胞毒性作用第35頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月缺血級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)：氧化應(yīng)激BrounsR.ClinNeurolNeurosurg.2009;111(6):483-95.局灶性

腦缺血興奮毒性氧化應(yīng)激細(xì)胞死亡血-腦屏障受損出血腦水腫微血管受損卒中結(jié)局永久性

腦損傷第36頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月氧自由基直接導(dǎo)致腦IRI機制第37頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月依達拉奉(必存)的自由基清除作用第38頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月252例起病72小時之內(nèi)缺血性卒中患者隨機分為依達拉奉（30mg/bid，14天）組和安慰劑組治療3月后使用modifiedRankinScale（mRS）量表進行評估預(yù)后，依達拉奉組mRS有顯著性改善（p=