臨床藥物代謝動力學

【學習目的】1.掌握藥代動力學的基本概念、藥物的體內(nèi)過程及影響因素，主要藥動學參數(shù)的概念和意義（F,AUC,Vd,t1/2,Cl,Css,K,)。2.熟悉一級和零級動力學特征，

3.了解藥代動力的生理藥動學模型、非室分析。第一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)概述第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程ADME:吸收、分布、代謝、排泄第三節(jié)藥代動力學基本原理房室模型消除速率過程主要的藥動學參數(shù)及意義第二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五第1節(jié)概述臨床藥物代謝動力學(clinicalpharmacokinetics，CPK)

簡稱臨床藥動學，是應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述臨床用藥時，藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程中血藥濃度隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關系。第三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五第四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五CPK意義：1.制定最佳給藥方案(給藥劑量、頻度），提高用藥療效及安全性2.評估疾病及特殊人群，藥物相互作用對藥物體內(nèi)過程影響，指導合理用藥3.設計新藥、改進藥物劑型，生物等效性研究第五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程ADME:吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination第六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五一、吸收（absorption）指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。靜脈內(nèi)給藥無吸收過程第七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五影響胃腸道藥物吸收的因素：藥物方面：藥物的理化性質(zhì)（分子量，脂溶性，解離度）劑型藥物相互作用：氫氧化鋁凝膠-地美環(huán)素給藥途徑不同，吸收程度、速度不同首關效應

機體方面：胃腸道pH值弱堿性藥物易從小腸吸收

分子型藥物比離子型藥物易于吸收胃排空速率及腸蠕動快慢食物等胃腸內(nèi)容物

第八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五不同給藥途徑吸收速度：

吸入→舌下→肌注→皮下→口服→直腸→皮膚（毛細血管、血流量，水溶性）第九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五首關效應（首過消除，F(xiàn)irstPassEffect）

藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因被酶滅活而使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。1.適當增加劑量（超過酶滅活能力）2.改為舌下/吸入/直腸給藥減少首關效應的辦法：第十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五二、分布（distribution）

藥物從血液循環(huán)到各組織器官的過程。藥物分布入靶器官的速度決定-藥物作用的快慢藥物分布入靶器官的濃度決定-藥物作用的強弱藥物分布入肝、腎的速度決定藥物消除快慢。第十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五血漿蛋白結合率：器官血流量細胞膜屏障：血腦屏障胎盤屏障體液PH細胞內(nèi)液PH7.0，細胞外液7.4弱酸性藥在細胞外液濃度高，不易進入細胞內(nèi)藥物與組織親和力藥物轉運體影響藥物分布的因素：第十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五血漿蛋白結合率弱酸性藥物主要與白蛋白結合（水楊酸鈉80-90%）②弱堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結合（如奎尼丁80%）③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結合（糖皮質(zhì)激素-CBG80%，10%結合白蛋白）這種結合是可逆的，結合與解離處于動態(tài)平衡。藥物血漿蛋白結合率%=【結合藥物的濃度】/【總濃度】結合率＞90%，表示高度結合；結合率＜20%，與血漿蛋白結合低第十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五血漿蛋白結合率臨床意義：1.血漿蛋白結合率高的藥物，在藥物結合達飽和時，再增加給藥量，游離型藥濃度驟增導致不良反應2.兩種血漿蛋白結合率高的藥聯(lián)合應用，競爭置換現(xiàn)象，作用增強（如華法林與保泰松）3.藥物與內(nèi)源性物質(zhì)競爭置換：磺胺異惡唑置換出膽紅素，造成新生兒核黃疸4.血漿蛋白過少時（肝硬化、慢性腎炎）或變質(zhì)（尿毒癥），藥物作用增強甚至產(chǎn)生毒性老年人血漿蛋白含量減少第十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五核黃疸

膽紅素腦病是由于血中膽紅素增高，主要是未結合膽紅素增高，后者進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦基底節(jié)、視丘下核、蒼白球等部位引起病變，

血清膽紅素〉342umok/L(20mg/dk)就有發(fā)生核黃疸的危險。主要表現(xiàn)為重度黃疸，肌張力過低或過高，嗜睡、拒奶、強直、角弓反張、驚厥等。本病多由于新生兒溶血病所致(母嬰血型不合最多，G－6PD缺陷次之)，黃疸、貧血程度嚴重者易并發(fā)膽紅素腦病，如已出現(xiàn)膽紅素腦病，則治療效果欠佳，后果嚴重，容易遺留智力低下、手足徐動、聽覺障礙、抽搐等后遺癥。第十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五器官血流量高血流量器官：肝、腎、腦、肺低血流量器官：肌肉、皮膚、脂肪再分布i.v麻醉藥-硫噴妥鈉第十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的分布：血—腦屏障：腦組織的毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細胞包圍。大分子、水溶性、解離型、極性大藥物難于進入腦組織；有機酸或堿性藥物進入腦組織緩慢；炎癥、急性高血壓、靜脈注射高滲溶液可增加通透性

青霉素治療腦膜炎？為什么首選磺胺嘧啶？第十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

），阻止水溶性、解離型藥物進入胎兒孕婦服藥應非常慎重第十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五體液PH

對藥物分布的影響細胞內(nèi)液PH7.0，細胞外液7.4弱酸性藥在外液濃度高，不易進入細胞內(nèi)第十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五藥物與組織親和力碘-甲狀腺（10000X)放射性碘I131-治療甲亢（β射線,2mm)、攝碘功能檢測（r射線）四環(huán)素-骨骼、牙齒氯喹-肝、紅細胞治療阿米巴性肝膿腫慶大霉素-皮膚、毛發(fā)、指甲（角質(zhì)蛋白）第二十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五三、代謝代謝結果：滅活；活化（阿司匹林-水楊酸鈉；）；有毒物質(zhì)（對乙酰氨基酚-對乙酰苯醌亞胺）藥物代謝的部位：肝臟（主要）；肝外組織（腎、胃腸粘膜、肺等）藥物代謝的催化酶（兩類）：

專一性酶：單胺氧化酶非專一性酶：肝藥酶（肝微粒體酶）藥物代謝：也稱生物轉化。藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結構上的變化。生物轉化的兩相過程：Ⅰ相反應：氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)催化。Ⅱ相反應：結合反應，與葡萄糖醛酸、乙?；?、甘氨酸、硫酸等結合，使水溶性增大易于排泄。第二十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五藥物代謝的影響因素：2.生理因素：年齡不同肝藥酶活性不同

◆胎兒和新生兒藥物代謝酶活性很低，常規(guī)劑量就可出現(xiàn)很強毒性。◆老年人的藥物代謝功能會降低。性別:CYP2C19活性，女性＞男性1．遺傳差異：快代謝者（異煙肼，黃種人50%快代謝）、慢代謝者第二十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五3.病理因素：肝炎患者藥物代謝減慢

4.藥物相互作用酶誘導劑：苯巴比妥、其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等酶抑制劑：氯霉素、異煙肼、西咪替丁等，結果：代謝減慢，藥物作用時間延長。5.時辰不同，藥酶活性不同

第二十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五四、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。藥物排泄途徑：腎排泄（主要）膽汁排泄腸道排泄其他：肺、乳汁、唾液、汗腺排泄。第二十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五1．腎排泄(1)腎小球濾過(2)腎小管分泌：

2個主動轉運系統(tǒng)分別轉運弱酸性藥物和弱堿性藥物(3)腎小管的重吸收：藥物血漿蛋白結合率，腎小球率過率；脂溶性，尿液pH等影響腎臟排泄的主要因素：阿司匹林中毒解救措施之一：堿化尿液？第二十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五2．膽汁排泄

極性較強，水溶性代謝產(chǎn)物，需具有一定的化學基團，分子量在500-5000。藥物膽汁排泄的臨床意義：1）主要經(jīng)膽汁排泄的藥物可用于膽道感染：

紅霉素、氨芐西林、頭孢哌酮、利福平2）主要經(jīng)膽汁排泄而非腎臟排泄的藥物，當腎功能不全時，可不必調(diào)整劑量3）藥物從膽汁排出量大時，有肝腸循環(huán)的藥作用時間延長第二十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）

由膽汁排入十二指腸的部分藥物可再經(jīng)腸黏膜上皮細胞吸收，經(jīng)門靜脈到肝臟后重新進入體循環(huán)。

如洋地黃毒苷肝腸循環(huán)延遲藥物排泄（半衰期延長），延長作用時間中斷肝腸循環(huán)，利于某些藥物解毒。如洋地黃毒苷中毒口服考來烯胺解毒第二十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五4．其他途徑排泄乳汁排泄：弱堿性藥物易從乳汁排泄，如嗎啡、阿托品，因為乳汁PH低于血漿。嗎啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（√）3．腸道排泄第二十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五第3節(jié)藥代動力學基本原理房室模型消除速率過程藥代動力學參數(shù)及其意義第二十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五為了定量地分析體內(nèi)藥物的動力學過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。體內(nèi)藥物轉運速率相同的部位，均可歸為一個房室。房室的劃分與解剖位置或生理功能無關。開放系統(tǒng)(opensystems)：在多數(shù)藥代動力學模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放性房室模型。1、房室模型(compartmentmodel)第三十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五

一室模型(one-compartmentmodel)

是最簡單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液和組織器官。第三十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五二室模型

(two-compartmentmodel)

藥物在體內(nèi)可有不同分布速率，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室。①中央室血液供應充沛的組織：包括血液、細胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等②周邊室血流供應較少的組織：脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等第三十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五

二室模型:logc-t雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程(k12)；②分布平衡后，曲線進人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程（k10)。

二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

一室模型:logc-t直線藥物單次快速靜脈注射:第三十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五

第三十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五藥物在體內(nèi)轉運過程非常復雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，需用三室模型模擬。第三十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五2、消除速率過程又稱為動力學過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉運速度的特點。通常按藥物轉運速度（dx/dt)與藥物量或濃度(C)之間的關系，可將藥物在體內(nèi)的消除速率過程分為線性動力學（一級）、非線性（零級和米曼速率）過程。n第三十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五線性動力學：(一級動力學過程，一級速率過程)

藥量的消除速率與體內(nèi)藥量或濃度的一次方成正比。

Logc=logc0-kt/2.303特點：被動轉運消除速率與血藥濃度成正比，屬恒比消除有固定半衰期=0.693/K如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線（Logc-t直線）多數(shù)藥物1第三十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.303一級動力學消除的時量曲線第三十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五非線性動力學：1.零級速率過程（零級動力學過程）消除速率與藥濃度的零次方成正比。藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關，稱為零級動力學過程。特點：主動轉運，飽和限速恒量轉運半衰期不恒定在臨床常用藥物中，少數(shù)藥物如苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程可出現(xiàn)零級速率。Logc-t曲線0第三十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五血藥濃度C0213t40零級動力學消除時量曲線t血藥濃度logC0第四十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五非線性動力學：2.米－曼氏速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)。第四十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五其公式為：式子-dC／dt是指t時的藥物消除速率，Vmax是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達到Vmax一半時的藥物濃度。特點：當藥物濃度遠小于Km時，可用一級速率過程近似計算；當藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算。第四十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五3、藥代動力學參數(shù)及其意義生物利用度(F)藥-時曲線下面積(AUC)表觀分布容積(Vd)半衰期(t1/2)清除率(CL)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css,av)第四十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五半衰期（halflife，t1/2

）主要指消除半衰期定義：血藥濃度降低一半所需要的時間。一級速率過程:T1/2與劑量無關，而與消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。T1/2=0.693/k零級速率過程：劑量越大，半衰期越長T1/2=0.5C0/k0第四十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當停止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。第四十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。Vd=D/c(D=體內(nèi)藥量，C=血藥濃度）它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。第四十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五血漿3L細胞間液12L細胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關系可推測藥物在體內(nèi)的分布情況,Vd值越大，藥物進入組織越多如一體重70kg的人，總體液約為42L5L——血漿中14L——細胞外液，28L——細胞內(nèi)液，42L——全身體液100L——某一器官或組織第四十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五影響藥物分布容積的因素：藥物的水溶性或脂溶性程度與血漿蛋白結合與組織結合組織的血流。①脂溶性低、血漿蛋白結合率高、與組織結合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青霉素及抗凝藥；②脂溶性高、血漿蛋白結合率低、與組織結合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。

第四十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期五藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，