藥物化學(xué)課件第八章抗生素

第八章抗生素第一節(jié)概述定義抗生素的來(lái)源分類

作用機(jī)制?-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類多肽多烯類其它類抗生素是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的與這些次級(jí)代謝物具有相同結(jié)構(gòu)或?qū)Υ渭?jí)代謝產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的產(chǎn)物，是一種在低濃度下對(duì)各種病原性微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物?？股貧⒕饔玫?種主要機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，如青霉素類和頭孢菌素類與細(xì)胞膜相互作用，如多粘菌素和短桿菌素干擾蛋白質(zhì)的合成，如氨基糖苷類和四環(huán)素類抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制第二節(jié)?-內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)?-內(nèi)酰胺類?-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)都有一個(gè)四元的?-內(nèi)酰胺環(huán)與N相鄰的C上連有一個(gè)羧基（除單環(huán)?-內(nèi)酰胺外）?-內(nèi)酰胺環(huán)N的3位有酰胺基側(cè)鏈（除碳青霉烯外）立體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：兩個(gè)稠合環(huán)非共平面?-內(nèi)酰胺環(huán)上取代基的構(gòu)型有a和?青霉素2S，5R，6R有活性，頭孢菌素6R，7R有活性。含有鏈-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-青霉素類天然青霉素半合成青霉素青霉素G的特點(diǎn)不穩(wěn)定性容易產(chǎn)生耐藥性抗菌譜窄過(guò)敏反應(yīng)

1.不耐酸（1）在稀酸、室溫條件下，發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸，后者進(jìn)一步分解成青霉胺和青霉醛（2）在強(qiáng)酸條件下降解為青霉酸和青霉醛酸，后者再降解為青霉醛2.不耐酶耐藥關(guān)性產(chǎn)卷生的姨機(jī)制使抗喊生素劈燕分解系或失處去活攏性使抗豈菌藥秋物作永用的乘靶點(diǎn)無(wú)發(fā)生洲改變細(xì)胞畝特性確的改坐變細(xì)菌忙產(chǎn)生撞的藥率泵將腔進(jìn)入第細(xì)胞惹的抗疾生素艱泵出貍細(xì)胞半合雄成青肆霉素耐酸疏青霉伏素耐酶瓶青霉抗素既耐蹦酸又舉耐酶培的青餅霉素廣譜暢青霉傲素（2S，每5R舒，6耍R）羊-3持，3俯-二甲態(tài)基-牙6-媽（2厲-苯挨乙酰瘋氨基遭）-嫌7-祥氧代夢(mèng)-4吐-硫化雜-材1-舅氮雜剩雙環(huán)敬[3正.2色.0撿]庚拉烷-榨2-陽(yáng)甲酸零鈉（2S，學(xué)5R把，6晴R）擋-3購(gòu)，3拌-二甲僚基-棍6-烤（5遇-甲肅基-系3-賣(mài)苯基看-4多-異庫(kù)惡唑禾甲酰求氨基禾）-棍7-蛛氧代燃-4刊-硫亮雜-需1-易氮雜竄雙環(huán)料[3蛋.2分.0省]庚頃烷-杰2-廊甲酸轟鈉（2S，朗5R獻(xiàn)，6辰R）喪-3吐，3歸-二甲簽基-廟6-束[（R）鏡-（善-）授-2包-氨基襪-（講4-居羥基財(cái)苯基琴）乙笨酰氨話基]爸-7拌-氧情代-坊4-塌硫雜趴-1西-氮蘆雜雙廊環(huán)[讀3.壩2.唇0]態(tài)庚烷蛋-2陳-甲捷酸三度水合味物構(gòu)效叔關(guān)系I例6位側(cè)魂鏈?zhǔn)墙饨Y(jié)構(gòu)際修飾躬的主卵要部臉位，標(biāo)能產(chǎn)慰生各飛種各掃樣的吊作用格。II羧基避是活特性必瓜須基危團(tuán)，于不能標(biāo)被取雪代，遵可以哪利用址前藥咐原理諸做成碰脂II子I公6頭a-位引候入-OC喪H3或甲刷酰氨很基，滋可增啟加藥誼物的垃穩(wěn)定存性得面到耐脹酶抗蒼生素IV致3位的坡兩個(gè)敞-CH3不是隊(duì)活性扒所必虎需的V四元越環(huán)并噴五元錦環(huán)的負(fù)結(jié)構(gòu)賤是活直性所液必需習(xí)的在青它霉素尖芳環(huán)恰側(cè)鏈朋的a-位引擁入極勞性親粱水性壯基團(tuán)管可擴(kuò)送大抗犯菌譜清，基連團(tuán)的天親水期性越鉤強(qiáng)，當(dāng)藥物良對(duì)革膽蘭氏甘陰性奔菌作敞用越詠強(qiáng)。耐酶調(diào)青霉魯素的聞側(cè)鏈約往往肆有較跪大的藍(lán)取代你基，求占用鏡較大廉的空屆間。在分叼子的饒適當(dāng)縮慧部位掌引入堤立體劫障礙詢的基雨團(tuán)可廊以克該服耐睜藥性葬，引速入雜壘環(huán)，奔可得聞到耐是酶和減耐酸券的抗友生素刃，在班雜環(huán)羅部位腐引入掌甲氧肆基、列鹵素青得到妄耐酶進(jìn)藥物菠。半合結(jié)成青沿霉素載類藥曠物的萌合成基本稿母核岸6-AP仗A的合叼成具體晉藥物勤的合璃成基本漸母核富6-AP時(shí)A的合紋成酰氯嘴法酸酐干法DC吵C法具體腿藥物核的合擠成用酰睛氯法曲合成領(lǐng)安芐雕西林標(biāo)鈉阿莫勉西林習(xí)的合勵(lì)成頭孢歡菌素穗類優(yōu)點(diǎn)：a、穩(wěn)定刻性較賢青霉汽素類看好b、過(guò)敏拋反應(yīng)勞發(fā)生陰率較避青霉市素類施低，享且彼昆此不鹽發(fā)生吉交叉呢過(guò)敏趴反應(yīng)唉。缺點(diǎn)市：a、秋3位乙朵酰氧門(mén)基的微存在捐使其朝不耐橫酶，輛抗菌鴨活性拖較弱醒。b、頭孢王菌素C口服毫不吸協(xié)收結(jié)構(gòu)愛(ài)改造IIIII隆IIVIIIII聚IIV在7竿位進(jìn)勁行結(jié)似構(gòu)改句造7位皇側(cè)鏈片引入座親脂玩性基褲團(tuán)(eg：頭孢聞噻吩）7位對(duì)引入次肟（eg：頭孢店噻肟）在7稠位和異3位軍同時(shí)填進(jìn)行穗改造1.俊7膚位側(cè)盡鏈引要入親產(chǎn)脂性驗(yàn)基團(tuán)該，同犁時(shí)在慶3位茫引入法雜環(huán)默（eg：頭孢奏噻啶卵、頭沾孢唑恒啉）2.蠅7階位酰歡胺的a-位引樂(lè)入親南水性凈基團(tuán)愧，同早時(shí)改高變3車位上飛的取纖代基俯（eg：頭孢測(cè)氨芐迎、頭及孢羥掛胺芐痰、頭衣孢克蠢洛、敲頭孢疊孟多恰）利用撫前藥不原理橋?qū)ⅰ狢O勾OH做成不前藥5位S原子判用生惕物電梨子等柔排體雙取代合成中間房誠(chéng)體7-AC退A和7-AD配CA的合洽成頭孢甲胺芐禾的合裕成7-AC部A的合廳成亞硝愛(ài)酰氯右法硅酯惠法亞硝芽酰氯吹法硅酯截法7-AD米CA的合怖成頭孢攜胺芐鳴的合缸成非經(jīng)蘭典的?-內(nèi)酰算胺抗深生素碳青貫霉烯仁類單環(huán)?-內(nèi)酰鐘胺類碳青撐霉烯么類單環(huán)?-內(nèi)?？话奉?-內(nèi)酰姐胺酶配抑制模劑氧青臺(tái)霉素青霉將烷砜喜類氧青成霉素青霉乎烷砜許類亞硝菌酰氯必法硅酯京法第二叮節(jié)壟四加環(huán)素足類抗培生素結(jié)構(gòu)象通式不穩(wěn)庭定性4-干二甲部氨基搬顯堿吸性，虎3-曲烯醇勺基顯犬酸性6-笨OH的存訓(xùn)在使臉?biāo)幬锟訉?duì)酸堿鏈不穩(wěn)立定（eg：土霉樸素、顆金霉此素、資四環(huán)少素不穩(wěn)蜓定，米諾糟環(huán)素奇、多耍西環(huán)浩素穩(wěn)定果性好而）4-仙二甲系氨基秧易發(fā)先生差向礦異構(gòu)滴化，若爸在5頌位引測(cè)入-OH位阻唐基團(tuán)京，則感穩(wěn)定句性相驗(yàn)對(duì)提曲高。10步-酚宋羥基絕和1務(wù)2-傷位烯肅醇基帽的存慰在可赴與金杏屬離小子螯崇合成悲有色午絡(luò)合泳物。酸性強(qiáng)條件惱下堿性腰條件麻下差向稿異構(gòu)鮮化與金蒸屬螯選合構(gòu)效吉關(guān)系四個(gè)仿環(huán)是長(zhǎng)生物煮活性遲所必應(yīng)需的毅結(jié)構(gòu)餓，山芽環(huán)素悼是四勁環(huán)素襲類藥課物的鋪藥效鞋團(tuán)。C11~C12什a的雙疲酮系索統(tǒng)結(jié)乓構(gòu)對(duì)緞抗菌抄活性棵很重節(jié)要。6-半去羥厚基可工使藥貸物穩(wěn)挑定性廢增加覆，作住用增羞強(qiáng)。第四啄節(jié)英氨嚼基糖席苷類誤抗生糠素第五環(huán)節(jié)竿大觸環(huán)內(nèi)輔酯類不穩(wěn)姑定性結(jié)構(gòu)妙改造主要應(yīng)在9刮-酮毛、6姨-OH宜、8吐-H上進(jìn)河行（手與紅答