中藥注射劑安全性問題

中藥注射劑安全性問題第一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四一、中藥注射劑的歷史沿革作為我國特有的一種劑型，中藥注射劑問世已逾60年。1939年，八路軍一二九師衛(wèi)生隊在十分艱苦的條件下，研制成功了我國也是世界上第一個中藥注射劑——柴胡注射液。臨床實踐表明，其對流行性感冒等病證具有顯著的治療效果。中華人民共和國成立后，在黨和人民政府的關(guān)心下，醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)蓬勃發(fā)展。1954年12月，湖北武漢制藥廠對柴胡注射液進行了重新論證并批量生產(chǎn)，成為新中國工業(yè)化大批量生產(chǎn)的第一個中藥注射劑品種。20世紀(jì)50年代中期到60年代初期，我國科研人員銳意進取，陸續(xù)研制成功了茵梔黃注射液、板藍根注射液等20余個品種，為中藥注射劑的進一步發(fā)展開辟了道路。第二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四20世紀(jì)70年代，全國研制成功并應(yīng)用于臨床的中藥注射劑品種較多，除1977版《中國藥典》收載的23個品種外，各省市衛(wèi)生部門制訂的“中草藥制劑規(guī)范”中亦收載了大量的中藥注射劑。據(jù)統(tǒng)計，當(dāng)時有資料報道的中藥注射劑達700余種，但絕大多數(shù)為醫(yī)院自制制劑。20世紀(jì)80年代中期至90年代，中藥注射劑迎來第二次開發(fā)熱潮，1985年到1998年，共有11個中藥注射劑作為中藥新藥批準(zhǔn)上市，如香菇多糖注射液、雙黃連粉針、康萊特注射液、參芪扶正注射液等。同期，還有8個植物藥注射劑作為西藥新藥申報和批準(zhǔn)上市。目前，國內(nèi)已通過國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑達109種，這尚不包括以化學(xué)藥品獲得批準(zhǔn)文號的品種，如葛根素注射劑、穿琥寧注射劑、莪術(shù)油注射劑和川芎嗪注射劑等。第三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四現(xiàn)將《中國國藥典》（2005版，一部）和衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的72個中藥注射劑品種的基本情況列表（表l）。注射劑名稱規(guī)格給藥途徑收載標(biāo)準(zhǔn)1雙黃連注射液20ml靜注，肌注部頒第十一冊2鹿茸精注射液2ml肌注，皮下注射部頒第十一冊3去感熱注射液2ml肌注部頒第十二冊4腫節(jié)風(fēng)注射液2ml肌注部頒第十四冊5茵梔黃注射液2ml，10ml靜注，肌注部頒第十四冊6鴉膽子油乳注射液10ml靜注部頒第十四冊表1中國藥典（2005版一部）和部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥注射劑品種第四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四7復(fù)方苦參注射液2ml，5ml靜注，肌注部頒第十四冊8勒馬回注射液2ml肌注部頒第十四冊9健骨注射液2ml肌注部頒第十四冊10生脈注射液2ml，10ml，20ml靜注，肌注部頒第十五冊11消痔靈注射液10ml局部注射部頒第十五冊12華蟾素注射液2ml，5ml，10ml靜注，肌注部頒第十六冊13清開靈注射液2ml，5ml，10ml靜注，肌注中國藥典14正清風(fēng)痛寧注射液1ml，2ml肌注部頒第十七冊15白花蛇舌草注射液2ml肌注部頒第十七冊16伊痛舒注射液2ml肌注或穴位注射部頒第十七冊第五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四17補骨脂注射液2ml肌注部頒第十七冊18魚金注射液2ml肌注部頒第十七冊19魚腥草注射液2ml，10ml，50ml，100ml靜注，肌注部頒第十七冊20冠心寧注射液2ml，10ml靜注，肌注部頒第十七冊21穿山龍注射液2ml肌注部頒第十七冊22香丹注射液2ml，10ml靜注，肌注部頒第十七冊23柴胡注射液2ml肌注部頒第十七冊24清熱解毒注射液2ml肌注部頒第十七冊25雪蓮注射液2ml肌注部頒第十七冊26黃芪注射液2ml，10ml靜注、肌注部頒第十七冊第六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四27醒腦靜注射液2ml，5ml，10ml肌注部頒第十七冊28蟾酥注射液2ml，10ml靜注，肌注部頒第十七冊29烏頭注射液1ml肌注部頒第十七冊30肝炎靈注射液2ml肌注部頒第十八冊31刺五加注射液20ml，100ml，250ml靜注部頒第十八冊32參附注射液2ml，10ml靜注，肌注部頒第十八冊33參麥注射液2ml，5ml，10ml，20ml，50ml，100ml靜注，肌注部頒第十八冊34脈絡(luò)寧注射液10ml靜注部頒第十八冊35夏天無注射液2ml肌注部頒第十八冊36豬苓多糖注射液2ml肌注部頒第十八冊第七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四37羚羊角注射液2ml肌注部頒第十八冊38黃瑞香注射液2ml肌注，穴位注射部頒第十八冊39丁公藤注射液2ml肌注部頒第十九冊40血塞通注射液2ml，5ml，10ml靜注，肌注部頒第十九冊41穿心蓮注射液2ml肌注部頒第十九冊42蓮必治注射液2ml，5ml，10ml靜注，肌注部頒第十九冊43銀黃注射液2ml肌注部頒第十九冊44舒血寧注射液2ml，5ml靜注，肌注部頒第十九冊45丹參注射液2ml，10ml靜注，肌注部頒第二十冊46毛冬青注射液2ml肌注部頒第二十冊第八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四47艾迪注射液10ml靜注部頒第二十冊48當(dāng)歸寄生注射液2ml穴位注射部頒第二十冊49燈盞花素注射液2ml，5ml靜注，肌注部頒第二十冊50燈盞細(xì)辛注射液2ml，10ml靜注，肌注，穴位注射中國藥典51紅花注射液5ml，20ml靜注，肌注部頒第二十冊52紅茴香注射液1ml，2ml肌注，穴位注射部頒第二十冊53血栓通注射液2ml，5ml靜注，肌注部頒第二十冊54抗腮腺炎注射液2ml肌注部頒第二十冊55板藍根注射液2ml肌注部頒第二十冊56注射用燈盞花素10mg，50mg靜注，肌注部頒第二十冊57苦木注射液2ml肌注部頒第二十冊58復(fù)方大青葉注射液2ml肌注部頒第二十冊59復(fù)方當(dāng)歸注射液2ml肌注，穴位注射，腱鞘注射部頒第二十冊第九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四60復(fù)方蛤青注射液2ml肌注部頒第二十冊61復(fù)方蒲公英注射液2ml肌注部頒第二十冊62祖師麻注射液2ml肌注部頒第二十冊63退熱解毒注射液2ml肌注部頒第二十冊64骨癆敵注射液2ml肌注部頒第二十冊65射干抗病毒注射液2ml，5ml肌注部頒第二十冊66桑姜感冒注射液2ml肌注部頒第二十冊67熱可平注射液2ml肌注部頒第二十冊68益母草注射液2ml肌注部頒第二十冊69野木瓜注射液2ml肌注部頒第二十冊70雪上一枝蒿總堿注射液2ml肌注部頒第二十冊71止喘靈注射液2ml肌注中國藥典72雙黃連粉針劑600mg靜注中國藥典第十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四二、中藥注射劑的基本情況概述（一）中藥注射劑的分類中藥注射劑按分散系統(tǒng)可主要分為四類，分別是：1．溶液型注射劑系指以水或水的復(fù)合溶媒制成的注射液。內(nèi)含易溶于水或水的復(fù)合溶媒（如水溶液加入一定比例量的乙醇、甘二醇、甘油等其他溶媒），并在該溶媒體系中有較好穩(wěn)定性的中藥有效提取物質(zhì)，如柴胡注射液、板藍根注射液等。第十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四2．粉針型注射劑系指采用無菌操作法制成注射用滅菌粉末，簡稱粉針劑。其制作方法有二，或?qū)⒐┳⑸溆玫臏缇蹱钏幬镅b入安瓿或其他適宜容器中，或先將無菌溶液裝入安瓿或其他適宜容器中，再經(jīng)冷凍干燥法制得無菌粉末，臨用前用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚧鞈业闹苿?，如蔪蛇酶粉針劑等。3．混懸型注射劑系指將不溶性固體藥物分散于液體分散媒中所制成的注射液。內(nèi)含有效成分為水難溶性藥物或者注射后要求延長藥效作用的藥物。這類注射劑臨床應(yīng)用較少，一般僅供給肌內(nèi)注射或局部注射，也可用于靜脈注射，如臨床曾使用過的喜樹堿注射液等。4．乳濁型注射劑系指將植物油（或其他油溶性藥物）、乳化劑和注射用水經(jīng)乳化制成的油／水型、供人體注射用的注射液。此類藥物為近20年出現(xiàn)的新劑型，多用于靜脈注射，如用于抗腫瘤的鴉膽子油乳注射液等。第十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四（二）中藥注射劑的給藥途徑中藥注射劑的給藥途徑主要可分為靜脈注射、肌內(nèi)注射、局部病灶注射和穴位注射四種。1．靜脈注射靜脈注射主要有靜脈推注與靜脈滴注兩種形式。前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千毫升。靜脈注射藥物起效迅速，常用于急救、補充體液和供給營養(yǎng)。第十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四2．肌內(nèi)注射注射于肌肉組織中，注射部位一般在臀肌或上臂三角肌。肌內(nèi)注射量一般為1～5ml。肌內(nèi)注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混懸液及乳油液。其中油注射液在肌肉中吸收緩慢而均勻，可起延效作用。3．穴位注射少數(shù)中藥注射劑可以穴位注射，這種獨特的給藥方式兼有針灸的基本特點。如復(fù)方當(dāng)歸注射液小劑量穴位注射，對各種急慢性勞損、關(guān)節(jié)疼痛等具有一定的療效。4．病位注射將中藥注射液直接注射于腫瘤、痔核等部位，使病灶局部藥物濃度高，可取得良好的治療效果。如銀黃注射液注射于眼部，治療病毒性結(jié)膜炎等。第十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四（三）中藥注射劑的優(yōu)勢與特點作為一種有別于傳統(tǒng)劑型的中藥制劑形式，中藥注射劑主要有以下優(yōu)勢和特點：1．起效迅速，作用可靠注射劑中的藥物成分以液體狀態(tài)注入人體組織，血管或器官內(nèi)，快速分布于靶組織或受體，作用迅速，尤其是靜脈注射，藥液直接進入循環(huán)系統(tǒng)，避免吸收過程，適于危重病癥搶救之用。由于注射劑不經(jīng)胃腸道給藥，避免了肝臟的首過作用，具有較高的生物利用度，因此劑量準(zhǔn)確，作用可靠。如丹參常用量口服治療心絞痛效果并不明顯，而制成注射劑靜脈注射，則有明顯效果。2．不宜口服的藥物可用某些藥物由于本身的性質(zhì)，有的不易被胃腸道吸收，有的具有刺激性，有的易在消化道失活。如某些動物藥提取的有效部位為多肽，口服存在胃腸道失活和難以通過生物膜吸收等問題，如制成注射劑靜脈注射，則具有可靠的藥效。第十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四3．不宜口服給藥的患者可用患者處于神昏、抽搐、驚厥等狀態(tài)或存在消化系統(tǒng)障礙均不能口服給藥。在這種情況下，采用注射劑是有效的給藥途徑。如清開靈注射劑用于流行性乙型腦炎、重癥肺炎引起的高熱、昏迷等，均有較好的療效。4．可行穴位注射穴位注射體現(xiàn)了中醫(yī)藥的特點，應(yīng)用中藥注射劑進行穴位注射，有助于某些特定疾病的快速治療。正是由于以上這些優(yōu)勢，使得近些年來中藥注射劑的銷量及市場占有率呈現(xiàn)較高的增長。據(jù)報道，2005年我國21個省市的1412家醫(yī)院中，中成藥采購金額排名前20位的品種里，中藥注射劑占16種，且前5名均為中藥注射劑。一些有識之士認(rèn)為，中藥注射劑是我國制藥企業(yè)未來開拓國際市場頗具潛在優(yōu)勢的項目。此外，一些歐美企業(yè)和科研院所也正在紛紛開展中藥注射劑的研究?？梢哉f，作為我國的特色制劑形式，中藥注射劑正在一步步走向世界。第十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四三、中藥注射劑不良反應(yīng)概述近年來，中藥注射劑不良反應(yīng)報道數(shù)量急劇增多，其安全性已引起國內(nèi)醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。2005年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到不良反應(yīng)報告173萬份，其中中藥注射劑引起的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)總數(shù)75％。國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的前十一期《藥品不良反應(yīng)信息通報》涉及的中藥注射劑品種達8種之多，分別是清開靈注射劑、雙黃連注射劑、葛根素注射液、穿琥寧注射劑、魚腥草注射液、參麥注射液、莪術(shù)油注射液和蓮必治注射液，占通報品種總數(shù)的21％，占通報中藥品種總數(shù)的66％。第十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四中藥注射劑不良反應(yīng)不僅數(shù)量多，而且危害性大，如蓮必治注射液引起的急性腎衰竭、葛根素注射液引起的急性血管內(nèi)溶血，以及魚腥草、雙黃連、清開靈、莪術(shù)油注射劑引起的過敏性休克等均具有較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)和較高的死亡率。特別是2006年上半年，魚腥草注射劑引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)導(dǎo)致數(shù)十名患者死亡，國家食品藥品監(jiān)督管理局采取了果斷而嚴(yán)厲的措施，暫停了7種魚腥草系列注射劑的使用，使人們對中藥注射劑的安全性空前關(guān)注。第十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四（一）典型中藥注射劑不良反應(yīng)舉例筆者以我國權(quán)威的藥品不良反應(yīng)信息渠道——《國家藥品不良反應(yīng)信息通報》中的信息為例，對常見典型中藥注射劑不良反應(yīng)做一簡明介紹。第十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四1．清開靈注射液的不良反應(yīng)清開靈注射液是由中藥復(fù)方制備而成供靜脈滴注的注射劑，廣泛應(yīng)用于多種不同臨床適應(yīng)證。近年來，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心陸續(xù)收到一些有關(guān)本品的不良反應(yīng)病例報告和文獻報道。本品不良反應(yīng)以各種類型過敏反應(yīng)為主，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)包括過敏性休克28例。急性喉頭水腫11例、過敏性哮喘1例，過敏性間質(zhì)性腎炎1例。過敏性休克患者中有1例經(jīng)搶救無效死亡。典型病例如下：第二十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四一女性患兒，10歲，因發(fā)熱、頭痛、喉癢、咳嗽3天到兒科門診治療，經(jīng)檢查診斷為上呼吸道感染。給予清開靈25ml加10％葡萄糖注射液250ml靜脈滴注。輸入藥液約50ml時，病人開始訴胸悶不適，繼而呼吸急促、煩躁、驚叫，咯大量粉紅色泡沫樣痰，雙肺可聞彌漫性濕性啰音，心率40次／分，口唇發(fā)紺，脈搏消失，血壓未測及。診斷為過敏性休克。立即停用清開靈，吸氧，皮下注射腎上腺素0.6mg，肌注異丙嗪25mg，苯海拉明15mg，靜脈推注地塞米松10mg，氨茶堿0.125g，毛花苷C0.2mg，并用5％葡萄糖氯化鈉注射液250ml加間羥胺20mg，多巴胺40mg靜脈點滴。經(jīng)搶救，病情未見好轉(zhuǎn)，相繼出現(xiàn)昏迷和呼吸衰竭死亡。鑒于清開靈注射液靜脈輸注引起嚴(yán)重不良反應(yīng)報道頻繁，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，加強臨床用藥監(jiān)護，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。第二十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四2．雙黃連注射劑的不良反應(yīng)雙黃連注射劑系由金銀花、黃芩、連翹制備而成的中藥復(fù)方注射劑，廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心陸續(xù)收到了本品的不良反應(yīng)病例報告和文獻報道，雙黃連注射劑的不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中包括嚴(yán)重過敏性休克23例、呼吸困難4例、剝脫性皮炎1例。過敏性休克患者中有2例經(jīng)搶救無效死亡。典型病例如下：第二十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四一男性患者，45歲，患有肥厚阻塞性心肌病，因上感，給予10％葡萄糖注射液250ml加入雙黃連3.6g靜脈滴注，約輸150ml時，患者出現(xiàn)耳后及前胸皮膚瘙癢，喉頭梗阻感，停止輸液5分鐘后全身出現(xiàn)紅色皮疹、呼吸困難、大汗。血壓未測及，雙肺可聞及哮鳴有。經(jīng)靜脈推注地塞米松，皮下注射腎上腺素后，3小時癥狀逐漸消失。改用青霉素注射無不良反應(yīng)。有關(guān)雙黃連注射劑不良反應(yīng)資料表明雙黃連注射液能引起過敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用時務(wù)必加強用藥監(jiān)護。應(yīng)嚴(yán)格按照本品適應(yīng)證范圍使用，對有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者、年老體弱者、心肺嚴(yán)重疾患者應(yīng)避免使用。靜脈輸注不應(yīng)與其他藥品混合配制，并避免快速輸注，以防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。第二十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四3．葛根素注射液的不良反應(yīng)葛根素注射液的化學(xué)名為4'，7－二羥基，8－β－D葡萄糖異黃酮，具有活血化瘀、改善微循環(huán)作用，能夠擴張冠狀動脈和腦血管，在臨床上用于擴張血管。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)本品的可疑不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為各種類型的過敏反應(yīng)，其中皮疹47例、過敏性哮喘1例、全身性過敏反應(yīng)包括過敏性休克7例，此外還有葛根素注射液引起的溶血性貧血8例，其中1例死亡。典型病例如下：第二十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四一男性患者，72歲，因腦動脈硬化、腦梗死于1999年1月11日入院治療。12日開始給予葛根素注射液500mg，每日1次，靜脈點滴。1月23日停藥3天。1月26日繼續(xù)給藥，用法用量同前。從2月2日開始，患者自訴乏力，頭暈加重，食欲差，小便濃茶樣。查體：皮膚、鞏膜黃染，肝脾未觸及；2月3日急查肝功示T－Bil（總膽紅素）36.5μmol／L，I－Bil（間接膽紅素）30.5μmol／L，TBA（總膽酸）15μmol／L；血常規(guī)：RBC2.ll×1012／L，Hb（血紅蛋白）73g／L?？紤]藥物引起溶血，即停藥。給予靜脈點滴地塞米松，口服碳酸氫鈉，并囑多飲水，患者癥狀漸改善。2月24日（停藥3周后）復(fù)查血常規(guī)：RBC3.36×1012／L，Hb125g／L；肝功能檢查正常。鑒于靜脈輸注葛根素注射液可能引起一些不良反應(yīng)，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，加強臨床用藥監(jiān)護，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。對老年體弱患者，應(yīng)注意血常規(guī)、肝、腎功能等方面的監(jiān)測，并注意療程不宜過長。第二十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四4．穿琥寧注射劑的不良反應(yīng)穿琥寧注射劑主要成分為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽，作為抗病毒藥應(yīng)用于臨床。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)穿琥寧注射劑的可疑不良反應(yīng)有藥疹、血管性刺激疼痛、胃腸不適、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏性休克、血小板減少等，其中包括過敏性休克5例、血小板減少5例。典型病例如下：第二十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四一女性患者，43歲，診斷為慢性結(jié)腸炎。入院時查血常規(guī)示：白細(xì)胞4.2×109／L，紅細(xì)胞3.57×1012／L，血小板120×109／L。治療用穿琥寧600mg加入5％葡萄糖液500ml，靜滴，每日1次，同時口服中藥湯劑，連續(xù)用藥第8天時，腹痛腹瀉好轉(zhuǎn)，但皮膚出現(xiàn)紫斑，復(fù)查血常規(guī)，紅細(xì)胞、白細(xì)胞均無明顯變化，但血小板明顯下降至20×109／L，繼續(xù)用藥第10天，復(fù)查血小板18×109／L，皮膚紫斑明顯增加，并且齒齦大量溢血不止，立即應(yīng)用維生素K、酚磺乙胺、氨甲苯酸靜滴及云南白藥局部外用，維生素C靜滴2天，仍出血不止，立即停用穿琥寧，同時加用激素治療，出血漸減少，病情穩(wěn)定，血小板回升。鑒于穿琥寧注射劑可能引起一些不良反應(yīng)，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格按說明書要求使用，對有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者應(yīng)避免使用，兒童慎用。由于該藥可能引起血小板減少，尤其是應(yīng)用每日600mg以上時，應(yīng)注意觀察血小板變化情況。臨床應(yīng)用時務(wù)必加強用藥監(jiān)護。第二十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四5．參麥注射劑的不良反應(yīng)參麥注射劑系由紅參、麥冬制備而成的中藥復(fù)方注射劑。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)參麥注射劑引起的可疑不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，嚴(yán)重過敏性反應(yīng)共17例，其中過敏性休克6例，呼吸困難5例，死亡1例。典型病例如下：一女性患者，56歲，中醫(yī)診斷為氣血虧虛型眩暈。入院后中藥煎劑治療1個月后，病情好轉(zhuǎn)，但是有口干，夜寐不安等癥狀，給予參麥注射液100ml靜脈滴注，用藥2分鐘后，患者突感四肢麻木、頭昏、胸悶、出汗、心悸、全身不適，繼而出現(xiàn)呼吸困難、瀕死感、口唇及肢端紫紺、四肢厥冷、面色蒼白。立即停止滴注，吸氧，腎上腺素0.5mg靜注，5％葡萄糖20ml加地塞米松5mg靜注，異丙嗪25mg肌注，5％葡萄糖加氫化可的松300mg靜滴，15分鐘后，逐漸恢復(fù)正常。鑒于參麥注射劑可能引起一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床上應(yīng)嚴(yán)格按照本品適應(yīng)證范圍使用，使用時務(wù)必加強用藥監(jiān)護。對有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者應(yīng)避免使用。第二十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四6．魚腥草注射液的不良反應(yīng)魚腥草注射液臨床上用于清熱、解毒、利濕。截止2003年第一季度，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中有關(guān)魚腥草注射液引起的不良反應(yīng)病例報告共272例，以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性休克12例、呼吸困難40例。典型病例如下：一女性患者，15歲，因上呼吸道感染給予魚腥草注射液100ml靜脈滴注。靜脈滴注約10分鐘，患者出現(xiàn)煩躁不安、面色蒼白、血壓80／50mmHg。立即停藥，經(jīng)靜脈推注地塞米松，10分鐘后癥狀緩解，血壓升至105／70mmHg。有關(guān)資料表明魚腥草注射液可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。為防止其嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，臨床應(yīng)用時務(wù)必加強用藥監(jiān)護，并嚴(yán)格按照本品適應(yīng)證范圍使用；對有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者應(yīng)避免使用，靜脈輸注時不應(yīng)與其他藥品混合使用，并避免快速輸注。第二十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四7．蓮必治注射液的不良反應(yīng)蓮必治注射液成分為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，具有清熱解毒，抗菌消炎的功效，臨床上用于細(xì)菌性痢疾、肺炎、急性扁桃體炎的治療。給藥途徑為肌內(nèi)注射和靜脈滴注。1988年至2005年3月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)蓮必治注射液的病例報告50例，不良反應(yīng)表現(xiàn)為急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)等。其中急性腎功能損害17例，并有1例合并肝功能異常。1978年至2005年2月，國內(nèi)文獻報道中檢索到有關(guān)蓮必治注射液引起急性腎功能損害的病例共26例。第三十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四典型病例：患者，男性，29歲，因急性腸炎給予蓮必治注射液0.6g，靜脈滴注。滴注1次后，患者自覺雙側(cè)腰部酸痛。輔助檢查提示，腎功能：尿素氮8.7mmol／L，血清肌酐424μmol／L；尿常規(guī)：尿蛋白（＋＋）；24小時尿量1600～2700ml；腎穿刺活檢：腎小管間質(zhì)炎。臨床診斷為急性腎衰竭?；颊呓?jīng)住院治療后，臨床痊愈?，F(xiàn)有臨床病例報告顯示：急性腎功能損害患者發(fā)病前多無腎臟方面病史；單獨或聯(lián)合使用蓮必治注射液均有病例報告，其中聯(lián)合用藥情況占多數(shù)。蓮必治注射液引起的急性腎功能損害的特點為：發(fā)病時間短，多在用藥1次后即出現(xiàn)；主要癥狀為腰酸、腰痛；部分患者尿量正常；均有肌酐、尿素氮的升高；預(yù)后良好。第三十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四鑒于蓮必治注射液有引起急性腎功能損害的風(fēng)險，并且是產(chǎn)品說明書中未提示的新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，因此在要求生產(chǎn)企業(yè)修改說明書的同時，提醒臨床醫(yī)生嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，加強對用藥患者腎功能的監(jiān)測。避免與氨基糖苷類等有腎毒性藥物聯(lián)合使用。對于老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女以及有腎臟疾患的患者應(yīng)避免使用。如患者用藥后出現(xiàn)腰痛、腰酸等癥狀，應(yīng)立即到醫(yī)院就診，檢查腎功能情況。第三十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四8．莪術(shù)油注射液的不良反應(yīng)1988年至2004年7月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)莪術(shù)油注射液的病例報告221例。病例報告中患者年齡主要集中在10歲以下兒童，占62.4％；用藥原因以呼吸道感染為主；主要不良反應(yīng)表現(xiàn)有過敏樣反應(yīng)64例次（占21％），皮疹45例次（占15％）。此外，呼吸困難17例次（占6％），過敏性休克12例次（占4％），死亡1例。典型病例如下：第三十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四患者，女性，16歲，因上呼吸道感染，給予莪術(shù)油注射液250ml，靜脈滴注。滴注10ml左右，患者自覺胸悶，隨之出現(xiàn)呼吸困難，面部、四肢青紫。立即停止輸液，平臥，吸氧，靜推地塞米松10mg。患者逐漸好轉(zhuǎn)。鑒于莪術(shù)油注射液可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，建議臨床醫(yī)師嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，用藥過程中避免給藥速度過快，加強臨床用藥監(jiān)護。對此藥過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。禁忌與頭孢曲松、頭孢拉定、頭孢哌酮、慶大霉素、呋塞米配伍使用。建議生產(chǎn)廠家加強對此產(chǎn)品上市后的監(jiān)測，并進一步開展完善工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。第三十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四（二）中藥注射劑不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)中藥注射劑引起的不良反應(yīng)類型多種多樣，可累及人體的各個系統(tǒng)和器官。蔣三員等對1992～2001年國內(nèi)42種醫(yī)藥期刊上所報道的中藥注射劑不良反應(yīng)病例369例進行了分析，結(jié)果顯示：第三十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四（1）不良反應(yīng)有10種類型，其中：皮膚及附件損害占32.74％，主要臨床表現(xiàn)為局部或全身皮膚潮紅、斑丘疹、蕁麻疹、瘙癢等；全身損害占44.44％，主要臨床表現(xiàn)為全身不適、過敏性休克等；呼吸系統(tǒng)損害占7.32％，主要表現(xiàn)為呼吸困難、氣促、咳嗽、雙肺布滿干濕啰音等；循環(huán)系統(tǒng)損害占5.42％，主要臨床表現(xiàn)為心慌、心悸、胸前不適等；消化系統(tǒng)損害占3.52％，主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；血液系統(tǒng)損害占2.17％，主要臨床表現(xiàn)為血小板減少等；泌尿系統(tǒng)損害占1.89％，主要臨床表現(xiàn)為肉眼血尿、少尿、急性腎衰竭等；肝膽系統(tǒng)損害占1.35％，主要臨床表現(xiàn)為鞏膜黃染、肝功能改變等；神經(jīng)系統(tǒng)損害占0.8l％，主要臨床表現(xiàn)為煩躁不安、癲癇樣發(fā)作等。第三十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四（2）不良反應(yīng)在用藥后數(shù)秒鐘至60分鐘之內(nèi)的有256例，占70％。（3）靜脈點滴引起的不良反應(yīng)327例，占88.62％。（4）不良反應(yīng)數(shù)量較多的前五個品種依次是葛根素注射劑、雙黃連注射劑、復(fù)方丹參注射劑、柴胡注射劑和清開靈注射劑。（5）經(jīng)停藥和（或）對癥治療，有365例恢復(fù)正常，占98.92％；死亡4例，占1.08％。第三十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四李麗等收集了1994～2002年國內(nèi)醫(yī)藥期刊報道的中藥注射劑不良反應(yīng)193篇，對其中涉及的355例病案進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示：（1）不良反應(yīng)涉及各個系統(tǒng)，其中：皮膚及附件損害占36.62％，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、紅腫，出現(xiàn)丘疹、蕁麻疹、玫瑰疹、水皰等各型皮疹；藥物熱占20.85％，表現(xiàn)為高熱、寒戰(zhàn)等；過敏性休克占9.86％，表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難、大汗淋漓、心率加快、血壓下降、意識不清、口唇紫紺和四肢厥冷等；循環(huán)系統(tǒng)損害占9.29％，表現(xiàn)為胸悶、心悸、心律失常、血壓異常、心絞痛等；造血系統(tǒng)損害占5.35％，表現(xiàn)為血小板異常、紫癜、白細(xì)胞減少等；神經(jīng)系統(tǒng)損害占5.07％，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、口唇麻木、語言不清等；呼吸系統(tǒng)反應(yīng)占3.01％，表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽不止、哮喘等。第三十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四（2）最快出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間為用藥后20秒，最慢為停藥后3周。（3）不良反應(yīng)病案數(shù)前5位的藥品依次為雙黃連注射劑、清開靈注射液、穿琥寧注射液、丹參注射液、魚腥草注射液。（4）絕大部分皮膚過敏反應(yīng)患者停藥后逐漸痊愈，少數(shù)患者采取對癥治療后痊愈，有4例過敏反應(yīng)休克患者死亡。其他不良反應(yīng)采取相關(guān)治療后，絕大多數(shù)痊愈或好轉(zhuǎn)。閻敏等依據(jù)湖南省各醫(yī)療單位2002年呈報的302例中藥注射劑不良反應(yīng)報表，對其中涉及的注射劑品種類別進行了歸納，見表2。梁進權(quán)等對1975～2001年國內(nèi)期刊中有關(guān)中藥注射劑不良反應(yīng)的報道進行了分析，并依據(jù)臨床表現(xiàn)將ADR分類列表，見表3。第三十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四臨床作用藥物品種清熱解毒類清開靈注射液、雙黃連注射液、穿琥寧注射液、魚腥草注射液、柴胡注射液、克毒清注射液、蒿甲醚注射液活血化瘀類葛根素注射液、復(fù)方丹參注射液、路路通注射液、紅花注射液、川芎嗪注射液、刺五加注射液、燈盞花素注射液、七葉皂苷注射液補益類黃芪注射液、參麥注射液、補骨脂注射液、鹿茸精注射液抗腫瘤類香菇多糖注射液、蟾酥注射液保肝類半邊蓮注射液、茵桅黃注射液、肝炎靈注射液、田基黃注射液、苦參注射液祛風(fēng)止痛類祖師麻注射液、正清風(fēng)痛寧注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液表2閻敏等統(tǒng)計的中藥注射劑不良反應(yīng)涉及品種第四十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四系統(tǒng)分類例數(shù)構(gòu)成比（％）系統(tǒng)分類例數(shù)構(gòu)成比（％）過敏反應(yīng)89234.3泌尿系統(tǒng)712.6藥疹65925.3循環(huán)系統(tǒng)1074.1過敏性休克26610.2血液系統(tǒng)1164.4神經(jīng)系統(tǒng)475.6呼吸系統(tǒng)70.3消化系統(tǒng)2429.2內(nèi)分泌系統(tǒng)110.4肝膽損害180.7其他642.3表3梁進權(quán)等統(tǒng)計的中藥注射劑不良反應(yīng)臨床分類情況注：上表中過敏反應(yīng)是指出現(xiàn)全身性過敏癥狀，包括藥疹、頭暈、心慌等一系列癥狀，但未達到過敏性休克的程度；藥疹指僅出現(xiàn)各種皮疹而沒有全身的過敏癥狀。第四十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四（三）中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生原因分析1．與患者體質(zhì)有關(guān)中藥注射劑不良反應(yīng)中過敏反應(yīng)比例較高，其發(fā)生機理可能是：具有抗原性的藥物進入人體后，刺激機體合成特異性IgE，并與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞等細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合。當(dāng)藥物再次進入人體時，即可與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，損傷肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞，使之脫顆粒，釋放出過敏活性介質(zhì)，如組胺、5－羥色胺、激肽等，進而作用于靶細(xì)胞，導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生。統(tǒng)計顯示，過敏體質(zhì)的患者發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率較無過敏史的患者高出4～10倍，屬于不良反應(yīng)高危人群，用藥時當(dāng)特別注意。此外，不良反應(yīng)的發(fā)生還與患者伴發(fā)疾病有關(guān)，特別是肝腎疾病，可能影響藥物的代謝，降低患者對藥物的耐受能力，增加不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。第四十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四2．與有效成分有關(guān)某些中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生與所含有效成分相關(guān)，如在雙黃連、清開靈、魚膽草、茵桅黃等品種中，均主含綠原酸，且其是這些藥物抗菌、抗病毒的有效成分。而研究證實，綠原酸具有半抗原性質(zhì)，與人類血清蛋白的結(jié)合產(chǎn)物具有高度致敏活性。又如清開靈注射液中主含黃芩、水牛角等藥物的提取物，而黃芩提取物中所含的黃芩苷對人體有致敏作用，水牛角提取物中所含的蛋白質(zhì)在體內(nèi)也會激發(fā)某些敏感抗體引起過敏等。3．與所含輔料有關(guān)中藥注射劑常用輔料涉及溶劑、助溶劑與增溶劑、抗氧劑與抗氧增效劑、pH值調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等。有研究表明，中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生有的與其所含輔料有關(guān)，如有學(xué)者對國內(nèi)魚腥草注射劑的助溶性輔料吐溫80的含量進行測定，發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的魚腥草注射劑中吐溫80含量相差八倍之多，而吐溫80具有顯著的致敏作用。再如穿琥寧注射劑的輔料琥珀酸鹽和蓮必治注射劑輔料亞硫酸鹽也具有致過敏特性，極易導(dǎo)致患者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)等。第四十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四4．與所含他物有關(guān)由于中藥成分復(fù)雜，加之中藥注射劑提取工藝有待提高和完善，其中可能會存留某些大分子物質(zhì)，甚至雜質(zhì)，如蛋白質(zhì)、淀粉、鞣質(zhì)、揮發(fā)油等，這些與治療無關(guān)的物質(zhì)進入機體后，可成為抗原或半抗原，刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而引起過敏反應(yīng)等。第四十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四5．與臨床應(yīng)用有關(guān)中醫(yī)治病講究辨證論治與辨病施治相結(jié)合，采用現(xiàn)代制劑方法研制的中藥注射劑仍保留了傳統(tǒng)中藥的特點，因此臨床應(yīng)用時亦應(yīng)遵循這一原則。而有調(diào)查顯示，雙黃連、清開靈、穿琥珀寧等常用中藥注射劑大部分在西醫(yī)院使用，西醫(yī)師往往只強調(diào)辨病施治，而忽略或拋棄辨證論治。例如清開靈本應(yīng)用于熱證發(fā)熱，卻被誤用于表證初起發(fā)熱，這種違背中醫(yī)辨證原則的用藥增加了不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。另有學(xué)者認(rèn)為，清開靈等清熱解毒類中藥注射液具有陰寒藥性，用于表證有遏制陽氣之弊，故表證患者，無論表寒、表熱或表里同病，均不宜使用，否則也會增加不良反應(yīng)發(fā)生的幾率。同時，我們認(rèn)為，中藥注射劑臨床使用中的藥證不符現(xiàn)象與目前藥品標(biāo)準(zhǔn)中缺乏明確的中醫(yī)辨證表述有關(guān)。因此，深入挖掘和繼承中醫(yī)傳統(tǒng)理論，在藥品標(biāo)準(zhǔn)的“功能主治”和“使用注意”項中增加用中醫(yī)學(xué)術(shù)語的相關(guān)表述至關(guān)重要。第四十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期四6．與給藥劑量相關(guān)中藥注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)為主，雖然理論上過敏反應(yīng)的發(fā)生與給藥劑量關(guān)系不大，但藥物引起的抗體滴度變化、內(nèi)生致熱源釋放、血細(xì)胞破壞等，仍與血液中藥物濃度密切相關(guān)。因此，劑量過大可能是中藥注射劑引發(fā)不良反應(yīng)的原因之一。臨床試用中藥注射劑時，醫(yī)護人員應(yīng)特別注意控制給藥劑量，2次／日靜滴給藥，避免高濃度一次性靜脈給藥，滴速宜控制在40滴／分以內(nèi)。兒童應(yīng)用時，則應(yīng)按成人劑量折算法、年齡計算法或體表面積計算法求得其準(zhǔn)確使用劑量。7．與合并用藥有關(guān)研究表明，某些中藥注射劑與其他藥物配伍后可產(chǎn)生渾濁、沉淀、變色等現(xiàn)象。如雙黃連注射劑與慶大霉素、阿米卡星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、卡那霉素、鏈霉素、紅霉素配伍時會產(chǎn)生沉淀，清開靈注射劑與慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、維生素B6、環(huán)丙沙星等多種藥物發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生混濁或沉淀，亦可與稀釋所用的溶媒如葡萄糖、生理鹽水等產(chǎn)生不溶性微?；蚴乖胁蝗苄晕⒘Ｔ黾?。臨床應(yīng)用中如對中藥注射劑相關(guān)配伍禁忌不加以注意，易引起不良反應(yīng)發(fā)生。第四十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期