臨床科研設(shè)計(jì)方案醫(yī)學(xué)課件

臨床科研設(shè)計(jì)方案前言臨床科研關(guān)鍵是研究在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中怎樣合理安排試驗(yàn)原因,均衡影響試驗(yàn)結(jié)果其她原因作用,使試驗(yàn)效應(yīng)愈加科學(xué)、試驗(yàn)效率更高。用盡可能少人力、物力、財(cái)力和時間,取得可靠結(jié)果,將誤差降低到最低程度前言試驗(yàn)法和觀察法區(qū)分:試驗(yàn)法:研究者能夠人為控制試驗(yàn)條件,可隨機(jī)分組,故其研究強(qiáng)度高、結(jié)論可靠觀察法:研究者不能人為控制試驗(yàn)條件,分組是自然形成,只能盡可能控制非研究原因影響,以求結(jié)果真實(shí)可靠,論證強(qiáng)度不及試驗(yàn)性研究科研設(shè)計(jì)三要素

（三個關(guān)鍵步驟）研究對象研究原因試驗(yàn)效應(yīng)…醫(yī)學(xué)科研常見研究方法臨床研究設(shè)計(jì)方案分級級別特點(diǎn)常用設(shè)計(jì)方案一級設(shè)計(jì)方案前瞻性研究設(shè)計(jì)方案同期對照偏倚因素及研究措施可以被主動控制隨機(jī)對照試驗(yàn)半隨機(jī)對照試驗(yàn)交叉試驗(yàn)

前瞻性研究設(shè)計(jì)方案有對照偏倚因素及研究措施不能被主動控制隊(duì)列研究前后對照試驗(yàn)非隨機(jī)同期對照三級設(shè)計(jì)方案多數(shù)結(jié)果在研究開始時已存在可有對照偏倚因素及研究措施不能被主動控制橫斷面研究病例對照研究

四級設(shè)計(jì)方案無對照偏倚因素較多病例報(bào)告病例分析專家評述二級設(shè)計(jì)方案醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基礎(chǔ)程序設(shè)計(jì)選擇課題陳說假設(shè)實(shí)踐統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)概括第一節(jié)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)

(randomizedcontroltrials)一、定義:是指經(jīng)過隨機(jī)化分配,把合格研究對象分成兩組,使非試驗(yàn)原因在組間盡可能保持均衡,其中一組作為試驗(yàn)組給予某種方法(藥品、手術(shù)或療法),另一組為對照組不給任何方法或給予撫慰劑(傳統(tǒng)療法),隨訪觀察一定時期,比較兩組結(jié)局,科學(xué)地評價(jià)某種方法效果臨床試驗(yàn)。RCT新發(fā)覺既往認(rèn)為有效診療方法經(jīng)RCT證實(shí)無效病理生理機(jī)制推論有效診療方法,經(jīng)RCT證實(shí)無效或有害其它類型研究設(shè)計(jì)方案可能夸大或縮小診療方法真實(shí)效果單個RCT試驗(yàn)局限二、應(yīng)用范圍診療性、預(yù)防性研究探討某一干預(yù)方法確切療效,為正確醫(yī)療決議提供科學(xué)依據(jù)病因研究:在特定條件下,用于病因研究非臨床試驗(yàn)系統(tǒng)工程研究:農(nóng)業(yè)教育等三、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和特點(diǎn)研究對象隨機(jī)分組,避免了選擇偏倚增強(qiáng)了組間可比性試驗(yàn)對象特點(diǎn)試驗(yàn)同時性,條件一致性試驗(yàn)期間一致性研究結(jié)果在試驗(yàn)結(jié)束時方可取得確保統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果真實(shí)性簡單隨機(jī)化法(simplerandomization)

分層隨機(jī)法(stratifiedrandomization)

整群隨機(jī)法(clusterrandomization)隨機(jī)化分組設(shè)置對照原因不能預(yù)知結(jié)局霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）撫慰劑效應(yīng)（placeboeffect）潛在未知原因影響方式撫慰劑對照本身對照交叉對照盲法應(yīng)用

單盲（singleblind）研究對象不知分組情況雙盲（doubleblind）研究對象、研究者不知分組情況三盲（tripleblind）研究對、研究者、負(fù)責(zé)資料搜集者不知分組情況盲法設(shè)盲對象受試者觀察者結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√四、設(shè)計(jì)模式RCT隨機(jī)設(shè)計(jì)模式示意圖研究人群試驗(yàn)組對照組隨訪觀察隨訪觀察有效無效有效無效隨機(jī)分組目標(biāo)人群結(jié)果分析模式RCT試驗(yàn)數(shù)據(jù)可整理成以下四格表RCT試驗(yàn)診療結(jié)果分析表分組有效無效累計(jì)試驗(yàn)組aba＋b對照組cdc＋d合計(jì)a＋cb＋dN組間有效率a/a＋b與c/c＋d比較有效率比較采取成組資料χ2檢驗(yàn)χ2＝(ad－bc)2N(a＋b)(c＋d)(a＋c)(b＋d)

χ20.05＝3.84P＝0.05

χ20.01＝6.63P＝0.01五、隨機(jī)對照試驗(yàn)優(yōu)缺點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn):組間可比性好:隨機(jī)化分組可控制選擇性偏倚研究對象采取嚴(yán)格、統(tǒng)一診療、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)盲法應(yīng)用高質(zhì)量單個RCT,可成為系統(tǒng)評價(jià)可靠資源2.缺點(diǎn):費(fèi)時,消耗人力、物力和財(cái)力研究結(jié)果外部真實(shí)性受到限制常包含醫(yī)德問題六、結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析卡方檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、方差分析、t－檢驗(yàn)、多原因分析等統(tǒng)計(jì)分析方法指標(biāo):發(fā)病率、RR、RRR等第二節(jié)交叉對照試驗(yàn)一、定義是將研究對象隨機(jī)地分為兩組,分別接收試驗(yàn)藥品和對照藥品,進(jìn)行診療。當(dāng)試驗(yàn)期終止時,即停用試驗(yàn)藥品而進(jìn)入消洗期;當(dāng)要求消洗期結(jié)束后,則進(jìn)入后一階段試驗(yàn),前一階段接收試驗(yàn)藥品試驗(yàn)組則改為對照組藥品,而在前一階段接收對照藥品對照組,則在后一階段接收試驗(yàn)藥品,如此兩組研究對象則組成了前后交叉。三、設(shè)計(jì)模式與特點(diǎn):隨機(jī)分組病人試驗(yàn)組對照組有效無效有效無效

洗脫期

試驗(yàn)組對照組有效無效有效無效第一階段第二階段交叉對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖二、交叉對照試驗(yàn)應(yīng)用范圍適適用于病程較長慢性病每種藥品藥效都是短期或短暫延長總診療周期并不縮小多種藥品診療效應(yīng)之間差異所設(shè)計(jì)交叉試驗(yàn)不致因前后兩次或數(shù)次療程而用藥過量所用交叉設(shè)計(jì)無次序影響消洗期是指第一階段給予診療方法被停止后,安排一段讓體內(nèi)藥品完全排泄掉或第一階段診療方法效應(yīng)完全從體內(nèi)消除掉間歇期,在臨床流行病學(xué)上稱之為消洗期（洗脫期）。特點(diǎn):每例患者前后接收兩種不一樣診療藥物或方法;前后兩階段試驗(yàn)經(jīng)過消洗期與本身對照試驗(yàn)區(qū)分:前后對照試驗(yàn)被研究對象是不分組;而交叉對照試驗(yàn)被研究對象是隨機(jī)分組四、結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析將數(shù)據(jù)整理成四格表:交叉試驗(yàn)兩種診療方法效果比較方案B治療方法合計(jì)有效無效方案A治療方法有效無效合計(jì)a+cb+dN

abcda+bc+d兩種診療方法有效率比較采取配對χ2檢驗(yàn)

X2＝(|b-c|-1)2b+c

χ20.05＝3.84P＝0.05

χ20.01＝6.63P＝0.01五、交叉對照試驗(yàn)優(yōu)缺點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn):每例研究對象前后接收診療組或?qū)φ战M診療,消除了不一樣個體間差異隨機(jī)分組可避免組間差異可避免人為選擇偏倚所需樣本量小、效率高2.缺點(diǎn):應(yīng)用病種范圍受限,對于多種急性重癥疾患或不能回復(fù)到第一階段診療前情況疾?。ㄈ缒X梗死）以及不許可停止診療讓病情回到第一階段前疾?。ㄈ缧穆刹积R）,都不能采取交叉對照試驗(yàn)兩個階段診療可能有重合,需要有一個洗脫期。洗脫期長短依病種和病情而定每個階段診療期長度受到限制,有些藥品有效性可能在試驗(yàn)期內(nèi)還未得到充足發(fā)揮整個研究觀察期較長,不能避免病情和觀察指標(biāo)自然波動;另外研究對象依從性不輕易得到確保第三節(jié)本身前后對照試驗(yàn)一、定義依據(jù)研究目,選擇符合標(biāo)準(zhǔn)研究對象(病人),把研究對象接收第一階段方法變量指標(biāo)數(shù)據(jù)作為對照值,將該研究對象接收第二階段方法變量指標(biāo)數(shù)據(jù)作為試驗(yàn)值,對第一階段診療和第二診療階段結(jié)果進(jìn)行比較研究方法。三、研究設(shè)計(jì)模式本身前后對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式示意圖病人隨訪觀察有效無效消洗期隨訪觀察第一階段第二階段有效無效第一階段方法第二階段方法二、應(yīng)用范圍適適用于病程較長慢性反復(fù)發(fā)作疾病防治性研究四、結(jié)果分析本身前后對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理成以下四格表形式本身前后對照試驗(yàn)結(jié)果分析表第一種治療方法合計(jì)有效無效第二種治療方法有效無效合計(jì)a+cb+dN

abcda+bc+d統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)可用配對資料χ2檢驗(yàn),計(jì)算公式同交叉試驗(yàn)五、注意事項(xiàng)兩個診療階段診療方法實(shí)施方法、時間、觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)和效應(yīng)期時間等均應(yīng)完全相同消洗期長短,取決于所研究診療方法。通常來說,對于藥品療效評價(jià),消洗期不短于該研究藥品5個半衰期六、優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):每例患者均可得到一樣診療;本身對照可降低個體差異,降低了主觀偏倚,可用盲法,提升結(jié)果可靠性缺點(diǎn):診療前后病情嚴(yán)重程度往往不一致或患者當(dāng)初有其她疾病進(jìn)而影響結(jié)果,或因?yàn)獒t(yī)生更換,所用輔助藥品可能有差異,進(jìn)行單盲評定有困難臨床試驗(yàn)中質(zhì)量控制嚴(yán)格選擇受試對象:應(yīng)該有統(tǒng)一、確鑿診療標(biāo)準(zhǔn)、納入研究標(biāo)準(zhǔn)和排除研究標(biāo)準(zhǔn)落實(shí)隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn):臨床試驗(yàn)中,研究對象應(yīng)按隨機(jī)化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組,使每一名受試對象都有完全相等機(jī)會被分入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。隨機(jī)化關(guān)鍵目是確保對照組和試驗(yàn)組之間均衡可比,增加試驗(yàn)結(jié)果正確性各類臨床效應(yīng)指標(biāo)定義和標(biāo)準(zhǔn)要明確:選擇觀察指標(biāo)要注意其合理性、特異性、客觀性、靈敏性等。部分主觀指標(biāo)（病情緩解、改善、減輕、顯效等）均應(yīng)有明確定義及相對客觀標(biāo)準(zhǔn)第四節(jié)非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)其基礎(chǔ)原理和設(shè)計(jì)模式與隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）相同,區(qū)分是,非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)分組不是隨機(jī)化分組第五節(jié)隊(duì)列研究Cohortstudy將選定研究對象人群,按是否暴露于某一原因,分為暴露組和非暴露組,隨訪觀察一定時期,比較兩組疾病結(jié)局（發(fā)病率或死亡率）,從而判定暴露因子與發(fā)病有沒有因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小一個研究方法。一、定義:暴露（exposure）:指暴露于一些致病因子或接收某種診療方法特點(diǎn):研究對象在研究開始時應(yīng)是“相對”健康人群,隨訪觀察一定時間才能出現(xiàn)研究對象按暴露分組,研究者不能控制因在前,果在后能計(jì)算發(fā)病率、治愈率或死亡率和相對危險(xiǎn)度隊(duì)列研究類型:前瞻性隊(duì)列研究:指從現(xiàn)在開始前瞻性研究回顧性隊(duì)列研究:研究開始時間為過去某個時點(diǎn)二、設(shè)計(jì)模式研究對象:在目標(biāo)人群中隨機(jī)抽樣分組依據(jù):依據(jù)是否暴露某危險(xiǎn)原因,而不是隨機(jī)化分組結(jié)局:可指發(fā)病、死亡、治愈等事件發(fā)生隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式示意圖調(diào)查方向追蹤搜集資料研究人群暴露疾病人數(shù)比較+-++--abcda/a+bc/c+d三、研究對象選擇研究人群相對穩(wěn)定,便于隨訪應(yīng)有明確診療標(biāo)準(zhǔn)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn);納入研究對象確無被研究疾病或事件被研究危險(xiǎn)原因應(yīng)有明確標(biāo)準(zhǔn)非暴露隊(duì)列設(shè)置:內(nèi)對照、外對照內(nèi)對照在同一研究人群中將其中暴露于所研究原因?qū)ο蠓殖?作為暴露組,其它沒有暴露或暴露珠平最低人群作為對照。外對照（特設(shè)對照）職業(yè)人群或特殊暴露人群常需要在該人群之外去尋求對照人群。

四、確定樣本大小決定樣本大小原因:①通常人群中所研究疾病發(fā)病率P0②暴露組發(fā)病率P1③顯著性水平④把握度1-依據(jù)公式計(jì)算

五、資料搜集與分析1.搜集資料方法:查閱統(tǒng)計(jì)或檔案調(diào)查問詢對研究對象進(jìn)行測量或檢驗(yàn)環(huán)境檢驗(yàn)或檢測信件、電話等隨訪2.隊(duì)列研究結(jié)果分析步驟及指標(biāo)隊(duì)列研究結(jié)果分析四格表暴露因素有病（事件）無?。ㄊ录┖嫌?jì)暴露組aba+b非暴露組cdc+d②計(jì)算并比較兩組事件發(fā)生率:暴露組發(fā)病率I1＝a/a+b非暴露組發(fā)病率I0＝c/c+d①將資料整理成四格表③兩組率比較可用χ2檢驗(yàn)④相對危險(xiǎn)度（RR）:是反應(yīng)暴露與發(fā)病或死亡關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)概念:暴露組發(fā)病率或死亡率與非暴露組發(fā)病率或死亡率之比。RR=I1/I0意義:暴露組發(fā)病或死亡是非暴露組多少倍。⑤歸因危險(xiǎn)度（AR）:（特異危險(xiǎn)度）概念:暴露組發(fā)病率或死亡率與非暴露組發(fā)病率或死亡率之差。AR=I1-I0意義:說明因?yàn)楸┞抖黾踊蚪档吐蚀笮?。六、?yīng)用范圍用于病因研究用于疾病預(yù)后研究疾病防治性研究七、優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn):可設(shè)置前瞻性同期對照,兩組觀察對象、診療標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)及排出標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)等可作到標(biāo)準(zhǔn)化;可計(jì)算發(fā)病率、RR,因果論證強(qiáng)度高,可靠性較強(qiáng)缺點(diǎn):時間較長,投入大,易發(fā)生失訪偏倚及混雜原因影響等第六節(jié)

病例對照研究Case-controlstudy選擇患有所研究疾病一組患者人群作為病例組,另外選擇在研究當(dāng)初未患該病一組人群作為對照組,分別調(diào)查、搜集兩組人群對某個（些）危險(xiǎn)原因或診療方法暴露情況,比較病例組和對照組中多種危險(xiǎn)原因暴露率或暴露珠平差異,以研究該疾病或事件與這個（些）原因或診療方法關(guān)系。假如病例組某原因或方法暴露珠平顯著高于對照組,則認(rèn)為該原因或方法與所研究疾病或事件有聯(lián)絡(luò)。一、定義:特點(diǎn):研究時已經(jīng)有疾病發(fā)生分組依據(jù):是否患病研究方向是回顧性,由果推因研究類型:成組法和配比法不能計(jì)算發(fā)病率和RR,只能計(jì)算暴露率和OR分類⒈病例與對照不配比:成組病例對照研究⒉病例與對照配比:匹配病例對照研究配比:要求對照組在一些原因上與病例組保持一致。目:排除混雜原因干擾配比方法:頻數(shù)匹配和個體匹配（1∶M）二、研究模式強(qiáng)調(diào):研究對象分為病例組和對照組,不是隨機(jī)化分組,而是依據(jù)是否發(fā)生疾病進(jìn)行分組,研究者是不能主觀控制研究人群調(diào)查方向:搜集回顧性資料疾病_++__+暴露人數(shù)abcd病例對照研究原理示意圖現(xiàn)在過去比較a/a+bc/c+b三、研究對象選擇研究對象選擇標(biāo)準(zhǔn):代表性、可比性病例與對照起源:以醫(yī)院為基礎(chǔ):以醫(yī)院現(xiàn)患病人、醫(yī)院和門診病案及出院統(tǒng)計(jì)以小區(qū)為基礎(chǔ):從小區(qū)監(jiān)測或普查、抽查人群資料。1、病例組選擇:關(guān)鍵內(nèi)容:確定診療病人標(biāo)準(zhǔn)怎樣取得合格病人注意注意⑴盡可能采取國際通用或中國統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn),目是與她人研究結(jié)果比較。⑵若是定量指標(biāo),則要求診療標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)落在病人與非病人分布曲線交叉點(diǎn)上。2、對照選擇標(biāo)準(zhǔn):必需明確排除所研究疾病;且含有暴露于被研究原因可能性起源:與病例組同源四、樣本含量:影響樣本大小原因①研究原因在對照組中暴露率P0②估量該原因所引發(fā)暴露比值比OR;③檢驗(yàn)顯著性水平;④檢驗(yàn)把握度1-依據(jù)計(jì)算公式計(jì)算樣本大小

五、資料整理分析數(shù)據(jù)分析描述性統(tǒng)計(jì)推斷性統(tǒng)計(jì)不匹配資料統(tǒng)計(jì)分析匹配資料統(tǒng)計(jì)分析1.成組病例對照研究資料分析:⑴將數(shù)據(jù)整理成四格表形式成組病例對照研究資料四格表病例組對照組合計(jì)暴露因素有無合計(jì)acbda+cb+da+bc+dN⑵計(jì)算X2值:

⑶計(jì)算暴露與疾病聯(lián)絡(luò)強(qiáng)度(比值比:OR)OR＝ad/bc意義:暴露于某危險(xiǎn)原因者發(fā)病概率是未暴露組多少倍（ad-bc)2×N(a＋c)(b＋d)(a＋b)(c＋d)X2＝2.1︰1配對病例對照研究資料分析⑴將數(shù)據(jù)整理成四格表形式配對病例對照研究資料四格表對照病例暴露未暴露暴露未暴露abcda+cb+da+bc+d累計(jì)累計(jì)N⑵計(jì)算X2值:X2＝⑶計(jì)算暴露與疾病聯(lián)絡(luò)強(qiáng)度(比值比:OR)