淺論ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性研究進(jìn)展

淺論ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性研究進(jìn)展【摘要】ABCG2是一種ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在人的正常細(xì)胞和腫瘤組織中均有表達(dá)，具有抑制消化道吸收某些外源性物質(zhì)，參與形成血腦、胎血屏障等生理功能。同時(shí)ABCG2也是新的藥物排出泵，是腫瘤多藥耐藥的重要機(jī)制之一。ABCG2基因的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)可能影響ABCG2蛋白的表達(dá)與功能，與疾病的易感性及藥動(dòng)學(xué)等相關(guān)。ABCG2單核苷酸多態(tài)性的研究成為新的研究熱點(diǎn)，本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于ABCG2基因SNP的研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】ABCG2基因;單核苷酸多態(tài)性

AbstractABCG2proteinisoneoftheATP-bindingtransportersexpressedinhumannormalcellsandtumortissues,ABCG2caninhibitthegastrointestinalabsorptionofwhichcanbeexogenoussubstances,involvedinmanyphysiologicalfunctionssuchastheformationoftheblood-brainandplacental-bloodbarrier.ABCG2isanewdrugeffluxpumpaswell.Itisonecauseofmultidrugresistance.ABCG2genesinglenucleotidepolymorphismmayaffecttheexpressionandfunctionofABCG2protein.ABCG2geneSNPisassociatedwithdiseasesusceptibilityandpharmacokinetics.SinglenucleotidepolymorphismofABCG2isbecominganewhotspot.DomesticandinternationalresearchontheABCG2geneSNPisreviewedinthispaper.

Keywords:ABCG2gene;singlenucleotidepolymorphism

1998年Doyle等[1]首先在乳腺癌細(xì)胞株MCF-7/AdrVp中檢測(cè)到一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，稱為乳腺癌耐藥蛋白(breastcancerresistanceprotein，BCRP)，系統(tǒng)發(fā)育分析該基因?yàn)锳BC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族(ATP-bindingcassettetransportersuperfamily,ABCtransportersuperfamily)G亞家族第2成員，命名為ABCG2。ABCG2定位于細(xì)胞膜，在正常組織中分布廣泛，主要分布于具有分泌和排泄功能的組織如胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層、小腸和結(jié)腸上皮、肝臟小管膜、膽小管膜、乳腺小葉及血管內(nèi)皮細(xì)胞中。人類(lèi)ABCG2基因位于4q22～23，編碼655個(gè)氨基酸殘基。ABCG2全長(zhǎng)66kb，由16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子組成，外顯子為60～332bp不等。ABCG2在人體內(nèi)承擔(dān)著一定的生理功能，如維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、血腦屏障、胎血屏障等，同時(shí)與疾病的易感性及藥動(dòng)學(xué)等相關(guān)。

單核苷酸多態(tài)(singlenucleotidepolymorphisms,SNP)是指基因組水平上由單個(gè)核苷酸變異引起的DNA序列多態(tài)性，它是人類(lèi)遺傳變異中最常見(jiàn)的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上。作為“第三代DNA遺傳標(biāo)記”的單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記具有位點(diǎn)豐富、具代表性、遺傳穩(wěn)定性和分析自動(dòng)化的等特點(diǎn)，是研究藥物基因組學(xué)的分子基礎(chǔ)。研究單核苷酸多態(tài)性有助于解釋個(gè)體的表型差異、不同群體和個(gè)體對(duì)疾病，特別是對(duì)復(fù)雜疾病的易感性以及對(duì)各種藥物的耐受性和對(duì)環(huán)境因素反應(yīng)的差異。單核苷酸多態(tài)性可應(yīng)用于分子遺傳標(biāo)記，分子標(biāo)記診斷，在流行病學(xué)調(diào)查中的高危人群篩查，以及進(jìn)行患病危險(xiǎn)程度評(píng)價(jià)。

近年來(lái)，一些研究資料顯示，ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性可能與ABCG2的表達(dá)水平和功能有著不可忽視的作用，此外ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性與耐藥性也有著重大關(guān)聯(lián)。因此，ABCG2基因的單核苷酸多態(tài)性的研究引起了研究者的極大關(guān)注，本文從ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性的分布、對(duì)蛋白表達(dá)和功能的影響以及與腫瘤等疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1ABCG2基因的SNPs及其分布

目前已發(fā)現(xiàn)ABCG2基因有40多個(gè)SNPs，其中最為常見(jiàn)的3個(gè)ABCG2基因SNPs分別是C421A、G34A以及C376T。C421A是由ABCG2第5個(gè)外顯子的421位點(diǎn)堿基改變引起的，這個(gè)SNP導(dǎo)致其編碼的多肽141位谷氨酰胺變?yōu)橘嚢彼?Q141K);G34A位于ABCG2基因第2外顯子上，引起12位的纈氨酸變?yōu)榧琢虬彼?V12M)，野生型和變異型氨基酸均不帶電荷，呈疏水性，位于ABCG2N端細(xì)胞內(nèi)區(qū)域;ABCG2基因里的另一個(gè)單核苷酸多態(tài)是C376T(Q126stop)，造成終止密碼子代替126位的谷氨酰胺。表1為已報(bào)道的ABCG2基因編碼區(qū)SNPs。表1ABCG2基因編碼區(qū)單核苷酸多態(tài)研究者們已經(jīng)對(duì)東亞人群、高加索人群以及非洲人群的ABCG2SNPs做了相關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)ABCG2SNPs的分布在不同人群中有顯著的差異(表2)。C421A在所檢測(cè)的人群中均可檢測(cè)得到，A等位基因的發(fā)生頻率在中國(guó)人群中高達(dá)%~%，日本人群為%~%，高加索人群為%~%，非洲人群中最為罕見(jiàn)，只有09%~53%;G34A多態(tài)性也分布于多種人群中，在瑞典人群中發(fā)生率僅為%，而在越南人群中發(fā)生率高達(dá)%，ABCG2基因的另一常見(jiàn)SNP(C376T)，僅在東亞人群可檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，發(fā)生頻率為%~%。

2ABCG2基因SNPs對(duì)ABCG2蛋白表達(dá)及功能的影響

多項(xiàng)研究報(bào)道ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性影響ABCG2蛋白的表達(dá)水平。Imai等[10]對(duì)124名日本健康志愿者的血樣作DNA分析，顯示C421A導(dǎo)致ABCG2表達(dá)水平下降;Furukawa等[11]用野生型和C421A重組Flp-In-293細(xì)胞研究ABCG2表達(dá)水平，結(jié)果顯示C421A表達(dá)水平約為野生型的50%，但是mRNA水平相同;Kobayashi等也得出了相似的結(jié)果，并進(jìn)一步證實(shí)ABCG2蛋白水平的差異由轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)而非ABCG2mRNA水平變化所引起。Poonkuzhali等[12]研究發(fā)現(xiàn)，具有G34A單核苷酸多態(tài)性的西班牙人ABCG2mRNA的水平明顯降低。Tamura等[13]在研究中創(chuàng)建了7個(gè)ABCG2SNPs(V12M、Q141K、F208S、S248P、F431L、S441N、F489L)重組Flp-in-293細(xì)胞，其中F208S、S441N的表達(dá)水平下降最為明顯;Poonkuzhali等[12]對(duì)ABCG2啟動(dòng)子和內(nèi)含子1單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示15622CT攜帶者ABCG2表達(dá)水平較低，12283TC、16702CT與肝臟ABCG2高表達(dá)相關(guān)，1143GA與小腸的低表達(dá)相關(guān)，15994CT啟動(dòng)子SNP顯著提高BCRP的表達(dá)水平。ABCG2基因C376TSNP雖然發(fā)生頻率較低,但由于376T等位基因不表達(dá)ABCG2，因此C376T對(duì)ABCG2功能有重要影響。

ABCG2單核苷酸多態(tài)性還可能與ABCG2蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)活性、膜定位、底物活性等功能有關(guān)。Kondo等[14]用含有7個(gè)SNPs(V12M、Q141K、A149P、R163K、Q166E、P269S、S441N)和野生型的cDNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染LLC-PK1細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)S441N對(duì)ABCG2蛋白的膜定位有影響，S441N表現(xiàn)為ABCG2定位于細(xì)胞內(nèi)，其余六個(gè)SNPs及野生型ABCG2均

定位于頂膜。用重組腺病毒感染HEK293細(xì)胞確定ABCG2表達(dá)水平和轉(zhuǎn)運(yùn)活性，發(fā)現(xiàn)這7個(gè)SNPs對(duì)脫氫表雄酮、甲氨蝶呤、多環(huán)芳烴等轉(zhuǎn)運(yùn)活性與野生無(wú)異;Tamura等[13]研究證明F208S、S441N可能會(huì)影響蛋白的穩(wěn)定性，并且F208S、S248P、F431L、S441N、F489L多態(tài)對(duì)SN-38、二羥蒽二酮、阿霉素、柔紅霉素和依托泊苷的轉(zhuǎn)運(yùn)活性明顯低于野生型;Lee等在韓國(guó)人群ABCG2基因多態(tài)研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶P269S多態(tài)者與野生型相比ABCG2蛋白對(duì)底物的活性下降了35%~40%，同時(shí)還證明ABCG2蛋白對(duì)底物活性下降與ATP酶抑制沒(méi)有關(guān)系;Mizuarai等發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入421A的SF9細(xì)胞ATP活性比野生型下降倍。表2ABCG2單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)在不同人群的分布

3ABCG2基因SNPs與藥動(dòng)學(xué)

ABCG2表達(dá)于胎盤(pán)、心臟、結(jié)腸、小腸、腎、肝等器官，影響著許多藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。ABCG2基因SNPs通過(guò)影響ABCG2的表達(dá)水平、底物的轉(zhuǎn)運(yùn)效率、蛋白活性等，對(duì)許多藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)發(fā)揮著作用。Urquhart等[15]在研究C421A對(duì)吉非替尼(gefitinib)的藥動(dòng)學(xué)的影響中，發(fā)現(xiàn)421A多態(tài)是導(dǎo)致ABCG2蛋白活性減弱的原因，同時(shí)421A可能會(huì)增加藥物毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致攜帶此多態(tài)的患者腹瀉。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，421A等位基因?qū)е翧BCG2蛋白表達(dá)下降會(huì)影響普伐他汀(pravastatin)的清除和吸收;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)攜帶421A等位基因的中國(guó)健康男性血液中羅蘇伐他汀(rosuvastatin)濃度比ABCG2野生型高約80%。Keskitalo等[16]用32位健康人，其中5個(gè)421AA，4個(gè)421CA，23個(gè)421CC基因型，分別注射單劑量40毫克氟伐他汀(fluvastatin)，普伐他汀和辛伐他汀(simvastatin)，洗脫期為1周。結(jié)果顯示421CC、421CA基因型攜帶者血液中氟伐他汀濃度較421AA基因型攜帶者分別高出72%和97%,421CC基因型攜帶者血液辛伐他汀濃度比421AA基因型高111%,證明ABCG2基因C421ASNP顯著影響氟伐他汀和辛伐他汀內(nèi)酯的藥動(dòng)學(xué)，且對(duì)普伐他汀或辛伐他汀酸有顯著影響。

ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物包括一些藥物，因此ABCG2基因SNPs可能會(huì)影響攜帶人群對(duì)某些藥物的耐藥性。Cusatis等[17]體外試驗(yàn)顯示421A攜帶者在細(xì)胞表面的蛋白表達(dá)降低，健康志愿者的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果顯示攜帶34GG/421CA的個(gè)體柳氮磺吡啶(sulfasalazine)的藥時(shí)曲線下面積(AUC)比攜帶34GG/421CC的個(gè)體的大倍，表明ABCG2單核苷酸多態(tài)影響體內(nèi)藥物處置，引起ABCG2在腸道表達(dá)的個(gè)體差異，遺傳性變異可能是藥物個(gè)體間差異的決定因素。Morisaki等[18]發(fā)現(xiàn)，421A對(duì)二羥蒽二酮(mitoxantrone)、托泊替康(topotecan)或SN-38耐藥性有一定降低。Imai等[10]研究表明421A細(xì)胞對(duì)二羥蒽二酮、鹽酸托泊替康比野生型敏感2~3倍，421A表現(xiàn)為低耐藥性;與前面的報(bào)道不同，Dejong等對(duì)84個(gè)歐洲患者血樣DNA測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ABCG2基因C421A對(duì)鹽酸伊立替康藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。

4ABCG2基因SNPs與疾病的關(guān)系

截至目前，已有成千上萬(wàn)個(gè)SNPs在人類(lèi)基因組中被發(fā)現(xiàn)并且被證實(shí)可以通過(guò)改變相應(yīng)蛋白質(zhì)的表達(dá)和活性，從而影響人體對(duì)疾病或腫瘤的易感性，影響不同類(lèi)型腫瘤的臨床生物學(xué)行為。Korenaga等利用DNA探針?lè)治龇ǎ治?00個(gè)腎細(xì)胞癌(RCC)患者和200個(gè)健康者的DNA樣本，對(duì)比患者與健康者的ABCG2基因C421ASNP，結(jié)果顯示421CC基因型在患者中頻率明顯高于健康者，表明421A等位基因是腎細(xì)胞癌的易感因素。Hahn等[19]人在前列腺癌患者中作生存分析發(fā)現(xiàn)ABCG2421CC基因型攜帶者15個(gè)月生存率較421A等位基因攜帶者顯著降低。王瀟瀟等[20]研究了ABCG2基因的單核苷酸多態(tài)性與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的關(guān)系，以156例DLBCL患者作為實(shí)驗(yàn)組，376例健康人群作為對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)分析BCRP基因G34A和C421A位點(diǎn)的SNPs分布頻率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組421位點(diǎn)CA、AA、CA+AA基因型頻率分別為%、%、%;對(duì)照組CA、AA、CA+AA基因型頻率分別為%、%、%，ABCG2基因421位點(diǎn)基因型CA、AA對(duì)比于野生的基因型CC，患彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的風(fēng)險(xiǎn)增加，即A為相對(duì)不良因素，這種風(fēng)險(xiǎn)在年輕的病人表現(xiàn)更顯著。此外，王瀟瀟等還發(fā)現(xiàn)ABCG2基因G34A和C421ASNPs聯(lián)合影響DLBCL的預(yù)后：G34A位點(diǎn)AA基因型與GG/AG基因型相比生存較差，421位點(diǎn)的CC基因型與較差的生存顯著相關(guān)。對(duì)比于攜帶34位點(diǎn)(GG+GA)421位點(diǎn)(AA+CA)的基因型，那些帶有34AA421CC顯示出非常差的生存。胡麗莉等[21]對(duì)ABCG2基因SNPs與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)易感及預(yù)后的研究結(jié)果與王瀟瀟等的結(jié)果一致，同時(shí)胡麗莉等對(duì)ABCG2基因SNPs與肝細(xì)胞肝癌(HCC)的預(yù)后分析顯示攜帶ABCG234AA基因型的患者比攜帶G等位基因的患者總生存差，攜帶BCRP421CC基因型的HCC患者，其死亡危險(xiǎn)度是含有A等位基因患者的倍。

Kim等[22]在預(yù)測(cè)伊馬替尼治療慢性髓性白血病效果的研究中，229個(gè)慢性髓性白血病患者基因分型結(jié)果顯示，ABCG2(G34A)GG基因型與伊馬替尼治療晚期不良反應(yīng)顯著相關(guān)。Woodward等[23]對(duì)14783人研究發(fā)現(xiàn)C421A與血尿酸水平顯著相關(guān)，421A使尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)速率下降%，從而導(dǎo)致血尿酸水平升高，影響痛風(fēng)的發(fā)生，其中在男性中表現(xiàn)更為明顯。與上述的研究報(bào)道不同，在ABCG2基因SNPs與疾病和腫瘤關(guān)系的研究中也存在一些陰性及相反的結(jié)果：胡麗莉等[21]構(gòu)建了包括206個(gè)肝細(xì)胞肝癌(HCC)患者和265個(gè)健康人的病例—對(duì)照實(shí)驗(yàn)組，用于研究ABCG2基因SNPs與肝細(xì)胞肝癌(HCC)易感性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ABCG2基因C421A和G34A各基因型頻率在對(duì)照組與HCC病例組差異不顯著，證明ABCG2基因C421A和G34A與HCC易感性無(wú)關(guān)。Gardner等[24]研究發(fā)現(xiàn)C421ASNP與前列腺癌的發(fā)病率無(wú)關(guān)聯(lián);但ABCG2野生型的前列腺癌生存率明顯要比攜帶421A的患者高，通過(guò)轉(zhuǎn)染HEK細(xì)胞的研究也證明421A導(dǎo)致PhIP轉(zhuǎn)運(yùn)下降。Müller等[25]對(duì)以色列正常人群和急性骨髓性白血病(AML)患者的研究發(fā)現(xiàn)，ABCG2C421A與AML的易感性和預(yù)后均無(wú)關(guān);stergaard等[26]在克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)丹麥病例對(duì)照研究使用373例CD，541例UC，796例健康人結(jié)果顯示ABCG2基因SNP與CD和UC無(wú)關(guān)聯(lián)。Campa等和Andersen等的研究發(fā)現(xiàn)ABCG2C421A與CRC的易感性無(wú)關(guān)[27-28]。

5結(jié)語(yǔ)

目前對(duì)ABCG2基因SNPs的研究結(jié)果出現(xiàn)了不一致的現(xiàn)象，例如大部分研究顯示ABCG2單核苷酸多態(tài)不影響mRNA的表達(dá)水平，但也有一些研究證明mRNA水平受到ABCG2單核苷酸多態(tài)性影響;在與疾病相關(guān)的研究報(bào)道中也有類(lèi)似的現(xiàn)象，例如C421A與前列腺癌的生存率的兩個(gè)研究結(jié)果相反;此外一些ABCG2基因SNPs與腫瘤等疾病易感性的研究顯示，ABCG2基因的某些SNPs在不同腫瘤及疾病中發(fā)揮著不盡相同的影響?？偠灾嘘P(guān)ABCG2單核苷酸多態(tài)性的研究尚屬初級(jí)階段，其SNPs對(duì)ABCG2功能的影響、藥動(dòng)學(xué)以及腫瘤等疾病的影響機(jī)制我們依然知之甚少。但是ABCG2單核苷酸多態(tài)性的有關(guān)研究報(bào)告已經(jīng)顯示，ABCG2單核苷酸多態(tài)性對(duì)疾病預(yù)防、診斷和患者藥物的篩選的重要性是不可忽視的。ABCG2的藥物基因組學(xué)研究剛剛起步，需要對(duì)其深入研究以了解SNPs對(duì)ABCG2功能、藥動(dòng)學(xué)以及腫瘤等疾病的影響。

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