水蛭化學(xué)成分及其藥理作用探討綜述

水蛭化學(xué)成分及其藥理作用探討綜述

關(guān)鍵詞：水蛭

DiscussiononthechemicalcomponentsandpharmaceuticalactionofHirudoaipponicaWhitman.

水蛭，為環(huán)節(jié)動(dòng)物水蛭科水和螞蝗或柳葉螞蝗等的全體。扁長(zhǎng)圓栓形，體多彎曲扭轉(zhuǎn)，長(zhǎng)2～5cm，寬～。水蛭為破血通瘀、通經(jīng)藥，其主要有效藥用成分為水蛭素。

1化學(xué)成分

水蛭主含蛋白質(zhì)，其水解氨基酸含量達(dá)%，水蛭的唾液中含一種抗凝血物質(zhì)，即水蛭素［1］。hayraftJB于1884年首先發(fā)現(xiàn)新鮮醫(yī)用水蛭的提取物中含有抗凝血物質(zhì)。直到1955年德國(guó)學(xué)者Fmarkwardt及其同事從醫(yī)用傘蛭的唾液中成功地分離出這種抗凝物質(zhì)的純品，而定名為水蛭素，并鑒定為一種氨基酸多肽。水蛭素是含65個(gè)氨基酸的多肽，分子量為7000左右，含3個(gè)二硫鍵，已分離鑒定7種異構(gòu)體。水蛭素的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)其抗凝活性起決定性作用，二硫鍵是決定其分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，保持高抗凝活性的關(guān)鍵。如果二硫橋鍵被氧化或還原，或子分子發(fā)生了蛋白降解，或失去酸性的一端氨基酸也會(huì)失去與凝血酶結(jié)合的能力［1］。

20世紀(jì)80年代初期-有Budzynskiaz等從螞蝗的唾液腺中抽提出一種新的抗凝物質(zhì)，譚恩先等人稱之為吻蛭素［2］。此外，從水蛭及其分泌的唾液中，還提取出肝素，抗血栓素以及一種組胺樣物質(zhì)等。水蛭中還含有多種化學(xué)元素，抗血栓素以及一種組胺樣物質(zhì)等。水蛭中還含有多種化學(xué)元素，氨基酸成分及蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)成分。在80年代末期國(guó)內(nèi)學(xué)者胡玉清等人用高頻電感耦合等離子體發(fā)射光譜法測(cè)定水蛭中鎳、鐵、鋅、硒、鉬、錳等28種元素含量，并研究出水蛭的抗癌、抑癌藥理活性與錳、鎂和鋅含量較高有關(guān)［3］。

2藥理學(xué)研究

50年代中期德國(guó)學(xué)者從醫(yī)用水蛭中分離并鑒定了水蛭素之后，對(duì)于水蛭素的藥理學(xué)，包括抗凝作用，對(duì)血小板各種細(xì)胞的影響，抗血栓效果，降血脂作用及對(duì)腦血腫，皮下血腫的影響，藥物動(dòng)力學(xué)等都進(jìn)行了全面、深入的研究，取得了科學(xué)的藥理研究成果。有此研究成果已印證了傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)水蛭臨床使用的科學(xué)性。對(duì)水蛭素等藥理活性綜述如下。

1抗凝作用的藥理活性藥理研究表明，水蛭素在目前提出世界公認(rèn)的最強(qiáng)的凝血酶特效抑制劑，它與凝血酶結(jié)合后形成一種非共價(jià)復(fù)合物，這種復(fù)合物極其穩(wěn)定，解離常數(shù)為10-12數(shù)量級(jí)，而且反應(yīng)速度極快。水蛭素與凝血酶的親和力極強(qiáng)，在很低的濃度下就能中和凝血酶。試驗(yàn)證明1μg水蛭素可以中和5μg凝血酶，相當(dāng)于摩爾數(shù)比為1:1［1］。

水蛭素不僅能阻止纖維蛋白原凝固，也能阻止凝血酶催化的進(jìn)一步的血瘀反應(yīng)。如凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ的活化及凝血酶誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)等均能被水蛭素抑制，且隨著水蛭濃度的增加，血凝過程會(huì)被推遲或完全阻止。水蛭素對(duì)由凝血酶誘導(dǎo)的其它細(xì)胞的非凝血現(xiàn)象也有作用。近代研究表明，凝血酶是調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能的活化劑，比如對(duì)成纖維細(xì)胞和脾細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的前列腺素合成，單核細(xì)胞的趨化性及平滑肌的收縮性等都有影響。當(dāng)凝血酶與水蛭素結(jié)合后，則失去與這些細(xì)胞作用能力。

2抗血栓作用血管內(nèi)血栓的形成，雖有多種原因，但最根本的過程，還是凝血酶引起的凝血作用。80年代后期，我國(guó)研究人員李凡等對(duì)水蛭素的溶栓作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明了水蛭素有抑制大鼠由ADP誘導(dǎo)的血小板凝集作用，其抑制率隨藥物濃度的增高而提高，同時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)性血栓形成有明顯的抑制作用，對(duì)溶解酶所致的實(shí)驗(yàn)性靜脈血栓有溶栓作用。水蛭水煎濃縮提取物能明顯降低全血比粘度和血槳比粘度。

水蛭有直接溶解血栓的作用，尤其對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血作用顯著。日本學(xué)者松田春秋以水蛭等藥材的70%乙醇提取物分別進(jìn)行了體內(nèi)、體外試驗(yàn)，其試驗(yàn)結(jié)果的:分別采取凝血酶在大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的DIC和用內(nèi)毒素在兔和豬體內(nèi)誘發(fā)的DIC，同時(shí)靜滴腎上腺素及凝血酶在狗體內(nèi)誘發(fā)的DIC;同時(shí)用20～30ng/ml濃度的水蛭素，則能抑制各種DIC的形成。而當(dāng)采用體外試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)水蛭具有活化纖溶系作用。由此說明，水蛭與植物性中藥、如丹皮、赤勺等抗血栓形成的藥理作用不同，其作用不是預(yù)防血栓形成，而是直接溶栓。

3降血脂作用水蛭對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥家兔的膽固醇，甘油三脂均有明顯的降脂作用。研究人員王達(dá)平等取家兔隨機(jī)分為造型組、預(yù)防組、治療組3組，各組每日加喂膽固醇，預(yù)防組每日喂服水蛭粉1g/只，治療組則在造型結(jié)束后投藥。經(jīng)治療6周后，將家兔全部處死，立即割檢，從主動(dòng)脈起始部到髂總動(dòng)脈，取出整條主動(dòng)脈，剝離外膜，剖開，平鋪于福爾馬林中固定，蘇丹Ⅲ染色，采用九宮格法分別計(jì)算每條主動(dòng)脈動(dòng)的As斑塊面積占主動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈總面積的百分?jǐn)?shù)，然后石蠟切片，HE染色鏡檢，試驗(yàn)結(jié)果是:預(yù)防組對(duì)TC，TG的升高有明顯的抑制作用。高脂血癥家兔造型組和預(yù)防組AS病理變化差別顯著試驗(yàn)結(jié)果還證明治療組通過用水蛭治療，血清總膽固醇和甘油三脂下降非常顯著，水蛭對(duì)主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有明顯的消退作用，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)膠原纖維增生，膽固醇結(jié)晶減少，說明水蛭對(duì)防止動(dòng)脈粥樣硬化有潛在的應(yīng)用價(jià)值［1］。

4對(duì)腦血腫，皮下血腫作用國(guó)內(nèi)研究人員尹寶光等運(yùn)用人工造成家兔中腦部實(shí)質(zhì)血腫和背部側(cè)皮下血腫，治療組每日耳靜脈注入水蛭注射液2ml/μg，對(duì)照組則治以生理鹽水1ml/μg，連續(xù)7d處死動(dòng)物后，分別測(cè)定腦血腫，炎細(xì)胞浸潤(rùn)及腦組織變性壞死面積并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果證明，給藥組明顯促進(jìn)腦血腫吸收，減輕周圍腦組織炎癥反應(yīng)及水腫，緩解顱內(nèi)壓增高，并改善出血水腫局部血液循環(huán)，保護(hù)腦組織免遭破壞，有利于神經(jīng)功能恢復(fù)和皮下組織功能恢復(fù)等作用。兩組差別有顯著性意義［4］。

水蛭有增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量作用，對(duì)組織缺血缺氧有保護(hù)作用。水蛭素有對(duì)抗垂體后葉素引起的家兔冠狀動(dòng)脈痙攣對(duì)心肌缺血有顯著的保護(hù)作用，水蛭還有擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善微循環(huán)，增加腎臟血流量等藥理特點(diǎn)［5］。

5抗腫瘤作用我國(guó)學(xué)者姜延良對(duì)水蛭進(jìn)行了抗腫瘤試驗(yàn)，體外用伊紅法表明水蛭素對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用。體外實(shí)驗(yàn)對(duì)小鼠肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)有一定抑制作用。其藥理機(jī)制為水蛭有抗高凝作用。有利于抗癌藥理活性物質(zhì)及免疫活性細(xì)胞侵入癌組織而殺傷癌細(xì)胞［6］。

3水蛭素的藥代動(dòng)力學(xué)

水蛭素的藥代動(dòng)力學(xué)水蛭的抗凝抗栓作用，取決于其在血液中的濃度。以抗栓藥理作用為例:對(duì)于不同的試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，抗栓的有效劑量和血濃度也不一樣。如大鼠靜脈血栓所需的血濃度是肝素的二十分之一，而DIC，僅是肝素的五十分之一。因?yàn)殪o脈血栓形成的過程中，主要的血漿凝固因子被活化，導(dǎo)致凝血酶的形成，而水蛭素是最強(qiáng)的凝血酶抑制劑。而治療動(dòng)脈血栓則需要較高的濃度。其濃度比是治療靜脈血栓的5倍，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大鼠由靜脈滴入水蛭素，血漿濃度達(dá)到/me，則能完全抑制靜脈血栓的形成。而要完全抑制動(dòng)脈血栓的形成，則需要按照200AT-u/kg給藥60min。

測(cè)定其血濃度的方法，主要通過測(cè)定血液凝固時(shí)間或用底質(zhì)發(fā)色的方法，求出它與過量的凝血酶反應(yīng)后，殘存的凝血酶量。給狗、兔和大鼠靜脈滴注水蛭素，其消除數(shù)率是相當(dāng)快的。消除半衰期為1h左右。在體內(nèi)水蛭素公布于細(xì)胞外的空間，通過腎小球過濾，以活性形式排出，未經(jīng)代謝，不與機(jī)體結(jié)合［1］。

4結(jié)論

水蛭在我國(guó)自古以來均有重要的藥用價(jià)值，中外醫(yī)學(xué)都有應(yīng)用水蛭的古老傳統(tǒng)。我國(guó)古代即有利用水蛭吮吸膿血的特性來治療體表疾病，故名“醫(yī)蛭”在2000多年前的《神農(nóng)本草徑》就明確記載水蛭“主逐惡血、瘀血、月閉、破血瘕積聚，利水道”。漢代張仲景首先將水蛭用于臨床，立抵當(dāng)湯，大黃丸破血逐瘀，治療各種瘀血頑疾。近代國(guó)外也曾報(bào)導(dǎo)，用活水蛭進(jìn)行放血療法，法療高血壓及腦血管循環(huán)障礙，收到明顯療效。近年水蛭的藥用價(jià)值越來越突出。其功效以破血逐瘀，通經(jīng)六字為綱，主治病癥皆與瘀血密切相關(guān)，如冠心病、腦血栓形成，血栓閉塞性脈管炎，血栓性靜脈炎外傷性血腫，視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞，高脂血癥，頸動(dòng)脈斑快形成等，均可以水蛭解栓塞之功。自50年代至今這半個(gè)世紀(jì)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)水蛭藥理研究的成果，充分證實(shí)了中醫(yī)藥學(xué)關(guān)于水蛭藥用價(jià)值的科學(xué)性及其實(shí)用性。為今后廣泛應(yīng)用水蛭治療各種血栓性病癥提供了科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn):

［1］黃泰康.常用中藥成分與管理手冊(cè)［M］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1994，:643.

［2］譚恩光.山蛭生物學(xué)和行為的研究［J］.動(dòng)物學(xué)雜志，1987，22:52.

［3］胡玉清.9種蟲類藥物中28種元素的分析［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，1989