安羅替尼不良反應處理講義

安羅替尼不良反應處理高血壓手足綜合征甲狀腺功能異常-TSH升高高甘油三酯血癥蛋白尿咯血乏力腹瀉不良反應處理高血壓01JournaloftheAmericanSocietyofHypertension

201812,409-425DOI:(10.1016/j.jash.2018.03.008)高血壓CTCAE分級1級高血壓前期:收縮壓120-139mmHg舒張壓80-89mmHg無使用降壓藥的指征,僅監(jiān)測血壓;2級第一階段高血壓收縮壓140-159mmHg舒張壓90-99mmHg有癥狀的收縮壓增加大于20mmHg或既往正常范圍增加大于140/90mmHg;需要單藥治療同時監(jiān)測血壓;繼續(xù)安羅替尼治療3級第二階段高血壓收縮壓大于等于160mmHg舒張壓大于等于100mmHg需要多種藥物治療；必要時暫停、減量安羅替尼4級危及生命（如惡性高血壓，一過性或持久性神經(jīng)損傷，高血壓危象）舒張壓大于120mmHg，伴或不伴靶器官損害停用安羅替尼應用硝普鈉或硝苯地平等迅速降壓,地西泮及苯巴比妥制止抽搐,呋塞米及甘露醇脫水、排鈉、降低顱內(nèi)壓。5級死亡預防處理措施：用藥前有高血壓的患者（安羅替尼組共有32例高血壓患者），控制血壓后再用藥用藥期間監(jiān)測血壓（研究中每位患者配備了電子血壓計）降壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）：卡托普利，纈沙坦鈣離子拮抗劑：硝苯地平緩釋片、氨氯地平、非洛地平利尿劑：氫氯噻嗪β-受體阻滯劑：卡維地洛避免使用維拉帕米、地爾硫卓（細胞色素酶CYP3A4抑制劑）手足綜合癥02手足綜合癥是手掌-足底感覺遲鈍或肢端變紅，明顯不舒服，腫脹，麻刺感，受壓或受力區(qū)域表現(xiàn)更為明顯。可能的機制通過外分泌腺（汗腺）局部輸送高濃度藥物至手掌和足底腺體分布較多的區(qū)域同時抑制VEGFR和PDGFR，影響真皮微血管內(nèi)皮細胞，進而導致血管改變和細胞凋亡破壞手足受壓部位的血管修復機制CTCAE分級分級定義防治建議1級輕微皮膚改變或皮膚炎（局部紅斑、水腫、角化過度、無痛），但不影響日常生活繼續(xù)服用安羅替尼，一般無需劑量調(diào)整；癥狀初現(xiàn)時局部用藥治療2級皮膚改變明顯（剝落、水泡、出血、腫脹、角化過度），疼痛，影響日常生活和活動繼續(xù)服用安羅替尼，可適當調(diào)整劑量；局部用藥（潤膚霜，尿素霜，激素軟膏、抗真菌或抗生素）；口服Ｂ族維生素和塞來昔布，可聯(lián)合抗炎癥或抗感染藥物3級重度皮膚改變（剝落、水泡、潰瘍、出血、水腫、角化過度），疼痛明顯，個人自理能力受限暫停服用安羅替尼；鎮(zhèn)痛處理和局部用藥治療；聯(lián)合抗炎癥或抗感染用藥；如果癥狀緩解，可降低劑量服用安羅替尼；如持續(xù)存在和加重，應終止服用安羅替尼常見不良反應處理-手足綜合征手足綜合征共有128例（43.5%）3級有11例（3.74%），經(jīng)治療后10例癥狀消失或緩解初次發(fā)生中位時間30(24~41)天。共有7例調(diào)整減量，2例終止用藥。預防措施：手足保濕；穿著舒適的鞋子，減輕壓力和摩擦，避免跳躍、慢跑；避免接觸熱水。甲狀腺功能03甲狀腺功能減低CTCAE分級1無癥狀，僅臨床檢查或診斷所見，無需治療2中度癥狀；需要治療3嚴重癥狀；需要治療或住院治療4危及生命；需要緊急治療5死亡TSH升高共有137例（44.6%），≥3度1例（0.34%）。53例患者接受甲狀腺素替代治療。1例患者因為甲狀腺功能減低停藥。甲狀腺素替代治療甲狀腺功能減低癥狀TSH大于10mU/LT3、T4、FT3、FT4的任一數(shù)值低于正常值時起始劑量25-50ug/日，每4-6周復查甲功，調(diào)整甲狀腺素劑量。高甘油三酯血癥04CTCAE分級mg/dLmmol/L1150-3001.71-3.422300-5003.42-5.7使用貝特類藥物3500-10005.7-11.4使用貝特類藥物，可考慮暫停安羅替尼，恢復至<2級，減量4＞1000＞11.45死亡安羅替尼組126例（42.7%），≥3級9例（3.06%）。中位發(fā)生時間20(19~38)天。2例調(diào)整劑量，沒有因高甘油三酯血癥終止用藥。處理措施：飲食控制；24例患者接受苯氧芳酸類（貝特類）藥物降甘油三酯。蛋白尿05可能發(fā)生機制影響VEGF對腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞的細胞學保護作用，從而破壞腎小球濾過屏障；擾亂內(nèi)皮細胞和足細胞間的相互作用，影響腎小球濾過屏障的功能；腎病蛋白受到抑制，導致腎病綜合征和血栓性腎小球微血管病變。Izzedine,H.,etal.(2010)."VEGFsignallinginhibition-inducedproteinuria:Mechanisms,significanceandmanagement."EurJCancer46(2):439-448.CTCAE分級蛋白尿CTCAE分級1蛋白尿1+，24小時尿蛋白小于1.0g繼續(xù)使用安羅替尼，無需調(diào)整劑量2蛋白尿2+，24小時尿蛋白1.0-3.4g尿蛋白≥2g，暫停安羅替尼，恢復至＜2級后減量使用。第3次出現(xiàn)永久停用324小時尿蛋白大于3.5g暫停安羅替尼，恢復至＜2及后減量；第3次出現(xiàn)永久停用。安羅替尼組85例（28.9%）3級7例（2.38%），4例癥狀緩解或消失劑量調(diào)整2例，終止用藥2例。處理措施：當用于腎功能不全患者時應謹慎和密切監(jiān)測。建議患者定期檢查尿常規(guī)對連續(xù)2次尿蛋白≥++者，必須進行24小時尿蛋白測定。蛋白尿咯血06安羅替尼組58例（19.7%），≥3級9例（3.06%）7例患者因咯血終止用藥支氣管出血1輕度癥狀，不需要干預2中度癥狀，需要干預延遲給藥，2周內(nèi)能恢復至＜2級，減量使用3輸血，內(nèi)窺鏡或手術治療永久性終止用藥4危及生命呼吸困難或血流動力學障礙，需要插管或緊急治療5死亡排除標準中央型、空腔的肺鱗癌伴有咯血（>50

mL/d）的非小細胞肺癌患者腫瘤已侵犯重要血管或經(jīng)研究者判斷在后續(xù)研究期間有可能發(fā)生大出血的患者 乏力07CTCAE分級1乏力通過休息緩解2乏力不能通過休息緩解；影響工具性日常生活活動3乏力不能通過休息緩解；影響個人日常生活活動安羅替尼組共150（51.02%）；3級1例（0.34%）調(diào)整劑量1例（3級），終止用藥1例（2級）。鑒別乏力的原因腫瘤藥物（安羅替尼、其他藥物）情緒、睡眠紊亂、疼痛貧血、營養(yǎng)、水電解質(zhì)紊亂內(nèi)分泌（甲狀腺功能減低）腹瀉08CTCAE分級處理1與基線相比，大便次數(shù)增加每天<4次補充水、電解質(zhì)2與基線相比，大便次數(shù)增加每天4-6次酌情使用洛哌丁胺、蒙脫石散3與基線相比，大便次數(shù)增加每天≥7次；大便失禁；影響個人日常生活暫停安羅替尼，腹瀉<2級或停止后減量使用。4危機生