積極探索中藥注射劑安全性研究演示文稿

積極探索中藥注射劑安全性研究演示文稿目前一頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)（優(yōu)選）積極探索中藥注射劑安全性研究目前二頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)主要內(nèi)容研究背景研究方法研究結(jié)果結(jié)論展望目前三頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景---藥品不良事件的危害“磺胺酏劑”在美國導(dǎo)致百余兒童死亡“反應(yīng)?！睂?dǎo)致近萬名海豹樣畸形兒出生

2005年美國默克制藥公司的“萬絡(luò)”撤市，造成直接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)數(shù)十億美元目前四頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景--藥品不良事件的危害齊二藥欣弗甲氨蝶呤目前五頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景—中藥注射劑以口服為主要形式的中藥在我國臨床使用已有上千年的歷史。過去一向被認(rèn)為是使用安全、不良反應(yīng)少的藥物，隨著中藥應(yīng)用研究的逐漸深入，新劑型、新品種的不斷出現(xiàn)，加上臨床中西藥物合用現(xiàn)象的增多，藥物不良反應(yīng)乃至藥源性疾病的發(fā)生率也呈上升趨勢目前六頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景—中藥注射劑目前我國批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑有120多種，70余種被分別載入《中國藥典》和《部頒標(biāo)準(zhǔn)》，生產(chǎn)中藥注射劑的企業(yè)近400家中藥注射劑是中藥劑型現(xiàn)代化發(fā)展的代表，但同時也是眾多中藥劑型中安全性最小的一種，由中藥注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)也越來越多，甚至造成嚴(yán)重、致死的不良反應(yīng)目前七頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景—中藥注射劑從2001年11月到2007年11月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共發(fā)布12期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，有10種中成藥因發(fā)生不良反應(yīng)被通報(bào)其中中藥注射劑就有8種，包括：清開靈注射液、雙黃連注射液、葛根素注射液、穿琥寧注射液、參麥注射液、魚腥草注射液和蓮必治注射液。目前八頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景—ADR監(jiān)測目前，志愿報(bào)告體系（spontaneousreportsystem,SRS）是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的基本方式，它是一種自愿而有組織的報(bào)告系統(tǒng)。該體系監(jiān)測范圍廣，包括了所有上市后藥物，各種類型的不良反應(yīng)（主要是A型、B型）等優(yōu)點(diǎn)。但在未知的ADE因果關(guān)系評估方面存在著不確定性、漏報(bào)等問題，并且難以定量分析，無法計(jì)算藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率，數(shù)據(jù)也有不確定性。目前九頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)醫(yī)院集中監(jiān)測（hospitalintensivemonitoring,HIM）是指在一定時間（數(shù)月、數(shù)年）、一定范圍（某一醫(yī)院、幾個醫(yī)院或某一地區(qū)）詳細(xì)登記藥物和藥品不良反應(yīng)發(fā)生的情況即把監(jiān)測范圍內(nèi)的所有資料都詳細(xì)記錄，以此研究藥物不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律。目前十頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)醫(yī)院集中監(jiān)測（hospitalintensivemonitoring,HIM）根據(jù)研究目的分為病人源性（patient-oriented）和藥物源性（drug-oriented），前者是以患者為線索，了解用藥及不良反應(yīng)的發(fā)生情況；后者是以藥物為線索對一種或幾種藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)資料收集的方法不同，可分為前瞻性和回顧性。目前十一頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)醫(yī)院集中監(jiān)測（hospitalintensivemonitoring,HIM）通過對資料的收集和整理，可以對藥品不良反應(yīng)全貌有所了解。如ADR出現(xiàn)的時間、嚴(yán)重程度、累及器官、發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸。該方法的優(yōu)點(diǎn)是資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，能夠計(jì)算出ADR的相對發(fā)生率，并可對其危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討。目前十二頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景--熱毒寧注射液為江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)的中藥注射劑。其主要成份為：青蒿、金銀花、梔子。功能主治為清熱，疏風(fēng)，解毒。用于上呼吸道感染（外感風(fēng)熱證）所致的高熱、咽喉腫痛、頭身痛、咳嗽、痰黃等癥。目前十三頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景--熱毒寧注射液II期臨床試驗(yàn)研究安全性監(jiān)測表明，試驗(yàn)組和對照組均未見有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常改變，與藥品無關(guān)的正常轉(zhuǎn)異常率比較，各項(xiàng)各組間均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；臨床上未見明顯的毒副反應(yīng)癥狀。目前十四頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景--熱毒寧注射液III期臨床試驗(yàn)的安全性結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照組均未見有與藥物有關(guān)的臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常改變，試驗(yàn)組臨床上未見明顯的毒副作用和不良反應(yīng)癥狀。目前十五頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究背景--熱毒寧注射液上市前研究的種種局限性大規(guī)模人群使用后該藥的有效性和安全性方面的資料不夠全面，特別是藥品的安全性數(shù)據(jù)方面。目前十六頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究的目的和意義考察熱毒寧在上市后大規(guī)模人群使用時的療效和安全性，分析導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的影響因素嘗試政府部門與企業(yè)合作的新模式，探討藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法目前十七頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究方法監(jiān)測方法：藥物源性（drug-oriented）前瞻性集中監(jiān)測樣本量：10000份監(jiān)測時間：2007年4月1日至7月31日監(jiān)測對象：江蘇省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中所有使用熱毒寧的患者目前十八頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究方法所有數(shù)據(jù)采用EpiData2.0，雙份獨(dú)立輸入，核對無誤后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有統(tǒng)計(jì)分析采用統(tǒng)計(jì)分析軟件編程計(jì)算。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)(two-sidetest)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義，可信區(qū)間采用95%的可信度。目前十九頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—一般情況2007年4月-7月監(jiān)測期間，江蘇省共有46家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與集中監(jiān)測，回收觀察表12427份。剔除不合格的觀察表720份（觀察表中缺少患者年齡、性別、診斷、用藥劑量、原患疾病等重要信息），納入統(tǒng)計(jì)分析共計(jì)11707份。目前二十頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—一般情況46家醫(yī)院省市級20家區(qū)縣級22家鄉(xiāng)鎮(zhèn)級4家綜合性醫(yī)院33家中醫(yī)院11家專科醫(yī)院2家目前二十一頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—一般情況在納入統(tǒng)計(jì)分析的11707份觀察表中，男性6866例，年齡最小1月不到，最大93歲，平均13.54+16.74歲；女性4841例，最小不到一個月，最大94歲，平均15.03+16.86歲。14歲以下兒童占有相當(dāng)比率，共有8074例，占69%。有既往病史478例，無既往病史11229例；有既往ADR史39例，無既往ADR史11668例。目前二十二頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—不良反應(yīng)通過本次集中監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)用過熱毒寧注射液且有不良反應(yīng)/事件的共有51例，總發(fā)生率為0.44%經(jīng)過關(guān)聯(lián)性分析后，有45例為藥品不良反應(yīng)，總體藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為0.38%14歲以下兒童不良反應(yīng)發(fā)生率為0.4%目前二十三頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—不良反應(yīng)主要的不良反應(yīng)為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉等已知的不良反應(yīng)，主要累及皮膚及其附件系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)3例新的藥品不良反應(yīng)，分別為寒戰(zhàn)、靜脈炎和呼吸困難，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)/事件。所有不良反應(yīng)/事件經(jīng)過適當(dāng)?shù)奶幚砗缶棉D(zhuǎn)或治愈。目前二十四頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果從性別來看，男女的發(fā)生率分別為0.38%和0.39%，經(jīng)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)患者的年齡分布，將患者分為兒童組、成年組和老年組進(jìn)行總體分析發(fā)現(xiàn)，雖然P值為0.6000，無明顯差異從具體數(shù)值來看，兒童組和老年組的ADR發(fā)生率要高于成年組目前二十五頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果從患者的原患疾病來看，45例不良反應(yīng)病例中原患疾病為呼吸系統(tǒng)疾病的就有42例，其中原患疾病為上呼吸道感染的就有31例與其它系統(tǒng)原患疾病進(jìn)行相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異目前二十六頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析熱毒寧注射液用藥總量單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同用藥總量不良反應(yīng)發(fā)生率的Cochran-Arnitage趨勢性檢驗(yàn)，P=0.0049（P<0.05），有非常顯著的差異，表明用藥總量的增加不良反應(yīng)發(fā)生率有升高的趨勢。目前二十七頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析熱毒寧注射液濃度單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同藥物濃度不良反應(yīng)發(fā)生率的Cochran-Arnitage趨勢性檢驗(yàn)，P=0.1216（P>0.05），無顯著的差異濃度大于0.06ml/ml以上不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于總體水平目前二十八頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析熱毒寧注射液滴注速度單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同藥物濃度不良反應(yīng)發(fā)生率的Cochran-Arnitage趨勢性檢驗(yàn)，P=0.5395（P>0.05），無顯著的差異目前二十九頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析合并用藥結(jié)果P=0.0143（P<0.05），有顯著性差異再根據(jù)具體藥物的藥理作用進(jìn)行分類發(fā)現(xiàn)，合并用藥以抗微生物藥為主，對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果P=0.0079（P<0.01），有非常顯著性差異。目前三十頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析進(jìn)一步對抗微生物藥進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示是否合并使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物有非常顯著性差異（P=0.0017（P<0.01））目前三十一頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—單因素分析對其它相關(guān)因素如用藥療程、不同溶媒、溶媒劑量等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析熱毒寧注射液的使用療程的P=0.0040（P<0.05），這與用藥總量的統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致不同溶媒和不同溶媒劑量經(jīng)檢驗(yàn)，無顯著差異目前三十二頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—多因素分析以不良反應(yīng)是否發(fā)生作為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素和部分可能有意義的因素為自變量進(jìn)行多元logistic回歸分析，目前三十三頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—多因素分析結(jié)果顯示用藥總量、有無合并用藥具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相對危險(xiǎn)度的估計(jì)值分別為1.248和1.890，95%可信區(qū)間為（1.054，1.479）和（1.001，3.566）表明用藥總量越大、有合并用藥，不良反應(yīng)發(fā)生率越高，二者的風(fēng)險(xiǎn)分別增加24.8%和89%目前三十四頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—多因素分析其他因素如既往ADR史P值為0.0529，非常接近0.05，在臨床實(shí)際過程中應(yīng)注意詢問患者的既往藥品不良反應(yīng)史。目前三十五頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—療效本次集中監(jiān)測研究考察的另一個重要方面為熱毒寧注射液的臨床療效，根據(jù)臨床醫(yī)生對患者使用熱毒寧注射液的療效評價(jià)，計(jì)算出痊愈率、愈顯率和總有效率分別為51.71%、88.08%和95.93%。目前三十六頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—療效再以各種疾病所在的系統(tǒng)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)熱毒寧注射液治療上呼吸道感染的總有效率為96.09%對氣管、支氣管炎的總有效率為96.25%目前三十七頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—療效在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液除了對上呼吸道感染有較好療效外，對其它疾病可能有一定的療效如秋季腹瀉、帶狀皰疹、腫瘤發(fā)熱等目前三十八頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)研究結(jié)果—與SRS比較醫(yī)院集中監(jiān)測，共收集到熱毒寧注射液的不良反應(yīng)45例，而與同期的志愿報(bào)告系統(tǒng)相比，后者僅收到3例從收集的資料來看，醫(yī)院集中監(jiān)測的信息含量遠(yuǎn)大于志愿報(bào)告體系目前三十九頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)結(jié)論本次集中監(jiān)測研究表明，熱毒寧注射液的總體不良反應(yīng)發(fā)生率為0.38%，主要為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)；其中有3例新的藥品不良反應(yīng)，分別為寒戰(zhàn)、靜脈炎和呼吸困難；未見嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。監(jiān)測中發(fā)生的藥品不良反應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)奶幚砗缶棉D(zhuǎn)或治愈。目前四十頁\總數(shù)四十三頁\編于五點(diǎn)結(jié)論熱毒寧注射液引起不良反應(yīng)的主要因素為合并用藥以及用藥總量本次監(jiān)測中，雖然部分因素并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但臨床使用過程中仍需加以重視，如兒童、老年人用藥