化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)概述藥物代謝定義：指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排除體外。藥物的生物轉(zhuǎn)化（DrugBiotransformation）轉(zhuǎn)化在體內(nèi)酶的作用下進(jìn)行第二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五代謝的意義能把外源性的物質(zhì)（Xenobiolic），進(jìn)行化學(xué)處理

–包括藥物和毒物

–失活，并使排出體外在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中，機(jī)體發(fā)展出一定的自我保護(hù)能力

–避免機(jī)體受到毒物的傷害第三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五代謝反應(yīng)的分類(lèi)官能團(tuán)化反應(yīng)

–第I相反應(yīng)(PhaseI)結(jié)合反應(yīng)

–第Ⅱ相反應(yīng)（PhaseⅡ）第四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五官能團(tuán)化反應(yīng)進(jìn)行氧化、還原、水解等化學(xué)反應(yīng)

–在酶的催化下使產(chǎn)生極性較大的官能團(tuán)

–如羥基、羧基、氨基和巰基等代謝產(chǎn)物的極性增大利于結(jié)合反應(yīng)第五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)合反應(yīng)與內(nèi)源性的小分子結(jié)合

–藥物或代謝產(chǎn)物的極性基團(tuán)

–在酶的作用下

–葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸，等

–以酯、酰胺或苷的方式結(jié)合物都有極好的水溶性可通過(guò)腎臟經(jīng)尿排出體外第六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物代謝有較大的甚至決定性的影響

–藥物的作用、副作用、毒性

–給藥劑量，給藥方式，藥物作用的時(shí)間

–藥物的相互作用等第七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、細(xì)胞色素P-450酶系(CYPs)--主要的藥物代謝酶系其催化的總反應(yīng)是:存在于肝臟及其它肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中主要是通過(guò)活化分子氧，是其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。第二節(jié)藥物代謝的酶第八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五CYP-450屬于體內(nèi)的氧化還原酶系，除了催化上述氧化反應(yīng)外，還能將含重氮和硝基的藥物還原成芳香伯胺。CYP-450是一組酶的總稱(chēng)，由許多同工酶和亞型酶組成。第九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子，加氫反應(yīng)，脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，將含氮化合物還原成胺類(lèi)，便于進(jìn)入第II相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。另一個(gè)重要的酶系是醛酮還原酶。一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會(huì)使醇脫氫生成醛、酮。第十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五三、過(guò)氧化物酶和其它單加氧酶以過(guò)氧化物作為氧的來(lái)源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對(duì)雜原子進(jìn)行氧化和1.4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過(guò)氧化酶還有前列腺素-內(nèi)過(guò)氧化物合成酶，過(guò)氧化氫酶及髓過(guò)氧物酶。第十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五四、水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類(lèi)藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多數(shù)存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類(lèi)藥物在這些部位發(fā)生水解。包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。通常酰胺類(lèi)化合物比脂類(lèi)化合物比脂類(lèi)化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類(lèi)藥物是以原型從尿中排除。第十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對(duì)藥物分子引入新的官能團(tuán)或改變?cè)械墓倌軋F(tuán)的過(guò)程。第十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等；碳原子上形成羥基或羧基；氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物；藥物代謝中最常見(jiàn)的反應(yīng)；

–大多數(shù)藥物都可能被氧化第十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化1.含芳環(huán)藥物的代謝主要是在CYP-450酶系催化下進(jìn)行。引入羥基，得相應(yīng)的酚類(lèi)，發(fā)生在芳環(huán)的對(duì)位。第十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五芳環(huán)氧化的歷程第十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五芳環(huán)取代基的影響有吸電子取代基，羥基化反應(yīng)就不易發(fā)生

–芳環(huán)的電子云密度減小

–如含羧基的丙磺舒的苯環(huán)不被氧化兩個(gè)芳環(huán)存在，反應(yīng)多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上

–地西泮（Diazepam）的氧化代謝發(fā)生在5位的苯環(huán)上，得4-OH-地西泮

–不發(fā)生在含氯取代的并合的苯環(huán)上第十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五環(huán)氧化物與毒性親電反應(yīng)性活潑的代謝中間體可與DNA、RNA的親核基團(tuán)以共價(jià)鍵結(jié)合對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性第十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.含烯烴和炔烴藥物的代謝生成環(huán)氧化物中間體中間體的反應(yīng)性較小不與生物大分子結(jié)合進(jìn)一步代謝生成反式二醇化合物第十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五酶可以按照它們催化的反應(yīng)類(lèi)型分為六大類(lèi)：脫氫酶、轉(zhuǎn)移酶、水解酶、裂解酶、異構(gòu)酶和合成酶。第二十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）飽和碳原子的氧化1.含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物的氧化烷烴類(lèi)藥物主要為羥基化，再進(jìn)行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸鈉代謝，地西泮代謝為活性替馬西泮，再N－脫甲基為奧沙西泮。

--降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸。含脂環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物易在環(huán)上羥基化醋磺己脲第二十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五自由基，因其能夠引發(fā)許多疾病和加速衰老而“臭名遠(yuǎn)揚(yáng)”。那么何謂自由基？簡(jiǎn)單的說(shuō)，就是在我們這個(gè)由原子組成的世界中，有一個(gè)特別的法則，只要有兩個(gè)以上的原子組合在一起，它的外圍電子就一定要配對(duì)，如果不配對(duì)，它們就要去尋找另一個(gè)電子，使自己變成穩(wěn)定的元素。第二十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五科學(xué)家們把這種有著不成對(duì)的電子的原子或分子叫做自由基。當(dāng)一個(gè)穩(wěn)定的原子的原有結(jié)構(gòu)被外力打破，而導(dǎo)致這個(gè)原子缺少了一個(gè)電子時(shí)，自由基就產(chǎn)生了。它非常活躍，強(qiáng)烈的渴望尋找到能夠與自己結(jié)合的另一個(gè)電子，有時(shí)甚至去搶別人的電子，也就容易與其他物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)它與其他物質(zhì)結(jié)合的過(guò)程中得到或失去一個(gè)電子時(shí)，就會(huì)恢復(fù)平衡，變成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。這種電子得失的活動(dòng)是自由基讓細(xì)胞失去正常的生理功能，從而導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生根本原因。第二十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五一般情況下，每個(gè)人的身體內(nèi)都免不了會(huì)產(chǎn)生自由基，因?yàn)槿梭w要新陳代謝，身體每時(shí)每刻都從里到外的運(yùn)動(dòng)，每一瞬間都在燃燒著能量，而負(fù)責(zé)傳遞能量的搬運(yùn)工就是自由基。當(dāng)這些幫助能量轉(zhuǎn)換的自由基被封閉在細(xì)胞里時(shí)，它們對(duì)生命是無(wú)害的。而且人體內(nèi)有一套抗氧化的免疫系統(tǒng)與物質(zhì)可以消除自由基，借助充足的營(yíng)養(yǎng)，這套系統(tǒng)可以維持正常運(yùn)轉(zhuǎn)。但如果自由基的活動(dòng)失去“控制”，超過(guò)一定的量，生命的正常秩序就會(huì)被破壞，疾病可能就會(huì)隨之而來(lái)。自由基對(duì)細(xì)胞和組織的損傷是其致病的基礎(chǔ)，由于人體是由各種各樣不同功能的細(xì)胞組成，因而自由基對(duì)不同細(xì)胞的損傷可導(dǎo)致表面看起來(lái)毫無(wú)關(guān)聯(lián)的疾病。第二十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五如：當(dāng)產(chǎn)生自由基大于清除自由基時(shí)候，就會(huì)攻擊細(xì)胞:當(dāng)自由基攻擊細(xì)胞膜時(shí)，就會(huì)引起心血管疾病，使不飽和脂肪酸變成飽和脂肪酸,使得細(xì)胞不能從外部吸收營(yíng)養(yǎng)，也排泄不出細(xì)胞內(nèi)的代謝廢物，并喪失了對(duì)細(xì)菌和病毒的抵御能力；當(dāng)自由基攻擊細(xì)胞質(zhì)時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生多種炎癥，導(dǎo)致細(xì)胞衰老；當(dāng)自由基攻擊細(xì)胞核時(shí)會(huì)攻擊正在復(fù)制中的基因，甚至?xí)茐募?xì)胞內(nèi)的DNA，加速人體的衰老，并導(dǎo)致癌癥的產(chǎn)生。自由基導(dǎo)致衰老的加速，衰老又使得人體在“控制”自由基方面的功能減弱，自由基和衰老使得人體的健康陷入了一個(gè)惡性循環(huán)；第二十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五自由基侵蝕眼睛晶狀體組織會(huì)引起白內(nèi)障。研究發(fā)現(xiàn)，老年人易患白內(nèi)障與體抗自由基能力降低有關(guān)，老年性白內(nèi)障患者眼液（包括眼水和玻璃狀體液）中自由基比正人要高2-3倍。檢查發(fā)現(xiàn)，自由基過(guò)氧產(chǎn)物在白內(nèi)障患者眼液中明顯升高，而且褐色白內(nèi)障比黃色白內(nèi)障含量高，說(shuō)明自由基或自由基過(guò)氧物在白內(nèi)障形成過(guò)程中，具有重要作用。自由基侵蝕胰臟細(xì)胞引起糖尿病。糖尿病的病因是由于胰臟分泌胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，導(dǎo)致糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和水，解質(zhì)紊亂，出現(xiàn)血糖升高，尿糖陽(yáng)性。糖尿病臨床表現(xiàn)為“三多一少”，即多飲、多食、多尿和體重減輕。第二十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五自由基可以引發(fā)冠心病。冠狀動(dòng)脈硬性心臟病是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬引起一種心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病。研究表明，動(dòng)脈粥樣硬患者血漿中脂質(zhì)過(guò)氧物含量增加，與膽固醇和甘油三脂含量呈正相關(guān)。這些都證明動(dòng)脈粥樣硬發(fā)生發(fā)展某些特定病理過(guò)程和環(huán)節(jié)與脂質(zhì)過(guò)氧損傷有關(guān)，而脂過(guò)氧則由自由基所引發(fā)。一方面，自由基和脂質(zhì)過(guò)氧物可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和破損，從而導(dǎo)致動(dòng)脈硬發(fā)生。另一方面，低密度脂蛋白受到自由基作用，形成過(guò)氧低密度脂蛋白，大量沉積于血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終形成動(dòng)脈粥樣硬。此外，過(guò)氧低密度脂蛋白可以吸引血小板聚集，促使自由基大量產(chǎn)生，從而加速動(dòng)脈粥樣硬發(fā)展。第二十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五研究表明，自由基是肝臟疾病一個(gè)重要因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，毒性物質(zhì)可引起體內(nèi)自由基明顯升高，肝內(nèi)自由基過(guò)氧物明顯增多，肝細(xì)胞大量壞死，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶含量增加，因此，肝性疾病發(fā)生與肝臟內(nèi)自由基或自由基過(guò)氧物對(duì)肝細(xì)胞損傷有關(guān)。肝臟是體內(nèi)最大分泌器官，參與食物消，另外，肝臟又是一個(gè)解毒器官，許多有害物質(zhì)，包括藥物，學(xué)物質(zhì)等，都要在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)成對(duì)體害物質(zhì)，這個(gè)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量自由基，當(dāng)自由基產(chǎn)生超過(guò)清除能力時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)肝臟疾病。自由基極易與膜蛋白、酶蛋白結(jié)合，降低細(xì)胞中抗氧物和蛋白含量，使細(xì)胞器中酶性及膜功能降低，影響物質(zhì)在肝臟中代謝。毒性物質(zhì)在肝臟內(nèi)直接轉(zhuǎn)為高度反應(yīng)活性自由基，后者極易與膜不飽和脂肪酸結(jié)合，破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，肝功能降低，血清中出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)某些酶第二十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)損害人體健康的自由基幾乎都與那些活性較強(qiáng)的含氧物質(zhì)有關(guān)，他們把與這些物質(zhì)相結(jié)合的自由基叫作活性氧自由基?；钚匝踝杂苫鶎?duì)人體的損害實(shí)際上是一種氧化過(guò)程。因此，要降低自由基的損害，就要從抗氧化做起。既然自由基不僅存在于人體內(nèi)，也來(lái)自于人體外，那么，降低自由基危害的途徑也有兩條：一是，利用內(nèi)源性自由基清除系統(tǒng)清除體內(nèi)多余自由基；二是發(fā)掘外源性抗氧化劑——自由基清除劑，阻斷自由基對(duì)人體的入侵。第二十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五大量研究已經(jīng)證實(shí)，人體內(nèi)本身就具有清除多余自由基的能力，這主要是靠?jī)?nèi)源性自由基清除系統(tǒng)，它包括超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等一些酶和維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽、β-胡蘿卜素和硒等一些抗氧化劑。酶類(lèi)物質(zhì)可以使體內(nèi)的活性氧自由基變?yōu)榛钚暂^低的物質(zhì)，從而削弱它們對(duì)肌體的攻擊力。酶的防御作用僅限于細(xì)胞內(nèi)，而抗氧化劑有些作用于細(xì)胞膜，有些則是在細(xì)胞外就可起到防御作用。這些物質(zhì)就深藏于我們體內(nèi)，只要保持它們的量和活力它們就會(huì)發(fā)揮清除多余自由基的能力，使我們體內(nèi)的自由基保持平衡。第三十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）飽和碳原子的氧化1.含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物的氧化烷烴類(lèi)藥物主要為羥基化，再進(jìn)行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸鈉代謝，地西泮代謝為活性替馬西泮，再N－脫甲基為奧沙西泮。

--降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸。含脂環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物易在環(huán)上羥基化醋磺己脲第三十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五噴他佐新的氧化代謝烯丙位和羰位的α－碳基易被氧化芐位碳易氧化

2.和SP2碳原子相鄰碳原子的氧化第三十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.其他結(jié)構(gòu)非芳香雜環(huán)化合物通常是在和雜原子相鄰的碳原子上發(fā)生氧化，先生成羥基化合物，進(jìn)而會(huì)進(jìn)一步氧化生成羰基化合物。第三十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（三）含氮化合物的氧化主要發(fā)生在兩個(gè)部位：

--在和氮原子相連接的碳原子上發(fā)生N-脫烷基化和脫氮反應(yīng)

--N-氧化反應(yīng)第三十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)與氮原子相連的烷基氮原子應(yīng)有氫原子，該氫原子被氧化成羥基，生成的羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會(huì)發(fā)生自動(dòng)裂解。生成相應(yīng)的伯胺和仲胺叔胺脫烷基的速度較快

利多卡因氧化常得到脫一個(gè)烴基的代謝物再脫一個(gè)烴基就較困難第三十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.N-氧化反應(yīng)含α-氫的藥物

--與氮相連的烴基碳上的α-氫被氧化成羥基

--生成的α-羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無(wú)氨基的羰基化合物

--發(fā)生碳-氮鍵斷裂無(wú)α-氫的藥物

--不發(fā)生氧化脫烴反應(yīng)和脫氨基反應(yīng)

--氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物第三十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（四）含氧化合物的氧化1.醚類(lèi)：氧化O－脫烷基化生成醇、酚及羰基等。如鎮(zhèn)咳藥可待因脫甲基后生成嗎啡產(chǎn)生成癮性。吲哚美辛脫甲基失活。2.醇類(lèi)：氧化為醛、酮，醛再氧化為酸.3.酮類(lèi)：還原為醇，有時(shí)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體.第三十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（五）含硫化合物的氧化1.硫醚的S－脫烷基：如6－甲基巰嘌呤脫甲基得6－巰基嘌呤。2.硫醚的S－氧化反應(yīng)：氧化為亞砜和砜，如阿苯達(dá)唑代謝活化為亞砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝：如塞替哌體內(nèi)脫硫代謝活化生成替哌，硫噴妥氧化脫硫成戊巴比妥。4.亞砜類(lèi)藥物的代謝：氧化為砜或還原為硫醚，如舒林酸代謝活化為硫醚化合物后發(fā)揮作用。氧化為砜則無(wú)活性。第三十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（六）醇和醛的氧化含醇羥基藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物；大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后直接排出體外。第三十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、還原反應(yīng)（ReductionReduction）羰基硝基偶氮化合物第四十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（一）羰基的還原

醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇

–醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結(jié)合

–易于排泄第四十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）硝基化合物的還原

硝基和偶氮化合物還原成伯胺代謝物第四十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五（三）偶氮化合物的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的。第四十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五三、脫鹵素反應(yīng)常為氧化脫鹵素（常見(jiàn)）和還原脫鹵素代謝。氯霉素中的二氯乙酰基代謝氧化為酰氯，產(chǎn)生毒性。氯霉素第四十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五四、水解反應(yīng)含酯和酰胺結(jié)構(gòu)易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等

--也可在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行產(chǎn)物的極性較其母體藥物強(qiáng)第四十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五立體位阻對(duì)水解速度的影響

阿托品（Atropine）有較大位阻

–在體內(nèi)約50%的劑量以原藥形式隨尿排泄

–剩余部分也未進(jìn)行酯水解代謝第四十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五

酰胺水解反應(yīng)的速度較酯慢

普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出第四十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五利用酯和酰胺在體內(nèi)可進(jìn)行水解代謝的性質(zhì)，可將含具有刺激作用的羧基，不穩(wěn)定的酚基或醇基設(shè)計(jì)成酯的前藥，在體內(nèi)經(jīng)水解，釋放出具有治療活性的藥物。這樣，可減少藥物刺激性，增加穩(wěn)定性，或延長(zhǎng)釋放時(shí)間，延長(zhǎng)療效；也可用來(lái)減少藥物的苦味，改善藥物的味覺(jué)。第四十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五第四節(jié)第II相的生物轉(zhuǎn)化藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中的極性基團(tuán)，如羥基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下與內(nèi)源性的極性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合，形成水溶性的代謝物。這一過(guò)程稱(chēng)為結(jié)合反應(yīng)，又稱(chēng)第Ⅱ相生物結(jié)合。

第四十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、葡萄糖醛酸軛合與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)

–最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四種類(lèi)型具可離解的羧基（pKa3.2）和多個(gè)羥基

–通常成半縮醛

–無(wú)生物活性，易溶于水能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結(jié)合

–成O-、N-、S-苷第五十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五

葡萄糖醛酸結(jié)合物的過(guò)程尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸

–葡萄糖醛酸的活化形式在肝微體中UDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成結(jié)合物第五十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五

含有羥基的藥物成O-葡萄糖苷酸的結(jié)合物是最常見(jiàn)的形式

–含羥基、羧基的藥物較多（可通過(guò)官能團(tuán)代謝得到羥基和羧基）

–體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來(lái)源豐富第五十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五含氨基、硫基的藥物可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成

–N-葡萄糖醛酸苷

–S-葡萄糖醛酸苷如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）第五十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)合物的排泄形成的葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由尿排泄經(jīng)膽汁排泄

–當(dāng)結(jié)合物的分子量大于300時(shí)腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）

–在膽汗排泄的葡萄糖醛酸結(jié)合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解

–游離出的藥物又可被腸重吸收

–使藥物在體內(nèi)保持的時(shí)間較長(zhǎng)第五十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、硫酸酯化軛合含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代謝物）的一個(gè)重要的代謝途經(jīng)

–如甾類(lèi)激素、兒茶酚、甲狀腺素不如與葡萄糖醛酸結(jié)合普遍

–機(jī)體的硫酸源較少

–硫酸酯酶的活性強(qiáng)形成的硫酸結(jié)合物易分解第五十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五

硫酸軛合藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)類(lèi)似甾類(lèi)激素的藥物類(lèi)似兒茶酚的藥物

–沙丁胺醇（Salbufamol）異丙腎上腺素（Koprenaline）第五十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五三、氨基酸軛合含有羧基的藥物(代謝物)可與體內(nèi)氨基酸形成結(jié)合代謝物

–如甘氨酸、谷氨酰胺等第五十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五溴苯那敏的代謝第五十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五四、谷胱甘肽軛合半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物

–與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的結(jié)合正常細(xì)胞中的親核基團(tuán)的物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸等起保護(hù)作用第五十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五巰基尿酸結(jié)合谷胱甘肽在結(jié)合物可直接從尿液、膽汁中排泄也可繼續(xù)代謝

--脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到半胱氨酸的氨酸的氨基上形成巰基尿酸排出體外

第六十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的特異性谷胱甘肽-S-芳基轉(zhuǎn)移酶

--催化含有鹵素和硝基芳香化合物谷胱甘肽-S-烴基轉(zhuǎn)移酶

--催化含有甾烴、鹵烯烴、硝基烴及β-丙基內(nèi)酯等化合物谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶

--催化含有環(huán)氧化物第六十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五大劑量對(duì)乙酰氨基酚中毒導(dǎo)致肝中毒

--代謝物與谷胱甘肽的結(jié)合為主要的代謝途徑

..體內(nèi)供結(jié)合用的葡萄糖醛酸和硫酸鹽被耗盡

--但當(dāng)肝臟內(nèi)谷胱甘肽的消耗無(wú)供應(yīng)時(shí)，會(huì)使代謝物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺在體內(nèi)蓄積

--親核性的代謝物可與細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合第六十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五五、乙?；椇纤苄越档?，一般是體內(nèi)外來(lái)物的去活化反應(yīng)芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙?；Y(jié)合

–酰胺類(lèi)藥物在水解后，芳硝基類(lèi)藥物在還原后形成的氨基

–都可能進(jìn)行乙?；Y(jié)合對(duì)堿性較強(qiáng)的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻?yīng)通常進(jìn)行的很少，但大多數(shù)芳香伯胺由于其堿性中等極易進(jìn)行乙?；磻?yīng)第六十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五有效的解毒途徑一般藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無(wú)活性或毒性較小的產(chǎn)物第六十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五N-乙?；N族差異N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大

故有些藥物的療效、毒性和作用時(shí)間在不同民族的人群中有種族差異第六十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五六、甲基化軛合除生成季銨鹽外一般水溶性降低，不是用于體內(nèi)外來(lái)物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。如兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的代謝，比如腎上腺素第六十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五甲基化反應(yīng)特點(diǎn)含N、O、S的基團(tuán)都能進(jìn)行需在甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行

--在鎂離子和兒茶酚-3-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的催化下，可使兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物甲基化

--苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺類(lèi)如麻黃素甲基化第六十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五第五節(jié)藥物代謝在藥物研究中的作用一、藥物代謝的影響因素藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有密切的關(guān)系藥物外的一些因素的影響第六十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期五1、種屬差異性同一藥物在不同種