兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則及兒科搶救車常備藥品劑量、作用及不良反應

兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則

1.概述兒童不是成人的縮影。兒科人群的臟器結(jié)構(gòu)和生理功能與成人不同，即使在兒科人群的不同年齡段,其軀體和心理特征也存在一定差異，難以利用成人臨床試驗數(shù)據(jù)證明兒科人群用藥的安全性和有效性，甚至在同屬兒科人群范圍內(nèi)，多數(shù)情況下也不能完全由大年齡段人群的數(shù)據(jù)直接推導于小年齡段人群，特別是新生兒。對于支持批準用于特定年齡段兒童的藥品，應有相應的兒科人群臨床試驗數(shù)據(jù)予以支持。因此，規(guī)范兒科人群藥物臨床試驗的關鍵環(huán)節(jié)，對于保護受試者的權(quán)益，獲得質(zhì)量良好的研究數(shù)據(jù)，確保兒科患者用藥的有效性和安全性十分重要。另一方面，與成人臨床試驗相比，兒科人群臨床試驗在倫理學考慮、入選操作和評價方法等諸多方面具有特殊性，并存在一定的困難，特別在兒科患者中開展大規(guī)模的臨床試驗難度更為突出。因此，充分利用已有的成人研究數(shù)據(jù)，采用新的研究方法，例如基于模型和模擬等，按照數(shù)據(jù)特征的同質(zhì)性從成人向目標兒科人群逐步外推，可以最大程度減少兒科人群不必要的重復研究，獲得最大信息量的知識，用于支持全面的科學評價。為此，我們制定本指導原則，闡述了開展兒科人群藥物臨床試驗的特殊關注，說明了新研究方法的應用，提出了從成人數(shù)據(jù)向兒科人群數(shù)據(jù)外推的原則和要求，以及針對兒科臨床試驗設計中常見問題的考慮并進行了系統(tǒng)分析。力求通過本指南的制定，進一步規(guī)范我國兒科人群藥物臨床試驗，提高研究質(zhì)量，為我國兒科人群用藥的有效性和安全性提供更加充分可靠的數(shù)據(jù)支持。本指導原則適用于我國研發(fā)用于兒科人群新藥（包括已上市藥物增加兒科適應癥）的臨床試驗。參考本指導原則時，應同時結(jié)合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、人用藥品注冊技術規(guī)范國際協(xié)調(diào)會（ICH）和國內(nèi)外其他相關指南要求。本指導原則不具有強制性的法律約束力，僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，根據(jù)科學研究的進展不斷完善本指導原則中的相關內(nèi)容。鼓勵申辦者、研究者與藥品監(jiān)管部門積極溝通和討論，促進我國兒科藥物的研發(fā)，滿足兒童用藥需求。2.

倫理學考慮設計兒科人群藥物臨床試驗時，在滿足評價要求的前提下，盡可能遵循“樣本量最小、標本最少、痛苦最小”的原則。如必須采用侵入性檢測時，應對操作方法和頻率進行嚴格規(guī)定，盡量減少重復的有創(chuàng)性的檢測步驟。應對已獲得的受試藥物的非臨床和臨床安全性數(shù)據(jù)進行分析，對潛在風險進行預估，特別是那些在成人試驗中不常被考慮的風險，如恐懼、疼痛、與父母家庭分離、對生長發(fā)育的影響等。在臨床試驗方案中應針對潛在風險建立風險控制計劃，包括藥源性不良反應預警和處理預案。在我國，兒科人群藥物臨床試驗應在國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）認證的兒科人群藥物臨床試驗機構(gòu)進行。試驗機構(gòu)應盡量為參與試驗的兒科受試者提供舒適安全的環(huán)境，這將有助于減小試驗過程引起的緊張和不適感。參與兒科人群藥物臨床試驗的研究者需要接受良好培訓，具有兒科研究經(jīng)驗，具備判斷、處理和評價兒科不良事件的能力，特別是對緊急而嚴重的不良事件。以下對兒科人群藥物臨床試驗中幾個倫理學方面的關注點提出建議：2.1.

倫理委員會倫理委員會在藥物臨床試驗中受試者的權(quán)益保護方面發(fā)揮極其重要的作用。審查兒科人群藥物臨床試驗的倫理委員會的組成應包括具備兒科藥學、兒科臨床醫(yī)學和接受過兒童心理學專業(yè)培訓的人員，以及律師和社區(qū)代表（幼兒園或?qū)W校老師、育有與受試人群同年齡段子女的人員）。通常，倫理委員會批準兒科人群藥物臨床試驗的條件包括：（1）不超過最小風險；（2）雖超過最小風險，但是①對受試者具有可預見的直接獲益，或②可能揭示該疾病人群的重要知識，或③可以通過該試驗揭示預防或消除嚴重影響兒科人群健康的醫(yī)學問題的方法。2.2.

知情同意2.2.1.

父母/法定監(jiān)護人的知情同意兒科人群參加藥物臨床試驗前必須獲得他們父母/法定監(jiān)護人的知情同意。知情同意過程和要求與成人受試者參與的藥物臨床試驗相似。知情同意的規(guī)定必須在試驗方案中提前寫明并需要得到倫理委員會的審核批準，包括是否需獲得父母雙方知情同意，或是否僅需獲得一方知情同意，或是否允許法定監(jiān)護人知情同意，以及是否允許在未獲得父母/法定監(jiān)護人知情同意時即可開始的緊急狀況下的試驗。一般而言，家長決定他們的孩子是否參加臨床試驗是一種兩難的選擇，特別是當他們的孩子正處于危及生命的疾病中時，決定會變得更加艱難。因此，在與家長進行知情同意和交流的過程中，除了清楚的告知家長試驗預期的風險與獲益外，還應特別關注家長的意識及情緒，以免他們在不恰當?shù)木駹顟B(tài)下做出是否同意參加臨床試驗的決定。2.2.2.

兒科受試者的知情同意兒科受試者知情同意的年齡界限目前還沒有統(tǒng)一標準。我國民法通則第十二條規(guī)定不滿10周歲的未成年人是無民事行為能力人，由他的法定代理人代理民事活動。因此，在我國，通常10周歲以上（含10周歲）的兒科人群應參與知情同意并簽署知情同意書。需要注意的是，對于一些特殊疾病，如智力認知發(fā)育障礙，能否參與或簽署知情同意取決于能力而不僅是年齡。在決定兒科受試者本人是否參與或簽署知情同意時，應提出充分的依據(jù)，并由倫理委員會審核確定目標受試者是否具有知情同意的資質(zhì)。如果倫理委員會審核確定某試驗需要兒科受試者本人知情同意，那么受試者本人的意愿就十分重要，并且應在整個試驗過程中持續(xù)地關注。如果兒科受試者本人不同意參加試驗或中途決定退出試驗，那么即使父母/法定監(jiān)護人已經(jīng)同意參加或愿意繼續(xù)參加，也應以受試者本人的決定為準。當受試者表達不愿繼續(xù)參加試驗時，研究者應仔細了解情況，確認是其自愿做出的決定。通常，兒科人群藥物臨床試驗不應入選需要特殊護理或者需要法院/社會福利機構(gòu)監(jiān)管的兒科人群（除外專門針對這些人群開展的藥物臨床試驗），因為這些人群可能在倫理中缺失部分保護。口頭征求同意是對不滿足簽署知情同意資質(zhì)的兒科受試者的一種告知并知情方式，利于受試者對試驗的依從性，但不可作為替代簽署知情同意（已滿足簽署知情同意的資質(zhì)時）的方式。2.3.

受試者招募與成人藥物臨床試驗類似，兒科人群藥物臨床試驗的招募也應遵循均衡分布的原則。入選受試者時不應受到經(jīng)濟狀況、種族、性別等因素的影響，除非需要招募某類特殊人群。不應直接或間接誘導潛在受試者參加試驗，不得隱瞞風險或夸大獲益。應在試驗方案中詳細寫明招募方式，并需要經(jīng)過倫理委員會的審核批準。2.4.

保險與補償鼓勵在兒科人群藥物臨床試驗中納入保險賠償機制。應在試驗方案中詳細寫明保險與補償方式，需要倫理委員會審核批準。試驗過程中發(fā)生意外醫(yī)療事件時，相關機構(gòu)和研究者有義務對受試者提供緊急醫(yī)療救助。緊急醫(yī)療救助和隨后的醫(yī)學治療的范圍以及由誰承擔費用應在知情同意書中明確寫明。3.

數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（DataMonitoringCommittee，DMC）也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會（DataSafetyandMonitoringBoards，DSMB；DataandSafetyMonitoringCommittee，DSMC)，由一組具備相關專業(yè)知識和經(jīng)驗的與試驗無任何利益關系的專業(yè)人員組成，定期對試驗數(shù)據(jù)進行分析評價。其職責是：確保受試者安全和利益；確保試驗的完整性和可信性；及時、準確地將試驗結(jié)果反饋到臨床試驗相關的領域。兒科人群屬于弱勢群體，為了保證兒科受試者的權(quán)益，確保試驗的完整性和可信性，應根據(jù)藥物特點、適應癥人群、試驗操作難度等情況進行全面的風險評估，必要時應建立DMC。DMC的組成、職責和操作原則等參照在成人試驗中比較成熟的體系和規(guī)范。4.

受試者年齡分層參與藥物臨床試驗的兒科人群如何按年齡分層目前并沒有統(tǒng)一的規(guī)定，較為公認的是ICHE11中的年齡分層建議。在我國《兒科學》臨床教材中基于我國兒科人群生長發(fā)育變化特點劃分了年齡分期，可以作為我國兒科人群藥物臨床試驗受試者年齡分層的參考。在選擇合適的兒科受試者時，需要根據(jù)目標適應癥易感人群、受試藥物藥理作用特點、用藥安全性等進行綜合分析。不建議在缺乏依據(jù)的情況下在全部年齡段內(nèi)開展試驗。若年齡跨度較大，招募時應盡量使各年齡受試者在層內(nèi)均勻分布，若無法實現(xiàn)均勻分布，應說明理由。對于特定年齡段的特殊疾病，應主要從該年齡段選擇受試者。如果藥物的清除器官以及清除器官的發(fā)育特征已明確，兒科藥代動力學試驗可以依據(jù)清除途徑顯著改變的“轉(zhuǎn)折點”進行年齡分層。對于有效性和安全性試驗，需要考慮的因素較為復雜，如前文所述，應從兒科人群生長發(fā)育變化特點、目標適應癥易感人群、受試藥物藥理作用特點、用藥安全性等方面綜合分析。5.

啟動兒科人群藥物臨床試驗的時間點出于對兒科受試者的保護，通常首先應考慮利用成人臨床試驗資源的可能性。啟動兒科人群藥物臨床試驗的時間點分以下兩種情況：（1）擬用于兒科特有疾病或患者主要為兒科人群的疾病的藥物，如果成人無法提供充分信息，則在獲得了成人的初步安全性和藥代動力學數(shù)據(jù)之后，即可在目標年齡段兒科人群中開展臨床試驗。（2）擬用于成人和兒科人群共患疾病的藥物，①如果該疾病是目前缺乏有效治療的危重癥或進展性預后不良疾病，應考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗數(shù)據(jù)后，例如II期結(jié)束或完成概念驗證性研究后，盡早地開展兒科人群臨床試驗；②如果該疾病已有可選擇的治療藥物，應在成人III期確證性研究證明了其在成人患者中的獲益大于風險后，再啟動兒科人群臨床試驗；③如果預期有較大的安全性風險，建議在該藥品成人應用上市后獲得充分的安全性數(shù)據(jù)時再開展兒科人群藥物臨床試驗。6.

兒科人群藥物臨床試驗設計6.1.

成人臨床試驗數(shù)據(jù)的使用合理的使用成人臨床試驗數(shù)據(jù)可以避免不必要的兒科人群臨床試驗，將有限的兒科試驗資源合理安排在關鍵的研究環(huán)節(jié)?；诂F(xiàn)有認識，成人臨床試驗數(shù)據(jù)向兒科人群的外推限于療效數(shù)據(jù)。兒科人群安全性數(shù)據(jù)需要在兒科人群中開展試驗。決策（或推斷）成人臨床試驗療效數(shù)據(jù)能否外推以及如何外推是基于科學基礎的。首先，需要對所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)進行綜合分析，包括不同年齡段人群器官功能的差異及對藥理學特征的影響、疾病知識、流行病學情況、非臨床實驗數(shù)據(jù)、相同或類似機制藥物在成人及兒科人群間的藥動學、藥效學、臨床有效性和安全性差異等。然后，從以下2個方面進行決策（或推斷）：（1）目標適應癥的疾病進程和治療反應在成人和兒科人群間是否相似；（2）藥物的體內(nèi)暴露效應關系（Exposure-Responserelationship）在成人和兒科人群間是否相似。如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后，結(jié)論支持（1）和（2）均相似，那么，可選擇合適的兒科人群開展多劑量的單次給藥PK試驗，通過藥物體內(nèi)暴露（PK數(shù)據(jù)）的橋接，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。隨后，再采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時，可以驗證擬定劑量的合理性。存在一種特殊情況，如果（1）和（2）均相似，但藥物僅通過局部暴露發(fā)揮藥效作用且有充分的證據(jù)支持擬用于兒科人群的劑量與成人劑量相同時（如局部外用藥物），可以不再開展兒科人群的PK試驗來探索劑量，僅采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時，可以驗證擬定劑量的合理性。如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后，結(jié)論支持（1）相似，（2）不相似或難以確定，那么，可以選擇合適的兒科人群開展PK/PD試驗，用以揭示該藥物在兒科人群的體內(nèi)暴露效應關系，并與成人的體內(nèi)暴露效應關系進行比較。如果證明可以外推，則采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時，可以驗證擬定劑量的合理性。如果比較結(jié)果提示不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗。如果通過綜合分析所有可獲得的信息和數(shù)據(jù)后，結(jié)論支持（1）和（2）均不相似或難以確定，不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗。鼓勵采用定量藥理學建模的方式進行兒科人群劑量的模擬和預測。以上方法也適用于決策（或推斷）大年齡段兒科人群的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)向低齡兒科人群的外推。6.2.

國外兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的使用在國外已有兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的情況下，首先應評價不同國家或地區(qū)的疾病流行病學、病因、發(fā)病機理和疾病進展預后等是否存在差異；在此基礎上，評價國內(nèi)外成年患者試驗數(shù)據(jù)中，重點針對種族差異進行評價，包括是否存在臨床藥理學和治療學（醫(yī)療實踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異，如在上述各方面差異性比較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)。6.3.

全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗在一些情況下，無法利用成人臨床試驗數(shù)據(jù)或其他研究數(shù)據(jù)，比如兒科特有的疾病或者疾病進程或治療反應在成人與兒科人群中差別較大的疾病，需要在兒科人群中開展全面系統(tǒng)的臨床試驗。除了兒科人群藥物臨床試驗中需要特殊關注的問題之外，有關臨床試驗設計的基本原則及評價要點與成人臨床試驗是相似的，需要證明藥物在目標治療人群中的安全有效性。6.4.

兒科人群藥物臨床試驗設計中應關注的要點6.4.1.評價指標的選擇受到生理和心理發(fā)育程度不同的影響，兒科人群對病癥和治療的理解程度及主觀體驗是不同的。常用于成人藥物臨床試驗的評價指標可能并不適用于兒科人群，特別是那些需要良好配合和充分理解的指標，例如，疼痛評估、肺功能檢查等。因此，需要針對目標受試者的認知水平采用適宜的評價方法。6.4.2.

安慰劑對照的設立當受試藥物的有效性處于探索和待確認時，在合理的試驗設計前提下，使用安慰劑對照不會將受試者置于額外的風險之中。在兒科人群藥物臨床試驗中使用安慰劑可能包括以下幾種情況：（1）當沒有其他可接受的治療方法，受試藥物是首個可能有效的藥物時；（2）當常規(guī)使用的治療方法的有效性未得到確證時；（3）當常規(guī)使用的治療方法伴隨嚴重的、高發(fā)的不良反應，且風險可能明顯大于獲益時；（4）當用于證明一種已被確證療效的治療附加另一種新的治療后的有效性時；（5）疾病的進程具有不確定性時，例如自發(fā)惡化或緩解；（6）需要確定藥物的絕對有效性時。在依據(jù)充分時，可以選擇其他替代雙盲安慰劑試驗的研究方法，例如，用一種標準治療作為對照，或者患者自身對照（歷史對照或含有無藥期的自身交叉對照）等。標準治療可以是一種陽性藥物或一種治療模式，例如，行為矯正、心理治療、飲食控制等。在試驗方案中需提供明確的設計依據(jù)。6.4.3.

生長發(fā)育的監(jiān)測兒科人群藥物臨床試驗的隨訪時間通常較成人試驗長，用以觀察對生長發(fā)育的影響。應在方案中對可能受到影響的目標器官或功能以及隨訪時間及方法進行明確規(guī)定。鼓勵建立兒科受試者試驗數(shù)據(jù)庫，利于長期的追蹤隨訪。有些藥物在獲準上市前已開展了兒科人群藥物臨床試驗，無論該藥物是否繼續(xù)兒科應用的開發(fā)，其上市后均應繼續(xù)對暴露于該藥物的兒科受試者進行長期隨訪，收集其對生長發(fā)育影響的數(shù)據(jù)。7.

兒科劑型的選擇由于不同年齡段的兒科人群對同種劑型的接受程度可能存在差別，目前還沒有單一劑型能夠滿足所有年齡段兒科人群的應用需求。兒科人群對劑型的接受程度受到年齡、生理和心理發(fā)育情況、被看護環(huán)境等多方面條件的影響，藥品本身的口感、氣味和質(zhì)地等也是重要的影響因素?？赡軐嚎迫巳旱慕邮艹潭犬a(chǎn)生影響的藥品特點包括：藥片大小和形狀；給藥前兒科人群和/或看護者處理藥品的復雜程度；劑量，例如藥片的數(shù)量；給藥頻率；給藥裝置；相關不適感，例如疼痛。通常，兒科人群對藥品的接受程度較成人差，常會出現(xiàn)緊張、不適感或疼痛。在急性發(fā)病、反復用藥的慢性病、嚴重的身體殘疾和/或精神障礙而缺乏合作的患兒中，接受困難會更加明顯。評價接受程度是兒科藥品開發(fā)的重要環(huán)節(jié)，應作為臨床試驗的一部分。如果沒有進行相關研究，應提供充分支持該藥品在目標年齡段的兒科人群中可被良好接受的依據(jù)。對于已被批準上市的藥品，變更劑型時，應對新劑型在目標年齡段兒科人群中的接受程度進行觀察與評價。目前還沒有統(tǒng)一的方法用于測量和評估兒科人群對藥品的接受程度。不同的測量和評估方法所得到的結(jié)果可能不同，因此，在選擇應用哪種方法前，應對方法的種類、應用范圍、獲益及風險進行討論，并在試驗方案中說明選擇的依據(jù)。需要注意的是，劑型是否合適并非簡單理解為目標年齡段患兒對該藥品的接受程度為100％，因此在做出試驗結(jié)論前，應結(jié)合目標年齡段患兒的生理心理特征、疾病性質(zhì)、偶發(fā)情況、聯(lián)合用藥的影響等，進行綜合分析。藥品與食物或飲料混合服用在兒科人群中比較常見，也是父母/看護者經(jīng)常采用的給藥方式（無論藥品說明書中是否推薦）。在開發(fā)兒科藥品時，應考慮藥物是否會與目標適應癥年齡段兒科患者常用食物或飲料出現(xiàn)混合服用的情況及其相互影響，必要時需開展相關臨床試驗，并在說明書中提供有針對性的服藥指導。如果所開發(fā)的兒科藥品擬與某些食物或飲料混合服用，比如借助這種方式改善藥品的易于吞服性，那么，應設計開展相關臨床試驗，并在說明書中提供混合服用的指導，給出推薦的用量、用法、溫度條件等。另外，在開發(fā)兒科人群藥物時，除了考慮患兒對劑型的接受程度，還需要考慮到為患兒給藥的父母/看護者（包括幼兒園或?qū)W校的老師）的使用便利性。對于需要父母/看護者操作的藥物，建議在臨床試驗中評價操作者的接受程度。8.

兒科罕見病臨床試驗罕見病在兒科疾病中占較高比例，尤其是一些遺傳性疾病，多在兒童階段出現(xiàn)并進展。罕見病的非臨床研究是很有價值的，例如可靠的動物模型可以為臨床試驗的設計提供有用的信息，非臨床藥代動力學數(shù)據(jù)也可以為劑量和給藥途徑的選擇提供依據(jù)。對于罕見病臨床試驗，對照試驗同樣是被優(yōu)先選擇的試驗方法。應結(jié)合疾病的流行病學、試驗評價方法和統(tǒng)計學假設確定合理的試驗樣本量。對于主要療效終點的選擇，在一些情況下，“最合適的”臨床終點可能未知。替代終點是可以被接受的，但必須在方案中說明其合理性，以及與臨床療效之間的明確關系。在替代終點無法確定時，可以收集所有合理的終點，以獲得更多的信息，然后在最終研究報告中呈現(xiàn)所有的數(shù)據(jù)，盡量確定終點的評價優(yōu)先級。罕見病自然病程的信息可能為藥物有效性和安全性的評估提供幫助，例如用作歷史對照。應建立患者疾病信息數(shù)據(jù)庫，以幫助評價新藥物或新療法可能帶來的獲益，還可通過這些信息捕獲重要的可能被忽略的數(shù)據(jù)。對于非常罕見的疾病，建議每一位參與研究的患者提供盡可能多的信息。英文縮寫AAP:AmericanAcademyofPediatrics，美國兒科學會CFDA:ChinaFoodandDrugAdministration，國家食品藥品監(jiān)督管理總局DMC:DataMonitoringCommittee，數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會DSMB:DataandSafetyMonitoringBoards，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會DSMC:DataandSafetyMonitoringCommittee，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會ICH:InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，人用藥品注冊技術規(guī)范國際協(xié)調(diào)會PK:Pharmacokinetics，藥代動力學PD:Pharmacodynamics，藥效學參考文獻[1]ClinicalInvestigationofMedicinalProductsinthePediatricPopulation,ICHE11,2000年7月發(fā)布.[2]E11(R1):ClinicalInvestigationofMedicinalProductsinthePediatricPopulation,2014年8月發(fā)布.[3]GuidanceforIndustryandReviewStaff-PediatricInformationIncorporatedIntoHumanPrescriptionDrugandBiologicalProductsLabeling(Draft),FDA,2013年2月發(fā)布.[4]GuidanceforIndustry-GeneralConsiderationsforPediatricPharmacokineticStudiesforDrugsandBiologicalProducts(Draft),FDA,1998年11月發(fā)布.[5]GuidanceforIndustry-PediatricStudyPlans:ContentofandProcessforSubmittingInitialPediatricStudyPlansandAmendedPediatricStudyPlans(Draft),FDA,2013年7月發(fā)布.[6]GeneralConsiderationsfortheClinicalEvaluationDrugsinInfantsandChildren,FDA,1977年9月發(fā)布.[7]GuidelinesfortheEthicalConductofStudiestoEvaluateDrugsinPediatricPopulations,AmericanAcademyofPediatrics,2010年3月發(fā)布.[8]Conceptpaperonextrapolationofefficacyandsafetyinmedicinedevelopment,EMA,2013年3月發(fā)布.[9]GuidelineonPharmaceuticalDevelopmentofMedicines5forPaediatricUse(Draft),EMA,2013年1月發(fā)布.[10]GuidelineonClinicalTrialsinSmallPopulations,EMA,2007年2月發(fā)布.[11]GuidelineonConductofPharmacovigilanceforMedicinesUsedbythePaediatricPopulation,EMA,2007年1月發(fā)布.[12]GuidelineontheRoleofPharmacokineticsintheDevelopmentofMedicinalProductsinthePaediatricPopulation,EMA,2007年1月發(fā)布.[13]JuliaDunne,WilliamJ.Rodriguez,M.DianneMurphy,etal.ExtrapolationofAdultDataandOtherDatainPediatricDrug-DevelopmentPrograms,Pediatrics,2011,e1242-e1249.[14]EfthymiosManolis,CerardPons,ProposalsforModel-basedPaediatricMedicinalDevelopmentwithintheCurrentEuropeanUnionRegulatoryFramework,BritishJournalofClinicalPharmacology,2009,68(4):493-501.[15]兒科人群藥代動力學研究技術指導原則（征求意見稿）,CFDA-CDE,2013年12月25日發(fā)布.[16]兒科學（第8版）,人民衛(wèi)生出版社,2013年.[17]中華人民共和國民法通則,1986年4月12日發(fā)布.搶救常備藥品劑量、作用及不良反應一、急救藥品、器械要做到“五定”即：二、在臨床上,常用的急救藥物可歸為六類:第一類為心肺復蘇藥物包括：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、洋地黃制劑、硝普鈉、碳酸氫鈉、利尿劑、阿拉明、阿托品、腎上腺皮質(zhì)激素等。第二類為腦復蘇藥納絡酮。第三類為呼吸興奮劑尼可剎米(可拉明)、洛貝林(山梗菜堿)。第四類為鎮(zhèn)痛劑哌替定(度冷丁)、嗎啡等。第五類為鎮(zhèn)靜劑安定。第六類為止血劑VitK3、6-氨基己酸、止血芳酸、止血敏、凝血酶。三、我科急救藥品作用及不良反應1、腎上腺素：劑量：1mg。作用及用途：興奮心血管系統(tǒng)，抑制支氣管平滑肌和加強新陳代謝，使周圍血管收縮，心率加快，血壓長高，用于心臟復蘇、過敏性休克、支氣管哮喘及局部止血，或與局麻藥配伍，延緩局麻藥的吸收，延長局麻作用時間，并減少局麻藥吸收中毒的可能性。不良反應：心悸、頭痛、激動不安、震顫、血壓升高等到，有誘發(fā)腦溢血的危險，也能引起心律失常，甚至發(fā)展為心室纖顫。

2、尼可剎米：劑量：0.375g。作用及用途：為最常見的呼吸興奮劑，使呼吸加快加深，提高呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，用于各種原因引起的中樞性呼吸循環(huán)衰竭。不良反應：大劑量可興奮整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起心率加快、血壓升高、咳嗽、嘔吐、肌肉震顫，甚至引起驚厥。

3、洛貝林：劑量：3mg。作用及用途：能選擇性興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動的藥物，主要用于搶救因薌中互或嚴重危害疾病，如嚴重感染、創(chuàng)作等所致的呼吸抑制或衰竭，主要用于新生兒窒息，小兒感染性疾病引起的呼吸衰竭和一氧化碳中毒。不良反應：過量時可產(chǎn)生過度以興奮而導致驚厥，嚴重驚厥隨即轉(zhuǎn)入抑制，甚至引起死亡。

4、去乙酰毛花苷（又名西地蘭）：【規(guī)格】2ml:0.4mg;主要用于心力衰竭；也可用于控制伴快速心室率的心房顫動、心房撲動患者的心室率。不良反應：主要是新出現(xiàn)的心律失常、胃納不佳或惡心、嘔吐、下腹痛、異常的無力、軟弱等等。5、地塞米松：劑量：5mg。作用及用途：抗炎作用；抗免疫作用；抗毒作用，減輕內(nèi)毒素對機體造成的損害；抗休克，對各種休克均有效，尤其是中毒性休克；對血液萬分的影響，使血中紅細胞、血小板、中性白細胞數(shù)量增多，血紅蛋白和纖維蛋白原的量也增多，使淋巴細胞和嗜酸性白細胞減少；提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。用于嚴重感染或炎癥，防止某些炎癥后遺癥；自身免疫性疾病和過敏性疾?。豢剐菘?；血液系統(tǒng)疾病。不良反應：長期大劑量應用所致不良反應為類腎上腺皮質(zhì)功能調(diào)進癥如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓和糖尿、肌無力、肌萎縮；誘發(fā)或加重感染；誘發(fā)或加重潰瘍；引起食欲增加、激動、失眠、偶致精神失?；虬d癇發(fā)作。長期用藥突然停藥所引起的不良反應為醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全、惡心嘔吐、食欲不振、肌無力、低血糖和低血壓等；反跳現(xiàn)象引起原有病癥復發(fā)或加重。

6、多巴胺：劑量：20mg。作用及用途：興對心臟、血管、腎臟的影響，能增加心臟收縮力及排血，使血壓升高，舒張腎血管、腎血流量和腎小球濾過率增加，直接抑制腎功能小管重吸收鈉，具有排鈉利尿作用。用于中毒性、出血性及心源性休克，和利尿藥配伍應用，治療急性腎功能衰竭。不良反應：靜滴速度過快，可出現(xiàn)心動過速，甚至誘發(fā)心律失常、頭痛和高血壓。7、間羥胺（阿拉明)10mg/1ml主要興奮a受體臨床上作為去甲腎上腺素的代用品用于各種低血壓狀態(tài)。不良反應：可見失眠、震顫、眩暈、頭痛、心動過速、心悸出汗及發(fā)熱感，久用可產(chǎn)生耐藥性。

8、異丙腎上腺素：劑量：1mg。作用及用途：可增強心肌收縮力，加快心率，擴張周圍血管及支氣管平滑肌，促進代謝。用于支氣管哮喘急性發(fā)作，房室傳導阻滯及各種休克和心臟驟停。不良反應：心悸、頭痛、頭暈，對缺氧病人易起心率扮演和誘發(fā)或加劇心絞痛，哮喘病人長期濫用可引起猝死。

9、阿托品：劑量：0.5mg。作用及用途：（1）抑制腺體分泌（2）散瞳、升高眼眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)麻痹（3）松馳內(nèi)臟平滑?。?）解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制（5）擴張血管、改善微循環(huán)作用（6）中樞興奮作用。臨床上多用于胃、腸、膽、腎絞痛、早期感染性休克、麻醉前給藥、阿斯綜合征、有機磷中毒、散瞳以治療虹膜睫狀體炎等。不良反應：口干、心悸、視力模糊、皮膚燥紅、體溫上升、排尿困難便秘等。過量中毒時除上述癥狀加重外，并出現(xiàn)中樞興奮現(xiàn)象，如煩躁不安、言語不清、呼吸加快加深、譫妄、幻覺、驚厥等。嚴重中毒是吉樞可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，產(chǎn)生昏迷及呼吸麻痹等。10、去甲腎上腺素：用于治療急性心肌梗塞、體外循環(huán)、嗜鉻細胞瘤切除等引起的低血壓；對血容量不足所致的休克或低血壓，本品作為急救時補充血溶量的輔助治療。不良反應：（1）藥液外漏可引起局部組織壞死。（2）可導致缺氧和酸中毒；持久或大量使用時，可使回心血流量減少，外周血管阻力增高，心排血量減少，后果嚴重。（3）靜脈輸注時沿靜脈徑路皮膚變白，注射局部皮膚脫落，皮膚紫紺，皮膚發(fā)紅，嚴重眩暈，上列反應雖屬少見，但后果嚴重。（4）個別病人因過敏而有皮疹、面部水腫?？诜褐紊舷莱鲅看畏⑸湟?～3ml（1～3mg），1日3次，加入適量冷鹽水服下11、酚妥拉明：【規(guī)格】1ml:5mg:1ml:10mg;用于診斷嗜絡細胞瘤及治療其所致的高血壓發(fā)作，包括手術切除時出現(xiàn)的高血壓，也可根據(jù)血壓對本品的反應用于協(xié)助診斷嗜絡細胞瘤；治療左心衰竭，治療去甲腎上腺素靜脈給藥外溢；用于防止皮膚壞死。不良反應：較常見的有直立性低血壓，心動過速或心律失常，鼻塞、惡心、嘔吐等；暈厥和乏力較少見；突然胸痛（心肌梗死）、神志模糊、頭痛、共濟失調(diào)、言語含糊等極少見。12、異丙嗪（又名非那根）：【規(guī)格】1ml:25mg;用于皮膚黏膜的過敏、暈動病、用于麻醉和手術前后的輔助治療，包括鎮(zhèn)靜、催眠