基因調控網(wǎng)絡

基因調控網(wǎng)絡1第一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五背景基因表達(geneexpression)是指細胞在生命過程中，把儲存在DNA順序中遺傳信息經(jīng)過轉錄和翻譯，轉變成具有生物活性的蛋白質分子。生物體內的各種功能蛋白質和酶都是同相應的結構基因編碼的。一個基因的表達受其他基因的影響，而這個基因又影響其他基因的表達，這種相互影響相互制約的關系構成了復雜的基因表達調控網(wǎng)絡。更一般些，幾乎所有的細胞活動都被基因網(wǎng)絡所控制。對系統(tǒng)科學的研究促使生物學家以系統(tǒng)的觀點認識高度復雜的生命現(xiàn)象。生命是存儲并加工信息的復雜系統(tǒng)，從而，孤立地研究單個基因及其表達往往不能確切地反映生命現(xiàn)象本身的內在規(guī)律。因此，科學家們開始從復雜系統(tǒng)的角度研究基因網(wǎng)絡。2第二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五基因調控網(wǎng)絡本質上是一個連續(xù)而復雜的動態(tài)系統(tǒng)，即復雜的動力系統(tǒng)網(wǎng)絡。建模時為了簡化求解的需要，往往對其進行簡化?；蛘{控網(wǎng)絡有許多特性，如復雜性(即基因網(wǎng)絡包含著不同層次的錯綜復雜的物質、關系和功能結構，基因的復雜性還體現(xiàn)在基因的組合性質方面)、穩(wěn)定性(基因網(wǎng)絡系統(tǒng)能夠通過自動調節(jié)達到穩(wěn)定)、可進化性和有限連通性等。3第三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五研究現(xiàn)狀當前對于基因調控網(wǎng)絡研究的方法一般包括以下兩個步驟：

1.模型選擇線性模型、布爾模型、貝葉斯網(wǎng)絡模型、微分方程模型、隨機方程模型等

2.模型構建或優(yōu)化的算法梯度下降法、支持向量機、貪心算法、遺傳算法、遺傳編程等近年來，微分方程模型逐漸成為系統(tǒng)生物學領域中的熱點。微分方程模型是以其它基因表達水平和外部環(huán)境的因素組成的函數(shù)來描述基因表達的變化，可以充分模擬基因調控網(wǎng)絡的動態(tài)行為。相比較其他模型，微分方程模型非常強大靈活，利于研究基因網(wǎng)絡中的復雜關系。4第四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五例如，，其中xi表示第i個基因的表達水平，n表示基因調控網(wǎng)絡中的基因數(shù)。所以主要的工作就是對于右端任意的微分方程系統(tǒng)的演化。關于這方面的研究主要集中在兩個方面：

(1).微分方程結構的優(yōu)化；

(2).微分方程系數(shù)和常數(shù)的優(yōu)化。研究表明：微分方程演化的越準確，得到的生物網(wǎng)絡模型越精確，越接近目標網(wǎng)絡模型。5第五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五研究過程基于多表達式程序設計(MEP)的一些優(yōu)點，如線性的染色體結構、實現(xiàn)簡單、一個染色體包含多個基因等，我們采用MEP優(yōu)化微分方程的結構，粒子群優(yōu)化算法(PSO)優(yōu)化方程中的系數(shù)和常數(shù)。例如，我們選取F={+,-,*}，T={X1,...,Xn,1}(1表示常數(shù))。對于含三個未知數(shù)的微分方程組6第六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五可表示一組染色體形式（E1,E6,E6）：統(tǒng)計每個方程對應系數(shù)的個數(shù)和其對應的位置，把方程組的系數(shù)組合成一個粒子，通過粒子群優(yōu)化算法(PSO)，得到好的系數(shù)。1:x12:x24:*1,33:+1,15:+1,26:-2,51:x12:x24:-1,33:+1,25:x36:+3,51:x12:x24:-1,23:+1,25:x36:+3,5dx1/dtdx2/dtdx3/dt1:x16:-2,52:x34:*1,33:+1,15:1P2P1P3P5P47第七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五流程圖是否否是初始化種群評價個體適應值保留好的個體結束是否達到要求代數(shù)是否達到要求交叉，變異選擇一定數(shù)量的個體參數(shù)優(yōu)化8第八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五分裂采用分裂思想，可以大量的減少方程組得搜索空間。假設一個微分方程組的方程最大表達式長度為c，則假如有一個變量，則搜索空間為1c，若有兩個變量，則搜索空間為2c×2c=22c。對于n個變量的微分方程組，則搜索空間為nnc。若采用分裂法，即每個微分方程分別優(yōu)化，則搜索空間變?yōu)閚c+1，明顯變小。單獨優(yōu)化每一個微分方程，在結構和系數(shù)編碼、優(yōu)化上都與前面一樣。只是在求每個染色體適應值時，解微分方程需要做一下改動。9第九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五解微分方程一般采用四階定步長Runge-Kutta算法計算解常微分方程。該算法結構簡單。求解方法如下：首先定義四個附加變量：

k1=f(x(t),t)

k2=f(x(t)+hk1/2,t+h/2)

k3=f(x(t)+hk2/2,t+h/2)

k4=f(x(t)+hk3,t+h/2)

其中：h為計算步長，在實際應用中該步長是一個常數(shù)，這樣由四階Runge-Kutta算法可以由當前狀態(tài)變量x(t)的值求解出下個狀態(tài)變量x(t+1)的值

x(t+1)=x(t)+h(k1/6+k2/3+k3/3+k4/6)10第十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五對于包含n個方程的方程組，k1k2k3k4x(t)

為n維向量，函數(shù)組f={f1,f2,…,fn}。由于采用分裂思想，每個方程單獨優(yōu)化。假設優(yōu)化第一個微分方程（下圖為優(yōu)化方程的訓練數(shù)據(jù)），11第十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五生成的種群只代表第一個微分方程，即函數(shù)組中只有f1已知，只能計算出k1k2k3k4中的第一個元素的值，其他元素的值未知。利用訓練數(shù)據(jù)，在根據(jù)當前狀態(tài)變量x(t)的值求解出下個狀態(tài)變量x(t+1)的值時，k1k4中的其他元素可以分別取x(t)，x(t+1)相應的值，但k2k3的確定出現(xiàn)了問題。對于這種情況，我們采用一種近似的處理方法。即在根據(jù)當前狀態(tài)變量x(t)的值求解出下個狀態(tài)變量x(t+1)的值時，k2k3向量中的其他元素一律采用xi=[x(t+1)+x(t)]/2。由于采用這中近似四階定步長Runge-Kutta算法，不可避免有些誤差，通過實驗，用這種方法，在大幅度提高減少搜索空間的同時，又對效果影響不大。但在研究過程中，發(fā)現(xiàn)如果采用線性插值的方法確定

k2k3向量中的其他元素，誤差會小一些。即在確定k2中的12第十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五元素時使用xi=x(t)+[x(t+1)-x(t)]/3；確定k3中的元素時使用xi=x(t)+2*[x(t+1)-x(t)]/3。使用這種分裂思想，每個方程的優(yōu)化過程是平行進行的，所以采用并行計算的方式，n個方程的進化時間可以縮小為一個方程的優(yōu)化時間，方程越大，效果越明顯，特別對于大規(guī)?；蛘{控網(wǎng)絡的識別。13第十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五模擬實例我們使用以下實例來測試程序的有效性。這些實例使用的都是模擬數(shù)據(jù)，即從已知的方程模型中采集數(shù)據(jù)，然后利用這些數(shù)據(jù)來優(yōu)化出方程模型，和已知的模型比較，來判斷方法的有效性。(1)Lotka_Volterramodel14第十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五(2)anoscillatormodelX1'(t)=k1*X2(t)X2'(t)=-k2*X1(t)+k3*X2(t)–k4*X2(t)*X3(t)X3'(t)=k5*X1(t)2-k6*X3(t)

Thefollowingparametervaluesareused:k=[0.9,0.9,1.0,0.6,0.6,0.8].15第十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五結果(3).BimolecularReaction

對應于S=X1,E=X2,C=X3,P=X4，四類對應的微分方程如下(k1=2,k2=1.2)：X1'(t)=0.900001X2(t)X2'(t)=-0.8999X1(t)+0.9992X2(t)–0.5998X2(t)X3(t)X3'(t)=0.6000X1(t)2–0.799943X3(t)16第十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五優(yōu)化結果：17第十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五基因調控網(wǎng)絡模擬實例基因調控網(wǎng)絡是一個非常復雜的非線性系統(tǒng)，因此，對數(shù)學模型的選擇也提出了較高的要求。目前研究比較廣泛的一種動態(tài)連續(xù)建模方法是S系統(tǒng)。S系統(tǒng)以一組特殊的冪律常微分方程作為建模模型形式。這種結構在捕捉系統(tǒng)許多相關動態(tài)性能方面具有豐富的表達描述力，特別是分子生物機制中的各個組件間的非線性作用。S-system系統(tǒng)的具體形式如下其中：Xi為狀態(tài)變量，數(shù)gij和hij通常稱為動力學序數(shù)，表示基因i對基因j的影響作用。參數(shù)αi和βi分別被稱速率常數(shù)。18第十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五(1)小規(guī)模基因調控網(wǎng)絡上圖為一基因調控網(wǎng)絡的例子。這個網(wǎng)絡可以通過S-system系統(tǒng)模擬，通過實驗得到的時間序列求解基因調控網(wǎng)絡，已廣泛應用于生物信息學在領域中。19第十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五基因網(wǎng)絡所需的參數(shù)在下列表中我們調整函數(shù)集和終點集如下：F={+,×}T={X1,X1-1,X2,X2-1,X3,X3-1,X4,X4-1,X5,X5-1}初始條件為20第二十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五試驗所得到的方程如下從結果可以看出，無論是結構還是參數(shù)，都和期望模型都近乎一樣。21第二十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五(2)中規(guī)?；蛘{控網(wǎng)絡所需的參數(shù)如下：22第二十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五我們選取函數(shù)集和終點集為：F={+,×，ax}T={X1,X2,X3,X4,X5,X6,X7,X8,X9,X10,X11,X12,X13,X14,X15}

得到的結果，除第11個基因外，都和原模型一樣。我們得到的第11方程為

X11'(t)=X7-0.199999X110.018851-X11

由于原方程為X11'(t)=X7-0.2X40.4-X11

所以，X4X11沒檢測出來。23第二十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五AdditiveTreeModels關于最近的工作，主要集中在換一種新的樹型結構的模型來優(yōu)化微分方程的結構。additivetreemodel是陳老師在2005年提出的一種樹結構編碼的模型結構。使用這種模型表示微分方程如下圖所示：24第二十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五生成這種模型需要兩個操作集和：參數(shù)的優(yōu)化，仍然采用PSO，參數(shù)的個數(shù)很容易得到，即n個(如果選擇+n)。25第二十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五對于這種模型，使用前面的例子做了測試，相比MEP，可以較快的得到好的結果，并且所需要的種群數(shù)量也很少。下面的例子是相比較MEP效果很差的，但這種模型表現(xiàn)的較好的。

Three-speciesLotka-Volterramodel26第二十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五對于這種有點復雜的方程，MEP表現(xiàn)的不是很好，總是少幾項。27第二十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五出現(xiàn)的問題1，由于采用分裂思想，近似的解微分方程，會導致一定的誤差