化藥藥理毒理申報資料撰寫要求程魯榕

申報資料的規(guī)范與新藥研發(fā)申報資料的規(guī)范要求與問題新藥的利弊權衡與臨床評價

主要內容當前第1頁\共有115頁\編于星期三\0點申報資料的規(guī)范與新藥研發(fā)申報資料的規(guī)范要求與問題新藥申報資料的利弊與評價

主要內容當前第2頁\共有115頁\編于星期三\0點

新藥資料的規(guī)范與撰寫

新藥研發(fā)工程的重要一環(huán)影響審評的限速因素之一重新審視新藥立題的時機

舉例當前第3頁\共有115頁\編于星期三\0點

管理部門高質量的資料審評部門快速查閱與評價

推進注冊進程利于與企業(yè)信息交流降低申報成本

規(guī)范申報資料的目的當前第4頁\共有115頁\編于星期三\0點申報資料的規(guī)范與新藥研發(fā)申報資料規(guī)范要求與問題新藥利弊權衡與臨床評價

主要內容當前第5頁\共有115頁\編于星期三\0點

我國對于藥理毒理研究資料撰寫要求當前第6頁\共有115頁\編于星期三\0點SFDA:新藥申報資料的撰寫格式與內容要求指導原則，藥理毒理研究資料撰寫要求2005年《化學藥物申報資料撰寫的格式與內容技術指導原則—藥理毒理研究資料綜述》《化學藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則—對主要研究結果的總結及評價》當前第7頁\共有115頁\編于星期三\0點CDE推行：規(guī)范的申報資料質量管理體系

GoodDossierPractices-GDP

基本要素

熟悉法規(guī)、有專業(yè)、責任心強

溝通協(xié)調能力強，學科間黏合劑

樹人當前第8頁\共有115頁\編于星期三\0點CDE推行：規(guī)范的申報資料質量管理體系

GoodDossierPractices-GDP

基本要素

試驗數(shù)據(jù)：科學設計與監(jiān)察審核資料撰寫：指南要求與科學評價體系建立：內部質控與專家審核管事當前第9頁\共有115頁\編于星期三\0點

良好申報資料質量體系

GoodDossierPractices-GDP

強調研發(fā)的全過程管理如：前期調研、立題論證、研究方案研究方案方案實施數(shù)據(jù)結論資料管理當前第10頁\共有115頁\編于星期三\0點藥理毒理各試驗的可借鑒性不同類別側重點不同資料整理的重點選擇有代表性

-藥理毒理研究資料綜述-主要藥效學試驗資料

-長期毒性試驗資料模板當前第11頁\共有115頁\編于星期三\0點

一、撰寫藥理毒理研究資料一）涉及的內容

不同類別申報資料項目有不同資料撰寫的基本思路是一致的針對常見、易忽略的問題

舉一反三當前第12頁\共有115頁\編于星期三\0點

申報資料符合要求

-提供項目的完整性

-試驗排序的科學性

-資料整理的規(guī)范性

-研究評價的客觀性當前第13頁\共有115頁\編于星期三\0點

原料+制劑申報資料整理

-使用原料試驗

-原料、制劑分別試驗

當前第14頁\共有115頁\編于星期三\0點

藥理毒理研究資料內容藥理毒理研究資料綜述。主要藥效學試驗資料及文獻資料。一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。急性毒性試驗資料及文獻資料。長期毒性試驗資料及文獻資料。過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。致突變試驗資料及文獻資料。生殖毒性試驗資料及文獻資料。致癌試驗資料及文獻資料。依賴性試驗資料及文獻資料。免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。當前第15頁\共有115頁\編于星期三\0點參考：“+”、“-”“±”注意:檢查提交資料的完整性

-試驗項目有無遺漏

-跟蹤最新進展，確認無新的隱患

-了解管理要求，確認立題可行性

-了解臨床用藥人群-試驗針對性

當前第16頁\共有115頁\編于星期三\0點

-藥理毒理申報資料檢查

試驗項目有無遺漏是否忽略了基本、關鍵試驗項目？

-影響對該藥研發(fā)立題的綜合評價

關注：首先要了解了藥物本身的結構特性和臨床用途、途徑、周期、人群，及同類藥的ADR等當前第17頁\共有115頁\編于星期三\0點

-藥理毒理申報資料檢查試驗項目有無遺漏例結構-光毒性試驗設計–增加相應試驗

例結構：腎臟毒性長期毒性-針對指標

當前第18頁\共有115頁\編于星期三\0點

-藥理毒理申報資料檢查跟蹤最新進展，確認無新的隱患關注：與已上市藥品屬同類結構/成分的藥品近期在臨床發(fā)現(xiàn)潛在的毒性申報前未注意新發(fā)現(xiàn)ADR

-要求補充免疫毒性試驗資料或相關文獻

-如有充分理由不進行試驗，資料中應闡述未進行試驗的充分理由當前第19頁\共有115頁\編于星期三\0點

-藥理毒理申報資料檢查了解管理要求，確認立題可行性申報含與已知潛在藥物依賴性類似的結構/成分：如嗎啡等遺漏了立項或依賴性試驗

-重新立項：退審

-依賴性試驗資料

預計試驗周期超過補充時限-退審？

當前第20頁\共有115頁\編于星期三\0點

-藥理毒理申報資料檢查

SFDA-國食藥監(jiān)安[2006]587號

推進實施《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》

自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經過GLP認證的實驗室進行。范圍：未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。

當前第21頁\共有115頁\編于星期三\0點

-藥理毒理申報資料檢查

了解臨床用藥人群，確認試驗針對性兒童用藥:關注試驗動物的選擇

成年動物試驗的替代？可能要求：

-重新補充幼年動物長毒試驗當前第22頁\共有115頁\編于星期三\0點重點介紹

藥理毒理研究資料綜述主要藥效試驗長期毒性試驗

要求與問題模板當前第23頁\共有115頁\編于星期三\0點

藥理毒理研究資料綜述模板當前第24頁\共有115頁\編于星期三\0點

藥理毒理研究資料綜述的基本原則藥理毒理研究資料綜述藥學研究藥理毒理研究臨床關心問題當前第25頁\共有115頁\編于星期三\0點了解藥理毒理資料撰寫的指導原則

試驗排序參照注冊申報資料順序結合各試驗，重點摘要關鍵的結論結合適應證、用藥特點和方案、用藥人群、用藥周期等注意各試驗項目和結論的相互銜接、融會貫通，注意結合立題依據(jù)的評價基本原則

當前第26頁\共有115頁\編于星期三\0點注意發(fā)現(xiàn)和分析各試驗間的相關性和矛盾問題，針對矛盾問題分析、解釋或尋找依據(jù)，進行綜合分析、評價。對發(fā)現(xiàn)的問題及時補充必要的試驗。結合上市同類藥的有效和安全性，綜合比較，利弊權衡，尋找申報藥物的特點（優(yōu)/劣），提出支持臨床試驗的充分依據(jù)和臨床試驗中應該注意的問題。預測其臨床開發(fā)前景。基本原則

當前第27頁\共有115頁\編于星期三\0點

撰寫藥理毒理研究資料綜述1概述2藥理毒理各試驗的綜述和評價

1概述內容

藥物背景：結構/成分/處方、專利情況、可能作用機制、適應證、給藥途徑、作用特點、相關藥物研究進展及支持該藥研發(fā)的有關依據(jù)等。同類結構/組分藥臨床使用情況：療效、不良反應評價的最新進展。申報新藥與已經上市藥比較的預測優(yōu)勢等。注冊分類依據(jù)：法規(guī)條文與檢索依據(jù)等。當前第28頁\共有115頁\編于星期三\0點

2藥理毒理各試驗的綜述和評價重點提煉各試驗與適應證相關的結論主要研究結果的全面、扼要總結

有效性是否支持適應證？安全范圍和毒性反應的可接受性？綜合利弊評價是否能保證臨床試驗進行？

立題依據(jù)是否成立？當前第29頁\共有115頁\編于星期三\0點

各試驗歸納順序按申報項目排序提供必要的、更清晰的試驗結果表格數(shù)據(jù)分別歸納：主要藥效學

針對適應證

-體外/體內模型的評價動物藥理學特性量效或時效關系

即：在何動物（模型）/劑量/途徑/頻率下產生何藥效作用，闡述其特點

當前第30頁\共有115頁\編于星期三\0點主要藥效學試驗評價藥效強度、快慢

與疾病的相關性與其他同類藥物比較特點作用機制特點等

是否支持所申報的適應證有無重要的臨床文獻或論著支持等當前第31頁\共有115頁\編于星期三\0點

一般藥理學試驗

針對中樞神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)或其他相關系統(tǒng)

歸納上述試驗結果或結論，結合其他試驗結果，總結主要藥效以外的藥理作用，評價對臨床試驗或其他試驗可能產生的關聯(lián)和可能的提示。

注意不要漏項：例：一般藥理學試驗未觀察本品對機能協(xié)調運動的影響，請補充相關試驗。當前第32頁\共有115頁\編于星期三\0點

動物藥代動力學試驗

簡述動物藥代（吸收、分布、代謝與排泄）特征，提供主要藥代參數(shù)。數(shù)據(jù)較多如藥代參數(shù)-表格整理簡介生物分析方法。分別對藥物吸收、分布、代謝與排泄研究結果進行闡述內容包括：動物、途徑、劑量、頻率、具體結果，評價藥物的體內特征，如吸收速率與程度、分布的主要器官與組織、代謝產物及排泄的主要途徑等。描述不同動物及人的血漿蛋白結合率、對代謝酶的影響和藥物相互作用等?？诜苿荷锢枚仍囼?/p>

當前第33頁\共有115頁\編于星期三\0點

急性毒性試驗描述不同動物單次給藥的毒性反應

給藥劑量和途徑、對某系統(tǒng)、器官或指標的毒性反應及發(fā)生動物數(shù)、時間、反應強度、恢復時間、死亡、毒性靶器官或組織等。必要時與同類藥的比較結果。方法：半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量等。創(chuàng)新藥：毒代數(shù)據(jù)，描述暴露水平并結合毒性反應分析。

歸納上述試驗結果或結論。也可以與同類藥物進行文獻對比評價。當前第34頁\共有115頁\編于星期三\0點

長期毒性試驗簡單闡述動物選擇和劑量設置、給藥途徑、給藥頻率和周期依據(jù)詳細描述毒性發(fā)生動物數(shù)、反應強度、在何劑量、何時對某系統(tǒng)、器官或指標的發(fā)生毒性反應、毒性可逆程度和恢復時間、死亡劑量和動物數(shù)、病理組織學反應程度、靶組織/器官。無毒性反應劑量水平(NOAEL)。關注毒性反應與劑量效應間的關系。關注評價結果與立題的相關性

當前第35頁\共有115頁\編于星期三\0點

長期毒性試驗如結合毒代，提供數(shù)據(jù)，并結合毒性反應，分析暴露劑量與毒性反應的關系。歸納上述結果或結論，結合藥效、一般藥理、藥代等其他試驗，根據(jù)適應證、用藥人群等，對安全性進行總體評價和利弊權衡。對臨床試驗可能預期的影響提出建議。根據(jù)評價考慮是否可提交申報還是需要開展其他遺漏的補充試驗。當前第36頁\共有115頁\編于星期三\0點

例長期毒性試驗的綜合評價適應證：原發(fā)性痛經動物：雄性動物急毒：制劑給藥，未達最大給藥量長毒：多項指標異常，且呈量效關系結論：補做原料藥的急毒試驗

補做雌性動物長毒當前第37頁\共有115頁\編于星期三\0點

過敏性、刺激性、溶血性試驗等

描述各試驗使用的方法依據(jù)、動物/細胞等、給藥途徑、頻率、毒性反應。描述毒性反應出現(xiàn)的動物數(shù)、毒性反應出現(xiàn)的時間、反應強度、毒性可逆程度和恢復時間、出現(xiàn)陽性結果的劑量和數(shù)量、必要的照片/圖片等。

結合適應證評價臨床使用的可行性。當前第38頁\共有115頁\編于星期三\0點

注射用XXX被動皮膚過敏試驗

方法出處？抗血清的制備均采用卵蛋白加百日咳診斷抗原，而未采用相應受試物制備抗血清。溶血性試驗

體外：可疑溶血→體內？刺激性試驗臨床iv/im，僅進行了iv

→補im當前第39頁\共有115頁\編于星期三\0點

復方制劑

復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗針對復方制劑的成分或組分需要進行拆方試驗，根據(jù)各試驗的結果，評價拆方試驗結果對所申報復方制劑的藥效、毒性、藥代動力學的結果和藥物的相互影響。評價組方的科學性、合理性、必要性，也可提供支持性的文獻資料。當前第40頁\共有115頁\編于星期三\0點

遺傳毒性（致突變）體外和體內試驗。描述使用的細菌/細胞株/動物體外：微生物（如鼠傷寒沙門菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大腸桿菌WP2uvrA）或哺乳動物微粒體進行的回復突變試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗體內：小鼠微核試驗等試驗項目中，描述給藥劑量和條件，如在有/或無哺乳動物肝微粒體酶存在情況下所獲得的結果評價藥物是否為誘變物，是否有潛在的遺傳毒性。是否需要考慮開展進一步的其他研究，如致癌試驗等。當前第41頁\共有115頁\編于星期三\0點

遺傳毒性（致突變）現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：

某成分具有一定程度的致突變、致癌毒性。

動物試驗：某成分對動物DNA有明顯損傷作用等當前第42頁\共有115頁\編于星期三\0點

生殖毒性

I、II、III段試驗根據(jù)試驗，對生育力和早期胚胎發(fā)育的研究、胚胎-胎兒發(fā)育的研究、圍產期的研究進行描述包括動物、劑量、給藥方案、研究結果：如動物的母體毒性、雌性生殖毒性、胎兒畸形、死亡率、臨床體征、未觀察到不良反應的劑量(NOAEL)，如發(fā)育毒性的NOAEL等。如進行了毒代研究，列出Cmax、AUC、Ct等結果，并進行安全范圍的評價?？筛鶕?jù)具體情況分階段申報，先申報II段（致畸敏感期）和/或I段。

當前第43頁\共有115頁\編于星期三\0點

需注意的問題避免將各試驗結果羅列而不進行前后試驗之間的關聯(lián)性分析和評價關注：各試驗之間的結論是否有矛盾？

例1：如一般藥理大鼠出現(xiàn)腹瀉長毒大鼠未發(fā)現(xiàn)

分析：適應性反應？

2種動物都出現(xiàn)？對臨床參考的意義？當前第44頁\共有115頁\編于星期三\0點

各試驗間的劑量設置是否符合評價要求？

例2：長毒劑量設置

如高劑量設置低于藥效有效劑量

-分析藥物劑量設計的合理性重新調整方案補充試驗？結合2種動物的毒性結果分析評價毒性結合臨床疾病，權衡利弊，考慮研發(fā)風險

當前第45頁\共有115頁\編于星期三\0點

結合臨床，利弊的風險評價是否符合要求？

如：毒性較大的藥物:

-治療慢性疾病、用于兒童/孕婦等

考慮其有效、安全，權衡利弊

-與已上市藥比較，有無優(yōu)勢？

-能否保證受試驗者的安全？

如：某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現(xiàn)了其他藥沒有的如肝或神經毒，進入臨床試驗？

申報資料整理中發(fā)現(xiàn)問題及時補救當前第46頁\共有115頁\編于星期三\0點

主要藥效學

試驗資料及文獻資料當前第47頁\共有115頁\編于星期三\0點

主要藥效研究各試驗總結先體外后體內先重要后次要當前第48頁\共有115頁\編于星期三\0點

各藥理毒理試驗書寫摘要-約200

基本格式試驗1試驗2試驗3目錄摘要各試驗分別書寫各文獻書寫隨后當前第49頁\共有115頁\編于星期三\0點主要藥效學試驗撰寫要點主要藥效學：體外、體內、作用機制整理可考慮按以下順序排列：

封面目錄摘要體外藥效學試驗體內藥效學試驗作用機制研究小結當前第50頁\共有115頁\編于星期三\0點主要藥效學試驗封面內容：可參考或修改以下模板，根據(jù)具體增減。注冊類別：化藥？類資料XXXXX主要藥效學試驗資料及文獻資料委托單位：試驗單位：試驗負責人：試驗參與者：資料整理者：試驗起止日期：原始資料保存地點：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱：藥品注冊申請人地址與聯(lián)系電話：原始資料保存單位：

當前第51頁\共有115頁\編于星期三\0點主要藥效學試驗目錄：可參考或修改以下模板，根據(jù)具體增減體外藥效學試驗……………11…………………2…………………體內藥效學試驗…101…………………2…………………作用機制研究…201…………………2…………………當前第52頁\共有115頁\編于星期三\0點

摘要如藥效試驗分別歸納，可就每一項藥效試驗結果進行摘要，內容一般可控制在200-300字左右。主要是提煉藥效試驗的結論性結果。如藥效試驗摘要是歸納在一起，則可將各藥效試驗結果都摘要于此，字數(shù)相應增加。例：本實驗觀察了XXX膠囊灌胃給藥的藥效作用，結果表明：劑量在2、4、8mg/kg劑量時：1）麻醉開胸犬冠脈流量及心肌耗氧量試驗的中、高劑量組具有劑量依賴性地減少心肌耗氧量的作用。2）大鼠急性心肌梗死模型試驗結果表明：定量組織學測定顯示各上述劑量組可呈量效關系地減輕大鼠冠脈結扎后心肌梗死程度，并可縮小心肌梗死范圍，顯示了較好的治療作用。其作用機制可能是通過…當前第53頁\共有115頁\編于星期三\0點

體外藥效學試驗試驗目的：結合申報的適應證，闡述選擇該試驗的依據(jù)和擬達到的試驗目的。試驗材料1試驗用藥：1.1受試藥物1.1.1名稱：1.1.2提供單位：1.1.3批號：1.1.4含量或效價：1.1.5配制方法：如溶媒/輔料、澄明度、濃度、保存情況等。當前第54頁\共有115頁\編于星期三\0點

體外藥效學試驗1.1.6劑量分組：體外試驗劑量設計可以最低起效劑量為低劑量，按等倍或等比設計。至少設置5個劑量組，同時設3個重復的同水平組。原則應反映劑量-效應關系。1.2陽性對照藥1.2.1名稱：闡述選擇該陽性對照藥的理由，如作用機制相同或結構類似等。1.2.2提供單位：1.2.3批號：1.2.4含量或效價：1.2.5配制方法：溶媒、濃度、保存條件…當前第55頁\共有115頁\編于星期三\0點

體外藥效學試驗2細胞2.1名稱：闡述選擇該細胞、或病毒、或受體的理由，如國際或國內評價該作用常用的或自行建立的等情況。2.2提供單位：3培養(yǎng)基、主要試劑、器皿和儀器3.1培養(yǎng)基：名稱。3.2來源與廠家：3.3試劑名稱：來源、級別等。3.4細胞培養(yǎng)板：來源3.5檢測儀器：生產廠家、型號。當前第56頁\共有115頁\編于星期三\0點

體外藥效學試驗試驗主要方法和步驟1細胞制備：條件及過程

2藥液制備：溶媒/輔料、PH、溶解情況、澄明度及保存條件等。

3試驗步驟：具體實施步驟。統(tǒng)計學方法：試驗結果：針對不同的試驗，可選擇文字撰寫加表格（以數(shù)據(jù)表格為主），輔以圖像、照片等表述方式。

分析各體外藥效特點、有效劑量范圍、活性強度、量效/時效關系，并結合體內試驗，分析對臨床疾病的支持。如與作用機制結合研究，也可將其整理在作用機制項下。當前第57頁\共有115頁\編于星期三\0點

體外藥效學試驗試驗結論

對各試驗方法的確認進行評價。對觀察指標的陽性或陰性結果與整體結論的相關性進行分析。結合體內試驗，對體外藥效特點作總體評價，也可與陽性對照藥比較，評價其優(yōu)劣。當前第58頁\共有115頁\編于星期三\0點常見問題體外試驗不能完全替代體內試驗多數(shù)藥物體內外代謝方式有較大差異

建議結果與評價：

-

結合體內當前第59頁\共有115頁\編于星期三\0點常見問題

體外試驗：考察藥物對試驗生物材料，如細胞、微生物的藥物毒性劑量，以排除非藥效以外的毒性等其他作用的影響-導致結論誤導。受體外培養(yǎng)條件影響，操作影響環(huán)節(jié)多，所以對試驗條件和過程應詳細描述，以供審評者分析試驗的科學和可靠性。當前第60頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗結合申報適應證，闡述選擇試驗模型的依據(jù)，即是否與適應證相關、公認的、符合實驗要求的。如選擇的動物或模型不符合要求，所得的有效性結果則對指導臨床試驗可能誤導當前第61頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗實驗材料：1試驗用藥受試藥物名稱：提供單位：生產批號：性狀：溶劑名稱：廠家：生產批號：陽性對照藥廠家：生產批號：藥物配制與濃度：描述使用的溶劑、藥物濃度、PH、溶解度與保存條件等。對于有揮發(fā)性、需要避光的藥物，應注明藥物配置的環(huán)境和儲存條件等。當前第62頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗2實驗動物動物來源：種屬與品系：選擇理由。2個種屬以上，僅采用1種動物須說明。性別與數(shù)量：選擇理由。雌、雄各半，僅用一種性別應說明或提供支持性的文獻依據(jù)。各組小動物數(shù)至少為10只；大動物或特殊模型動物約6～8只。注意試驗造模消耗動物藥物本身的作用

-致使試驗結束時動物數(shù)太少，影響結果和統(tǒng)計學評價-及時補充當前第63頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗年齡與體重范圍：指購進實驗室時的年齡和體重。動物生產許可證號：飼養(yǎng)條件：實驗室溫度、濕度、光照等。飲水：質量與飲用方式。飼料與來源：飼養(yǎng)方式：籠養(yǎng)的只數(shù)。儀器名稱、廠家與型號：當前第64頁\共有115頁\編于星期三\0點體內藥效學試驗3.實驗方法3.1劑量設置

受試藥和陽性對照藥劑量設置依據(jù)；動物之間劑量換算公式和具體計算過程。例如，描述劑量設計的確定

-無效劑量

-最低起效劑量

-參考其他試驗的劑量

-劑量組設計原則應反映劑量-效應/時間-效應

-可以表格列出劑量分組、動物數(shù)量和給藥途徑等，如表1。當前第65頁\共有115頁\編于星期三\0點表1XXX膠囊的劑量設置分組當前第66頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗3.2實驗對照

-根據(jù)試驗目的、成分或組分、主要藥效學試驗方案，選擇陰性、陽性或溶劑、模型對照組等3.3給藥途徑及給藥容積給藥途徑是否擬臨床途徑。替代途徑說明理由：如小動物噴霧或口含給藥容積是否符合所使用動物的生理限度交代禁食等。

3.4給藥頻率單次給藥或多次給藥，給藥頻率的理由如參考了預試驗結果或藥代參數(shù)等。當前第67頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗3.5實驗方案或方法是否與臨床相近。闡明公認程度或文獻出處，必要時應該提供相關的支持性資料。注意根據(jù)臨床是預防或治療用藥、或聯(lián)合使用等情況，描述給藥的方案是否符合臨床試驗擬訂的方案要求。如無公認的、科學的體內動物模型，曾進行過一些相關的如臨床研究，可說明并提供試驗數(shù)據(jù)或文獻支持資料供參考。要求重復試驗：

抗腫瘤藥物當前第68頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗

4.觀察指標及觀察時間：是否與臨床疾病評價指標相關，及其臨床意義。觀察指標是否針對藥物作用特點和臨床要求，應盡量全面，尤其針對性的重要指標不應遺漏，如治療類風濕性關節(jié)炎，骨組織的病理組織學檢查。觀察時間設計依據(jù)，應結合治療效果等情況考慮，如抗高血壓藥，應觀察藥物降低血壓并回復至基線的時間點。

當前第69頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗5數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析有些指標的結果需要進行統(tǒng)計學處理，應列出具體的數(shù)據(jù)處理軟件、公式和計算過程。統(tǒng)計結果分析需注意樣本量大小對結論的影響，尤其對動物數(shù)較少的數(shù)據(jù)處理。當前第70頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗6.實驗結果針對不同試驗-文字撰寫加表格、圖像、照片等表述方式。結合適應證，評價藥效與臨床疾病的相關性。分析藥效特點、起效劑量/時間、有效劑量范圍、作用強度、量效和/或時效關系，并分析不同動物之間的藥效差異，闡明可能原因及對有效性評價的影響。如進行了作用機制研究，可結合藥效評價。對某些需與同類藥比較的，如能計算出ED50，則有助于對藥物的評價及根據(jù)毒性結果，計算安全窗。當前第71頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗7.試驗結論方法確認評價。結合動物實驗或臨床評價：

-體內、體外藥效與立題依據(jù)是否一致

-藥效作用強度、量效和時效關系、不同種類動物藥效之間的比較差異

-與同類藥比較特點及優(yōu)、劣。

在對主要藥效學結果做出充分的科學、合理評價后，發(fā)現(xiàn)問題，及時調整補充。

當前第72頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗應注意的問題

(1)受試藥物與臨床用藥的工藝不一致，但未說明，又未提供比較試驗

-相應的對比試驗

-生物等效性研究

當前第73頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗

應注意的問題

(2)劑量單位表示不一致單位統(tǒng)一整理：灌服：mg(g)/kg體重外用藥：mg(g)/cm2體表面積建議最好列出兩種劑量表示單位(3)研究只注重獲得最佳療效劑量，忽略評價的互相關聯(lián)和綜合評價-可能影響安全范圍的評價

當前第74頁\共有115頁\編于星期三\0點

體內藥效學試驗

應注意的問題(4)使用特殊溶劑未設對照組(5)設置的陽性對照藥未顯示出藥效作用(6)劑量組設置較少，未反映出量效關系(7)試驗未提供具體數(shù)據(jù)。未進行統(tǒng)計學處理或未交代統(tǒng)計學方法等。

通過申報資料整理，發(fā)現(xiàn)問題及時補救當前第75頁\共有115頁\編于星期三\0點

XXXX藥效學：體內抑瘤

-重復2－3次，照片僅1批照片中的個別劑量組與文字不符

-無明顯量效關系，原因？

-生命延長率計算公式有誤

-增效試驗未明確放療具體方法無明顯的增效作用

體外試驗

-細胞因子活性檢測未提供試驗方法

-未提供相應的統(tǒng)計數(shù)據(jù)

當前第76頁\共有115頁\編于星期三\0點

長期毒性

試驗資料及文獻資料當前第77頁\共有115頁\編于星期三\0點

了解臨床適應證

明確開發(fā)治療或輔助治療藥物了解藥效和其他試驗，合理設計根據(jù)藥物特點，進行必要的預試驗比較毒理學-新劑型、改變途徑等合理的長期毒性研究方案當前第78頁\共有115頁\編于星期三\0點

長期毒性試驗撰寫要點觀察動物在給予超過動物或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上劑量，及臨床用藥周期3～4倍以上情況下的毒性反應。尋找動物對受試藥可耐受的劑量范圍。設法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應的劑量及劑量與毒性反應之間的關系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等，預測臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及安全問題。對嚴重毒性，盡可能制定防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風險。當前第79頁\共有115頁\編于星期三\0點長期毒性試驗封面內容可參考或修改以下模板，根據(jù)具體增減。

注冊類別:化學藥品？類資料XXXXX長期毒性試驗資料及文獻資料委托單位：試驗單位：試驗負責人：試驗參與者：項目負責人：獸醫(yī)：病理學負責人：檢驗負責人：動物管理負責人:

當前第80頁\共有115頁\編于星期三\0點

長期毒性試驗封面內容

質量保證負責人：資料整理者：試驗起止日期：原始資料保存地點：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱、負責人：藥品注冊申請人地址與聯(lián)系電話：原始資料和標本保存單位：當前第81頁\共有115頁\編于星期三\0點封面：根據(jù)具體增減

注冊類別：化藥？類

XXX試驗資料及文獻資料資料X委托單位：試驗單位：試驗負責人：試驗參與者：資料整理者：試驗起止日期：原始資料保存地點：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱：藥品注冊申請人地址與聯(lián)系電話：原始資料保存單位：

當前第82頁\共有115頁\編于星期三\0點目錄：根據(jù)具體情況增減例如：大鼠長期毒性試……11大鼠26周長期毒性試驗………501.1試驗安排……1.2試驗條件………2毒代動力學……59犬長期毒性試驗……601犬40周長期毒性試驗…………100…2毒代動力學……110當前第83頁\共有115頁\編于星期三\0點

摘要每一試驗的摘要內容一般可控制在200-300字。提煉重復給藥毒性試驗的結論性結果。一般包括2種以上動物，多為大鼠、犬、猴，可依次順序表述。例：大鼠連續(xù)24周（2周恢復期）經口灌服XXX100、300、900mg/kg/天，僅發(fā)現(xiàn)900mg/kg/天組的雌性與雄性大鼠的食物消耗降低、體重增加減緩。無毒性反應劑量水平(NOAEL)為300mg/kg/d。重復給藥后的暴露程度為：在900mg/kg/d給藥組中，雄性大鼠的AUC0-24為20756±1706ng.hr/mL，雌性大鼠為16876±1096ng.hr/mL。犬連續(xù)26周……當前第84頁\共有115頁\編于星期三\0點1.目的例：本研究的目的旨在評價治療腫瘤藥物XXX對于雌性與雄性大鼠，在連續(xù)24周（和2周恢復期）經灌服后的潛在毒性及重復給藥后的暴露程度……試驗聲明：是否執(zhí)行《藥品非臨床研究質量管理規(guī)范》，提供證明文件

當前第85頁\共有115頁\編于星期三\0點2.0材料2.1受試藥物名稱：批號：規(guī)格：名稱：結構：純度：濃度：性狀及理化性質：穩(wěn)定性和保存條件：生產單位：當前第86頁\共有115頁\編于星期三\0點2.2對照品：

名稱：批號：規(guī)格：性狀及理化性質：穩(wěn)定性和保存條件：生產廠家：有效期：選擇理由：通常長毒要求設陰性對照組或溶劑/輔料對照組。根據(jù)試驗方案和研究目的，有時同時設立陰性對照組、溶劑對照組、同類藥物的陽性對照組等當前第87頁\共有115頁\編于星期三\0點2.3檢測儀器的名稱、生產廠及型號：全自動生化分析儀：血細胞計數(shù)儀：低溫離心機：光學顯微鏡：生物組織包埋機/脫水機/切片機：2.3.6心電圖機：……2.4實驗動物與飼養(yǎng)條件：動物種屬：動物等級：當前第88頁\共有115頁\編于星期三\0點2.4.3實驗動物來源：2.4.4動物分組：性別和數(shù)量：雌、雄各半。單一性別應說明。動物數(shù)根據(jù)周期長短。原則上試驗結束時，小動物應滿足統(tǒng)計學要求；大動物數(shù)應滿足毒理學評價要求。一般小動物20～60只/組；大動物至少6只/組。對進行毒代及預測有延遲性毒性的藥物，應備足夠數(shù)量的動物。試驗開始時動物月齡：試驗開始時動物體重：當前第89頁\共有115頁\編于星期三\0點2.4.7試驗動物檢疫研究動物選擇的理由：通常最常用的動物為大鼠和犬(除更敏感的動物)。如僅選擇一種動物應說明理由。實驗動物的標記識別：動物籠具：飼料來源：2.4.12動物飲水：養(yǎng)條件：當前第90頁\共有115頁\編于星期三\0點3.0試驗方案確認設計是否考慮了藥物結構、理化特性、ADR、適應證、用藥特點-治療？輔助治療？輔助哪種藥物？是否會增加其毒性等。臨床是間隔給藥還是階段給藥？長毒周期長，建議以表格形式表述試驗安排，如：當前第91頁\共有115頁\編于星期三\0點當前第92頁\共有115頁\編于星期三\0點3.1劑量設置劑量設計依據(jù)：如預試驗的劑量范圍摸索或參考藥效或其他試驗劑量。一般至少設3個給藥劑量組。毒性較大，安全范圍較窄的藥物，建議考慮設置更多劑量組。基本原則：高劑量組有部分動物出現(xiàn)毒性反應，甚至個別動物死亡（不超過20%），低劑量組等于或略高于有效劑量（以敏感動物判斷為佳），但不應出現(xiàn)毒性反應。中劑量介于以上兩者之間，并允許動物出現(xiàn)輕微毒性反應。

當前第93頁\共有115頁\編于星期三\0點3.2試驗周期臨床需反復和長期使用

慢性疾病一年內間斷使用長期植入體內的藥物等

按最長給藥時間設定即嚙齒類動物6個月非嚙齒類動物9個月當前第94頁\共有115頁\編于星期三\0點

3.3給藥方法

是否符合要求：給藥周期短（<1個月），采用連續(xù)每天給藥；如超過1個月每周給藥6d。每天給藥時間應一致，并保證攝入劑量準確。如采用藥物摻飼法，應提供藥物在食物中的穩(wěn)定性、均一性等參數(shù)。當前第95頁\共有115頁\編于星期三\0點3.4給藥途徑與方法應與臨床一致，不一致時應說明。如小動物注射途徑的代替3.5受試藥物配置描述受試藥物是否避光、凍存等。配置過程、受試溶液的pH值及含量、溶解度、穩(wěn)定性與均一性有無分析報告等。當前第96頁\共有115頁\編于星期三\0點3.6觀測指標和時間指標是否全面和有針對性。參考指導原則，結合藥物特點增加必要的檢查。如某些可能影響免疫系統(tǒng)的藥物，考慮增加檢測免疫毒性指標，如免疫原性、免疫抑制、自身免疫反應和免疫刺激等作用。局部給藥，如經皮膚、黏膜、皮下埋植等，除全身指標外，是否重點觀察了局部和可能累及的周圍組織等。當前第97頁\共有115頁\編于星期三\0點3.6觀測的指標和時間涉及指標采集時間可列表。如：血液學：如給藥后2周、13周、26周凝血指標：如給藥后13周、26周臨床生化：如給藥后22周、13周、26周采樣方法：具體操作過程。通常檢查項目包括：一般觀測指標：毒性反應癥狀，如行為活動、腺體分泌、尿便性狀和死亡等。體重：每周測定的數(shù)據(jù)。當前第98頁\共有115頁\編于星期三\0點體溫：如給藥前，給藥不同時間和恢復期結束及動物出現(xiàn)中毒癥狀時的體溫。心電圖檢測：如提供給藥前，給藥后和恢復期結束及動物出現(xiàn)毒性反應的心電圖。血液學指標可列表描述：

凝血指標與方法：血液生化指標與方法：可以列表描述。眼科檢查：可以列表描述。大體尸檢：可以列表描述。病理組織學檢查：可以列表描述?；謴推谟^察指標：可以列表描述。試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法及使用的軟件當前第99頁\共有115頁\編于星期三\0點4.0結果與討論4.1臨床觀察

何劑量、何時出現(xiàn)毒性，是否偶發(fā)或與藥物/劑量有關，出現(xiàn)的動物數(shù)及恢復情況

-觀察結果可列表4.2體重列表描述，統(tǒng)計處理。分析原因，評價與藥物或劑量的相關性。與進食的關系當前第100頁\共有115頁\編于星期三\0點4.3食物消耗可列表描述在什么劑量下、何時出現(xiàn)體重變化，統(tǒng)計處理結果。分析有無劑量依賴性，發(fā)生原因，評價與藥物的相關性。4.4死亡率如有動物死亡，具體描述在什么劑量下、何時出現(xiàn)死亡、數(shù)量。分析發(fā)生原因，評價與藥物劑量的相關性。4.5眼科檢查描述對眼睛部位檢查項目的影響。當前第101頁\共有115頁\編于星期三\0點4.6臨床檢驗4.6.1血液學可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，統(tǒng)計處理結果。分析有無劑量依賴性，評價與藥物相關性。4.6.2臨床生化可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，統(tǒng)計處理結果。分析有無劑量依賴性，評價與藥物相關性。4.7尸體剖檢4.7.1器官重量可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，統(tǒng)計處理結果。分析有無劑量依賴性，評價與藥物相關性。當前第102頁\共有115頁\編于星期三\0點肉眼觀察與尸體剖檢可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，發(fā)生動物數(shù)。分析有無劑量依賴性，評價與藥物的相關性。4.7.3鏡檢可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，發(fā)生動物數(shù)。分析有無劑量依賴性，評價與藥物的相關性。4.8毒代動力學描述生物分析方法。可列表描述所檢測的參數(shù)并進行暴露水平的描述，并結合毒性反應進行分析。當前第103頁\共有115頁\編于星期三\0點4.9恢復期檢查：針對已發(fā)現(xiàn)和新出現(xiàn)的毒性5.0結果分析與結論在何劑量水平，何時出現(xiàn)毒性，是否與劑量和藥物相關？描述無毒性作用劑量水平、靶器官。根據(jù)臨床癥狀、檢測指標，結合病理組織學改變等，推測靶器官、中毒可逆程度和延遲性毒性。對難以判斷的結果，如不同動物毒性反應或靶器官的差異，應結合藥代和毒代或已知同類化合物研究分析比較，還可結合藥效和其他研究推測可能原因（必要時考慮某些補充研究）。根據(jù)結果，為下一步的試驗和臨床試驗提