醫(yī)學遺傳學生化遺傳學演示文稿

醫(yī)學遺傳學生化遺傳學演示文稿當前第1頁\共有110頁\編于星期三\20點第一節(jié)分子病分子病（moleculardiseases）由于基因突變導致蛋白質分子在數(shù)量或結構上產生異常，從而引起機體一系列病理變化，并產生功能障礙的一類疾病稱為分子病。

1949年PaulingL對鐮狀細胞貧血病患者的血紅蛋白HbS電泳分析，推論其泳動異常是分子結構改變所致，從而提出分子病的概念。

當前第2頁\共有110頁\編于星期三\20點分子病的種類：依據(jù)蛋白質功能可將其分為1、運輸?shù)鞍撞?、凝血及抗凝因子缺乏癥3、免疫球蛋白病4、膜轉運蛋白病5、受體蛋白病6、膠原蛋白病

當前第3頁\共有110頁\編于星期三\20點人們在研究分子病的實踐中發(fā)現(xiàn),血紅蛋白病是常見的遺傳病之一，從其分子結構到發(fā)病機理研究的較為清楚，是研究人類分子病的最好模型。原因：

1）紅細胞取材方便，來源豐富

2）血紅蛋白濃度高，不需純化

3）網(wǎng)織紅細胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血紅蛋白異常引起的疾病種類很多當前第4頁\共有110頁\編于星期三\20點

血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）是由于血紅蛋白分子合成異常而引起的疾病。異常血紅蛋白病地中海貧血綜合征血紅蛋白?。河捎谥榈鞍谆虍惓６鴮е潞铣傻闹榈鞍纂逆溄Y構與功能發(fā)生異常。：珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽鏈合成速率降低。當前第5頁\共有110頁\編于星期三\20點一、人類正常血紅蛋白的結構與組成正常血紅蛋白——結合蛋白：血紅素＋珠蛋白（Heme)(globin)

珠蛋白:α、ζ鏈，141個aa組成:Gγ、Aγ、ε、δ，146個aa組成。2α類鏈2β類鏈一條肽鏈＋一分子血紅素→Hb單體４個Hb單體→球形四聚體當前第6頁\共有110頁\編于星期三\20點Hb一、二級結構:

氨基酸按照一定順序形成多肽鏈、α螺旋

類α鏈：（α、ζ

）141個氨基酸當前第7頁\共有110頁\編于星期三\20點氨基酸按照一定順序形成多肽鏈、α螺旋

類β鏈：（β、δ、γ（Gγ;Aγ）、ε）146個氨基酸當前第8頁\共有110頁\編于星期三\20點ξ鏈相當于原始的α鏈，ε鏈相當于原始的β鏈。肽鏈上氨基酸按一定方式卷曲成α螺旋,N－C端分成8個螺旋段，各段經H鍵或離子鍵相互靠擾，形成三維空間，則非極性氨基酸位于內部，極性氨基酸在外部，血紅素位于肽鏈折疊的口袋中，這位置可結合O2、CO2等。當前第9頁\共有110頁\編于星期三\20點Hb：三、四級結構

肽鏈+血紅素→Hb單體→四聚體

三級結構四級結構當前第10頁\共有110頁\編于星期三\20點不同珠蛋白肽鏈組成不同類型血紅蛋白血紅蛋白組成血紅蛋白的肽鏈發(fā)育階段HbGower1ζ2ε2

胚胎HbGower2α2ε2

胚胎HbPortlandζ2Gγ2，ζ2Aγ2

胚胎HbFα2Gγ2，α2Aγ2

胎兒HbAα2β2

成人HbA2α2δ2

成人

當前第11頁\共有110頁\編于星期三\20點

在人體不同發(fā)育階段，上述各種Hb先后出現(xiàn)，并且有規(guī)律地相互更替。

胚胎早期：先合成、同時或稍后合成、組成HbGower122HbGower222HbPortland22、HbF228周以后：、漸消失，達高峰，因此HbF22上升而且開始合成

36周后：急速上升，速度下降，且大量合成出生3個月后：迅速降低HbA占優(yōu)勢在整個過程中，各Hb消失是很協(xié)調的。當前第12頁\共有110頁\編于星期三\20點ξεβαγα胚胎早期：先合成、同時或稍后合成、8周以后：、漸消失，達高峰出生3個月后：迅速降低36周后：急速上升，速度下降，且大量合成δ02468出生246810080604020肽鏈（%）妊娠月齡出生月齡當前第13頁\共有110頁\編于星期三\20點二、珠蛋白基因的結構與表達珠蛋白基因特點：排列緊密，有共同起源，含有假基因α珠蛋白基因簇：控制α類鏈合成β珠蛋白基因簇：控制非α鏈合成珠蛋白基因定位類α珠蛋白Gene定位——16p13。類β珠蛋白Gene定位——11p15。當前第14頁\共有110頁\編于星期三\20點基因簇：位于16號染色體短臂，上有2個基因，1個基因，以及2個假基因ψ、ψ1；基因排列順序為：5′--ψ-ψ1-2-1-3′，總長度為30kb。每個α基因有3個外顯子和2個內含子。IVS1IVS25′3′313299100141Hbα16p13.33→P13.11

5′ψψ1

213′胚胎期胚胎期和成人當前第15頁\共有110頁\編于星期三\20點基因簇：位于11號染色體短臂，每條染色體上有、G、A、ψ1、、，總長度為70kb，每個基因排列順序為：5′--G-A----3′，總長度為70kb基因有3個外顯子和2個內含子。11P15.5Hb

IVS1IVS25′3′30311041051465′εGAψδβ

3′胚胎期成人期胎兒期

在個體發(fā)育過程中基因表達順序與其在染色體上的排列順序一致。當前第16頁\共有110頁\編于星期三\20點基因結構:

非常相似，均為3個外顯子，2個內含子(IVS1、IVS2）α珠蛋白基因：

IVS1由117bp組成，位于31和32密碼子之間，

IVS2由149或140bp組成，位于99和100密碼子之間。β珠蛋白基因：

IVS1含130bp，位于30和31密碼之間，

IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。當前第17頁\共有110頁\編于星期三\20點基因表達

E1E2E35`——------3`

Transcription轉錄

Processing加工

5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation翻譯

當前第18頁\共有110頁\編于星期三\20點21

21

GA1

胚胎Hb胎兒Hb成人HbHb類型珠蛋白鏈

GowerⅠHb22基因2222222222GowerⅡPortlandＦＡ２Ａ轉錄翻譯當前第19頁\共有110頁\編于星期三\20點珠蛋白基因表達特點:發(fā)育階段特異性

5ˊ——→3ˊ順次表達、關閉合成場所特異性卵黃囊、胎肝、骨髓表達數(shù)量協(xié)調性類α、類β鏈維持1：1的比例總之，珠蛋白基因的表達具有時空特異性、精確的協(xié)調性當前第20頁\共有110頁\編于星期三\20點三、血紅蛋白病的分子遺傳學人類珠蛋白基因的組織特異性強，僅在RBC及前體中才有大量表達。由珠蛋白基因突變引起珠蛋白質量畸變（異常Hb?。┖蛿?shù)量畸變（地中海貧血）所致的疾病統(tǒng)稱血紅蛋白病當前第21頁\共有110頁\編于星期三\20點血紅蛋白病分類：異常Hb病：基因突變導致珠蛋白結構改變例如：鐮狀細胞貧血地中海貧血：基因突變導致珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常如α、β地貧當前第22頁\共有110頁\編于星期三\20點(一)異常血紅蛋白病(abnomalhemoglobin)

由于珠蛋白基因突變導致珠蛋白肽鏈結構異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病。主要類型：鐮狀細胞貧血癥血紅蛋白M病不穩(wěn)定血紅蛋白病氧親和力異常血紅蛋白病當前第23頁\共有110頁\編于星期三\20點異常血紅蛋白病主要類型：鐮狀細胞病遺傳方式：AR形成原因：6谷氨酸→纈氨酸取代，形成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長棒狀聚合物，使細胞鐮變變形能力低引起血粘度增高，導致溶血、貧血、血管梗阻性繼發(fā)癥狀?；蛐停篐bSHbS鐮狀細胞病HbAHbS鐮形細胞性狀HbAHbA正常人當前第24頁\共有110頁\編于星期三\20點當前第25頁\共有110頁\編于星期三\20點臨床癥狀：血管阻塞的繼發(fā)癥狀：一過性劇痛（腹痛、關節(jié)痛）,腦血管意外急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷；慢性溶血性貧血患者多在成年以前死亡

診斷：①血涂片亞硫酸鈉“鐮變試驗”陽性②電泳：有一“Ｓ”區(qū)帶S

A

當前第26頁\共有110頁\編于星期三\20點鐮狀細胞病當前第27頁\共有110頁\編于星期三\20點當前第28頁\共有110頁\編于星期三\20點不穩(wěn)定血紅蛋白病遺傳方式：AD（不完全顯性）現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)90余種分子機制：肽鏈上與血紅素緊密結合的氨基酸發(fā)生替代或缺失，損傷了肽鏈的立體結構，使其與血紅素的結合能力減弱，形成不穩(wěn)定的異常血紅蛋白易氧化在紅細胞內聚集沉淀，形成Heinz小體，紅細胞變形能力降低，通過微循環(huán)時容易被脾竇滯留破壞，從而導致血管內外溶血。代表疾?。篐bBristol形成原因：鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大當前第29頁\共有110頁\編于星期三\20點血紅蛋白病M?。ㄟz傳性高鐵血紅蛋白?。┻z傳方式：AD形成原因：肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸發(fā)生替代，導致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響Hb正常帶氧功能臨床表現(xiàn)：紫紺和繼發(fā)性紅細胞增多當前第30頁\共有110頁\編于星期三\20點氧親和力改變的血紅蛋白病形成原因：由于珠蛋白基因突變致Hb肽鏈上氨基酸發(fā)生置換，致使Hb分子與氧的親和力增高或降低，運輸氧功能改變。臨床表現(xiàn)：紅細胞增多癥和紫紺當前第31頁\共有110頁\編于星期三\20點異常血紅蛋白病分子基礎——珠蛋白基因突變主要類型：（1）單個堿基置換（2）移碼突變（3）密碼子的缺失和插入（4）融合基因當前第32頁\共有110頁\編于星期三\20點1、單個堿基替換（90%）

：錯義突變：是由于單個核苷酸的改變導致由特定三聯(lián)體密碼子編碼的氨基酸的改變。例：HbSβ6GAG→GTG，谷氨酸→纈氨酸鐮狀細胞貧血癥。當前第33頁\共有110頁\編于星期三\20點無義突變：原密碼子→終止密碼→肽鏈合成提前終止例：HbMckees-Rock145DNA144145146147HbAAAGUAUUCGUAAHbMcKees-Rock

AAGUAAPROTEIN144145146147HbA賴------酪----組----終止HbMcKees-Rock賴---終止當前第34頁\共有110頁\編于星期三\20點終止密碼突變

終止密碼→編碼氨基酸的密碼，導致肽鏈異常延長。

例：HbConstantSpring142DNA139

140141

142143HbAAAAUACCGUUAAGCUHbConstant-SpringAAAUACCGUCAAGCUPROTEIN139

140141

142143HbA賴----酪----精---終止HbConstant-Spring

賴-----酪----精---谷胺---丙---172當前第35頁\共有110頁\編于星期三\20點2、移碼突變：

在正常密碼子中插入或缺失一個或幾個堿基,導致該位點后面編碼的氨基酸種類順序改變。例：loss正常Hb137-ACCUCCAAAUACCGUUAA

蘇---絲----賴----酪-----精---終—HbWayneACCUCAAAUACCGUUAAG

蘇---絲----冬胺---蘇----纈---賴---α139位密碼子AAA缺失一個A使α鏈出現(xiàn)新的終止密碼，造成α鏈增加了5個氨基酸，可形成HbWayne病。

當前第36頁\共有110頁\編于星期三\20點3、整碼突變：密碼子的三個堿基同時缺失或插入。例：HbGunHill在α鏈基因的第116位后面插入3個密碼子（117-119），肽鏈出現(xiàn)重復，可形成HbGrady病。89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----絲—谷—亮—組—半胱—門冬—賴—亮—組—纈---919598

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----絲—谷—亮—組—纈----當前第37頁\共有110頁\編于星期三\20點4、融合基因：由兩種不同的肽鏈聯(lián)接而成的異常血紅蛋白肽鏈.

產生原因：減數(shù)分裂時同源染色錯誤配對，使基因之間發(fā)生不等交換。

如HbLepore病的非α鏈由δ基因和β基因融合而成。當前第38頁\共有110頁\編于星期三\20點GγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβGγAγδβδGγAγδβ如HbLepore：類β鏈由δ＋β組成，N端與δ相同，C端與β相同。故稱δβ鏈HbLepore當前第39頁\共有110頁\編于星期三\20點

下圖中的HbLepore是由δ、β鏈連接而成，稱δβ而反Lepore是由β、δ鏈連接而成，稱βδ鏈GA含重復片段的染色體Anti-Lepore缺失染色體HbLepore當前第40頁\共有110頁\編于星期三\20點(二)地中海貧血（Thalassemia）最初發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)居住的人群發(fā)病率特別高而得名，實際上世界各地都有發(fā)生，非洲和東南亞也比較常見。珠蛋白基因缺失/突變導致某種珠蛋白鏈合成障礙造成α鏈和β鏈合成數(shù)量不平衡，引起的溶血性貧血稱為地中海貧血。

當前第41頁\共有110頁\編于星期三\20點地中海貧血：鏈合成缺陷地中海貧血：鏈合成缺陷

地中海貧血0地貧：鏈完全不能合成＋地貧：鏈有部分能合成地中海貧血0地貧：鏈完全不能合成＋地貧：鏈有部分能合成地中海貧血特點：ＨbＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血當前第42頁\共有110頁\編于星期三\20點1、α地中海貧血

α地中海貧血的特點大多數(shù)地貧是由于αGene不同程度缺失或功能障礙，導致不同類型的地貧。每條16號染色體上有兩個αGene——16p13α2α1

α2α1缺失一個α基因——為α+地貧，α鏈合成減少。缺失兩個α基因——為α0地貧，α鏈不能合成。當前第43頁\共有110頁\編于星期三\20點α地貧臨床類型：HbBart’s胎兒水腫綜合征：(――／――)HbH?。害粒D―輕型(標準型)α地貧：αα／――α－／α－靜止型α地貧：α－／αα當前第44頁\共有110頁\編于星期三\20點臨床類型類型癥狀正常人靜止型+地貧雜合子無癥狀輕型（標準型）0地貧雜合子輕度貧血+地貧純合子血紅蛋白H病0地貧和+地貧雙重雜合子溶血性貧血HbBart’s胎兒水腫綜合征0地貧純合子胎兒水腫當前第45頁\共有110頁\編于星期三\20點胎兒水腫當前第46頁\共有110頁\編于星期三\20點α地貧機理:依αGene改變：Gene缺失型（缺失1～４Gene），不等交換。非缺失型：突變、無義突變、移碼突變、終止密碼突變。當前第47頁\共有110頁\編于星期三\20點有堿基替換，有內含剪接點缺失，使Hb結構異常，不能形成α1β1二聚體，影響四聚體產生。、非缺失型缺失型α地貧機理α＋地貧α0地貧左側缺失只缺失α2右側缺失缺失α2基因3′和α1基因5′，形成α13′端＋α25′端融合基因缺失ψξ、ψα1、α2及α15′端，地中海缺失ψξ、ψα1、α2及α1但ξ正常，東南亞缺失ψξ、α2及α1，但ψξ正常，地中海缺失僅為α2和α15′端α1無功能希臘人當前第48頁\共有110頁\編于星期三\20點當前第49頁\共有110頁\編于星期三\20點2、β地中海貧血

β珠蛋白Gene突變或缺失降或缺如→β珠蛋白鏈合成速率下降→溶血性貧血

β0

地貧：β鏈完全不能合成β地中海貧血

β+地貧：β鏈部分合成當前第50頁\共有110頁\編于星期三\20點

β地中海貧血臨床分類：臨床類型基因型基因產物臨床表現(xiàn)重型地貧+/+、0/00/0、+/0鏈幾乎不能合成鏈合成相對增加HbF和HbA2增高地中海貧血面容溶血性貧血（需輸血）輕型地貧+/A、0/A0/A能合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型地貧+/+

鏈部分合成介于重型和輕型之間（不需輸血）遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥缺失或突變鏈和鏈合成受抑制鏈合成明顯增加成人HbF持續(xù)增加，無癥狀當前第51頁\共有110頁\編于星期三\20點患兒顱骨及面頰部骨骼增大，頭顱變大，額部隆起，顴高，鼻梁塌陷，兩眼距離增寬，眼瞼浮腫，形成地中海貧血的特殊面容。當前第52頁\共有110頁\編于星期三\20點-地中海貧血的分子基礎地中海貧血已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，包括點突變和基因缺失。絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因發(fā)生點突變所致，突變涉及基因內及側翼序列。編碼區(qū)突變非編碼區(qū)突變啟動子區(qū)突變RNA裂解信號突變加帽位點單個堿基突變當前第53頁\共有110頁\編于星期三\20點編碼區(qū)突變

——mRNA穩(wěn)定性降低或形成無功能mRNA（1）無義突變密碼子17：A→C

密碼子43：G→Tβ0地貧（2）移碼突變密碼子71/72：+A

密碼子41/42：－TCTTβ0地貧（3）起始密碼突變

ATG→AGGβ0地貧當前第54頁\共有110頁\編于星期三\20點非編碼區(qū)突變

——影響mRNA剪切、加工過程⑴內含子IGT→AT喪失一個剪切信號。⑵新的切點產生同義突變→激活→I和Exon隱蔽裂解位點如：GGT→AGT產生新的剪切點當前第55頁\共有110頁\編于星期三\20點GT→ATGGT→AGT，激活隱蔽剪切位點當前第56頁\共有110頁\編于星期三\20點啟動子區(qū)突變

——降低mRNA的轉錄效率-28位A→G突變破壞了TATABox。當前第57頁\共有110頁\編于星期三\20點RNA裂解信號突變

——不能準確裂解和加polyAβ珠蛋白基因3’側翼序列中AATAAA→AACAAA加帽位點單個堿基突變

——不能準確裂解和加polyA

加帽位點發(fā)生A→C顛換，影響轉錄效率。通常是mRNA的第一個核苷酸。當前第58頁\共有110頁\編于星期三\20點

地貧機理

無功能mRNA突變型：無義突變，移碼突變造成RNA加工障礙突變型：如GT－AG法則突變轉錄調控區(qū)突變型RNA裂解信號突變型基因的缺失當前第59頁\共有110頁\編于星期三\20點

總結※異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎

——突變、缺失※基因缺失是引起地中海貧血的主要原因※基因突變是引起地中海貧血的主要原因當前第60頁\共有110頁\編于星期三\20點第二節(jié)遺傳性酶病

1908年，GarrodA在皇家倫敦醫(yī)學院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報告，他公布了四種人類罕見疾?。耗蚝谒崮虬Y戊糖尿癥胱氨酸尿癥白化病

Garrod對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學這一領域當前第61頁\共有110頁\編于星期三\20點

代謝?。河捎诨蛲蛔儗е旅富钚越档突蛟龈咚鸬募膊》Q為遺傳性酶?。╤ereditaryenzymopathy）。絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低引起的，僅少數(shù)表現(xiàn)為酶活性增高。當前第62頁\共有110頁\編于星期三\20點

人類的酶有10000種左右，但目前已明確的酶僅200多種，只占酶總數(shù)的2%左右。遺傳方式以AR多見，AD和XR較少。雜合子所產生酶量往往等于正常純合子和突變基因純合子所含酶的半量，這種現(xiàn)象稱為基因的劑量效應（genedosageeffect）。當前第63頁\共有110頁\編于星期三\20點一、酶活性改變的原因調節(jié)基因突變：酶合成速率↓影響翻譯后修飾和加工酶+底物親和力↓酶+抑制物親和力↓↑酶的穩(wěn)定性降低（酶降解速率↑）酶活性降低的原因結構基因突變當前第64頁\共有110頁\編于星期三\20點酶活性增高的原因結構基因突變酶+底物親和力↑酶+抑制物親和力↓酶合成速率↑酶合成正常,但酶活性↑調節(jié)基因突變當前第65頁\共有110頁\編于星期三\20點GeneABBCC/DEnzymemRNAS(底物）A↑B↑C↑D↑EF代謝旁路開放二、遺傳性酶病代謝異常機理當前第66頁\共有110頁\編于星期三\20點(一)酶活性降低引起的遺傳性酶病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5（1）酶缺乏致代謝中間產物堆積和排出引起的疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2當前第67頁\共有110頁\編于星期三\20點半乳糖血癥:發(fā)病環(huán)節(jié)：半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶缺乏致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖積聚在血中，部分隨尿排出。當前第68頁\共有110頁\編于星期三\20點遺傳方式：AR臨床表現(xiàn)：嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化白內障、智力低下等癥狀Gal-1-P在肝的積聚可引起肝功能損害，甚至肝硬化；在腦的積聚引起智力障礙；血中半乳糖升高可使葡萄糖釋出減少，出現(xiàn)低血糖癥。半乳糖在醛糖還原酶作用下產生半乳糖，能改變晶狀的滲透壓，使水分進入，影響晶狀體代謝而致白內障。當前第69頁\共有110頁\編于星期三\20點1.喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。

2.一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。

3.幾個月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內障。當前第70頁\共有110頁\編于星期三\20點半乳糖血癥分類分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)Ⅰ型（經典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表現(xiàn)為青年型白內障。肝脾大，可有黃疸，智力正?；蜻t緩。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構酶1p36-p35可無臨床癥狀或類似經典型當前第71頁\共有110頁\編于星期三\20點（2）酶缺乏致代謝底物堆積引起的疾?。篠1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S1S1當前第72頁\共有110頁\編于星期三\20點糖原貯積癥（glycogenstorageliseaee,GSD）發(fā)病環(huán)節(jié)：是一組由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有12種類型。糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶

（glucose-6-phosphatase,G6Pase）遺傳方式：AR基因定位：17q21當前第73頁\共有110頁\編于星期三\20點臨床表現(xiàn)：⑴由于肝內G6Pase缺乏，所以G6P不能轉變?yōu)槠咸烟枪┙M織利用，通過可逆反應而合成過多的肝糖原，引起患兒肝腫大。⑵G6Pase缺乏，葡萄糖供應不足，易發(fā)生低血糖，長期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮?、莿佑弥竟┠芸梢猿霈F(xiàn)酮血癥。⑷G6P無氧酵解生成大量乳酸，導致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，發(fā)育不良，消瘦，身體矮小，常有出血傾向。肝活檢見糖原含量增加。當前第74頁\共有110頁\編于星期三\20點當前第75頁\共有110頁\編于星期三\20點（3）酶缺乏致代謝終產物缺乏引起的疾?。篠1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P當前第76頁\共有110頁\編于星期三\20點苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝白化病(albinism)發(fā)病環(huán)節(jié)：缺乏的酶：酪氨酸酶缺乏,使黑色素不能形成。當前第77頁\共有110頁\編于星期三\20點遺傳方式：AR基因定位：11q14-q21臨床癥狀：分全身型及局部型.全身型常見,患者皮膚呈白色,毛發(fā)銀白或淡黃色,虹膜及瞳孔呈淡紅色,視網(wǎng)膜無色素,羞明,眼球震顫，易患皮膚癌等。本病發(fā)病率約1/10000-1/20000正常人黑色素由黑素細胞合成,這些細胞中有特殊的細胞器-黑素小體(melanosome),其中有含銅的酚氧化酶,即酪氨酸酶,它可將酪氨酸轉變成黑色素.白化病人有黑素細胞,但此酶缺乏,使黑色素不能形成。當前第78頁\共有110頁\編于星期三\20點當前第79頁\共有110頁\編于星期三\20點(4)酶缺乏致旁路產物增多引起的疾病:S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2S4S5E4-5當前第80頁\共有110頁\編于星期三\20點苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯酮尿癥（phenylketouria,PKU）發(fā)病環(huán)節(jié)：缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶（phenylalaninehydroxylase,PAH）缺乏。當前第81頁\共有110頁\編于星期三\20點遺傳方式：AR基因定位：12q24.1,此基因全長約90kb，含13個外顯子，在中國人中已發(fā)現(xiàn)10余種點突變，這是造成酶活性缺乏的原因。臨床癥狀：本病以智能發(fā)育不全為主要特征，旁路產物抑制了腦組織內L－谷氨酸羧酶，使谷氨酸脫羧基生成γ－氨基丁酸減少，而后者對腦細胞的發(fā)育及功能起重要作用。也有人認為苯現(xiàn)氨酸和旁路產物可影響5－羥色胺的生成，而影響腦功能.當前第82頁\共有110頁\編于星期三\20點典型PKU患兒出生時，外貌正常，約至3－4個月時，漸出現(xiàn)智能發(fā)育不全,患兒步伐小，姿似猿猴，肌張力增高，易激動，甚至驚厥.90％以上患者毛發(fā)發(fā)黃，膚白，甚至虹膜呈黃色（白種人呈藍色）?；純耗蚝秃褂幸环N特殊的腐臭。群體發(fā)病率約1／16000治療：低苯丙氨酸飲食,早期治療以避免神經系統(tǒng)損傷，減少智力損害。生化手段可作新生兒篩查當前第83頁\共有110頁\編于星期三\20點（5）酶缺乏致反饋抑制減弱引起的疾病S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P當前第84頁\共有110頁\編于星期三\20點自毀容貌綜合征亦稱Lesch-Nyhan綜合征（Lesch-Nyhansyndrome,LNS）缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶

(HGPRT)遺傳方式：XR基因定位Xp26-q27.2主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在DNA水平上作產前診斷。當前第85頁\共有110頁\編于星期三\20點發(fā)病環(huán)節(jié)：正常時，次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)的功能是將次黃嘌呤轉變?yōu)榇吸S苷酸（即IMP，肌苷酸），將鳥嘌呤轉為鳥苷酸（GMP），鳥苷酸及腺苷酸可以反饋抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成1－氨基－5－磷酸核糖，從而控制IMP的自發(fā)合成速度。這一過程，HGPRT的催化起到反饋抑制作用。此酶如缺乏，反饋抑制作用減弱或消失，則鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，IMP和GMP生成量大為減少，嘌呤合成加快，致使患者體液內的尿酸濃度增高，出現(xiàn)高尿酸血癥和尿酸尿,代謝紊亂而致病。當前第86頁\共有110頁\編于星期三\20點磷酸核糖焦磷酸1－氨基－5－磷酸核糖肌苷酸代謝途徑當前第87頁\共有110頁\編于星期三\20點臨床癥狀：1)智力發(fā)育不全、，大腦癱瘓

2)舞蹈樣動作和強迫性自殘行為3)高尿酸血癥、尿酸尿、血尿、尿道結石4)痛風性關節(jié)炎患者可活至20余歲，多死于感染和腎功能衰竭LNS呈XR，患者均為男性（半合子）.經典型患者無HGPRT活性。酶僅部分缺乏時，患者往往出現(xiàn)痛風而無LNS癥狀當前第88頁\共有110頁\編于星期三\20點當前第89頁\共有110頁\編于星期三\20點（6）維生素依賴性遺傳病

由于基因突變改變了某種酶蛋白，使之與輔酶的相互作用受到損害引起該酶活性降低。這類輔酶多數(shù)為維生素，故稱為維生素反應性遺傳?。╲itam-in-responsivehereditarydisorders）。例如，在體內，吡多醇－5－磷酸（PLP）是維生素B6的活性形式，它是多種酶蛋白的一種輔酶，因此，某些酶蛋白基因的突變能引起多種遺傳性代謝病。谷氨酸脫羧酶基因的突變致使酶蛋白和PLP的相互作用受損，將導致γ－氨基丁酸缺乏和痙攣。胱硫醚合成酶基因突變使酶蛋白與PLP的結合部位發(fā)生改變而導致胱硫醚尿癥。胱硫醚合成酶的缺乏可導致同型胱氨酸尿癥。當前第90頁\共有110頁\編于星期三\20點（7）多種酶缺陷引起的疾病例如先天性蔗糖不耐受癥（congenitalsucroseintolerance），患者其異麥芽糖酶和蔗糖酶都缺乏，而楓糖尿癥（maplesyrupurinedisease）病人體內則同時缺乏纈氨酸脫羧酶．亮氨酸脫羧酥酶和異亮氨酸脫羧酶。當前第91頁\共有110頁\編于星期三\20點這種現(xiàn)象可作如下解釋：①有缺陷的幾種酶均有一條共用的多肽鏈，當編碼這條多肽鏈的結構基因發(fā)生突變時，就會使凡含有這條共同多肽鏈的各種酶蛋白結構改變而失活；②由于一個酶，致使由這種催化生成的代謝物缺乏，因此由它誘導的各種酶也相應缺乏；③由于一個調控基因發(fā)生突變，關閉了鄰近幾個結構基因，使這些結構基因控制的酶不能產生。當前第92頁\共有110頁\編于星期三\20點(二)酶活性增高引起的遺傳性酶病因突變可使個別酶活性增高，其代謝產物增多從而可引起疾病。例如有一類痛風（gout）是由于患者體內的磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribodsylpyrophosphatesynthetase,PRPP-syn)結構變異，酶活性可升高3倍，致使磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的生成大大加快。當前第93頁\共有110頁\編于星期三\20點結果由PRPP分解的終產物尿酸在體內大量增加，并從尿中排出，由于尿酸的溶解度低，過多的尿酸鹽在結締組織中沉積，出現(xiàn)痛風性關節(jié)炎，久后造成關節(jié)變形，大量尿酸在尿中沉積，可形成尿路結石。當前第94頁\共有110頁\編于星期三\20點目前已知磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高有三種情況：①酶分子合成正常，但每分子酶的活性增高2－3倍；②PRPP－syn與底物5’－磷酸核酮的親和力增高；③酶與抑制物的親和力降低。當前第95頁\共有110頁\編于星期三\20點本病遺傳方式：AD基因定位：磷酸核糖焦磷酸合成酶基因定位于Xq22-q26.病因：酶活性過高導致產物過多引起的一類疾病稱為生產過剩?。╫ver-productiondisease）。當前第96頁\共有110頁\編于星期三\20點常見代謝?。喊谆KU氨基酸代謝?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥糖代謝病自毀容貌綜合征嘌呤代謝?。菏荏w蛋白病家族性高膽固醇血癥當前第97頁\共有110頁\編于星期三\20點家族性高膽固醇血癥（FH）遺傳方式：AR發(fā)病率：1/500臨床特點：血清膽固醇增高（300～600mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（＞200mg/dl）。大約50%的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）發(fā)病機理：低密度脂蛋白受體缺陷當前第98頁\共有110頁\編于星期三\20點1、膽固醇調節(jié)正常人——LDL受體與LDL顆粒結合→內在化→LDL顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇→細胞內游離膽固醇的氧化衍生物啟動調節(jié)過程：1）HMG-CoA還原酶↓↓，膽固醇合成↓2）膽固醇酯化和儲存增加3）LDL受體合成減少，對外源膽固醇攝取減少當前第99頁\共有110頁\編于星期三\20點LDL溶酶體蛋白質膽固醇膽固醇合成降低膽固醇酯（儲存）氨基酸HMC-CoA還原酶膽固醇酯化酶當前第100頁\共有110頁\編于星期三\20點

2、LDL受體基因定位：19q13，45kb，18個外顯子，mRNA5.3kb對基因的分析表明：配體結合區(qū)：由5個Exon編碼（2～6個外顯子）EGF前體同源區(qū)：由8個Exon編碼。糖基化部分：由1個Exon編碼?？缒^(qū)：由第16個Exon和17Exon的部分編碼。胞漿內的尾部：由Exon17剩于的部分和E18的一部分編碼。