醫(yī)藥行業(yè)專(zhuān)題第三代EGFRTKI藥物第一大癌癥造就百億市場(chǎng)

醫(yī)藥行業(yè)專(zhuān)題：第三代EGFR-TKI藥物，第一大癌癥造就百億市場(chǎng)一、EGFR-TKI概述（一）蛋白酪氨酸激酶是一種磷酸轉(zhuǎn)移酶，可分為受體型與非受體型激酶是催化高能供體分子（如ATP）將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到特定底物的酶。激酶

大致可分為四大類(lèi)：蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突變型激酶，包含CK1、AGC、

CAMK、CMGC、GYC、TK、TKL、STE、Atypical等。蛋白激酶是關(guān)鍵的酶家族，

能夠催化蛋白質(zhì)的磷酸化過(guò)程，該過(guò)程是神經(jīng)信息在細(xì)胞內(nèi)傳遞的最后環(huán)節(jié)，可導(dǎo)

致離子通道蛋白及通道門(mén)的狀態(tài)變化。激酶介導(dǎo)的信息傳遞途徑的異常調(diào)節(jié)可導(dǎo)致

癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、代謝紊亂等多種重要疾病。蛋白酪氨酸激酶（TyrosineKinase,

TK）可分為受體型（receptortyrosinekinases，RTKs）與非受體型（non-receptortyrosinekinases），兩種類(lèi)型都能

夠催化ATP上γ-磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至蛋白酪氨酸（Tyr）殘基上并使其磷酸化。這一過(guò)程

在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝、死亡等

過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用。人類(lèi)基因組中，共有58種受體型和32種非受體型。受體

蛋白酪氨酸激酶常見(jiàn)的包括EGFR、PDGFR、FGFR、VEGFR、NGFR等，非受體

酪氨酸激酶包括JAK等。所有的受體蛋白酪氨酸激酶都由三部分組成：跨膜疏水區(qū)域，N端胞外生長(zhǎng)因

子結(jié)合區(qū)域和C端胞內(nèi)激酶催化區(qū)域。RTK通過(guò)與胞外配體結(jié)合誘導(dǎo)自身發(fā)生二聚化，

從而激活胞內(nèi)RTK激酶區(qū)域自磷酸化和構(gòu)象改變，激活一系列下游通路蛋白。激活

的RTK信號(hào)通路將胞外生長(zhǎng)信號(hào)傳遞到胞質(zhì)和細(xì)胞核中，調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及基因的

轉(zhuǎn)錄和翻譯。因此，RTK是重要的細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)調(diào)控受體。腫瘤是一種生長(zhǎng)失控的

疾病，RTK在調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要的作用。酪氨酸激酶靶向

藥物可作為ATP與RTK結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，也可作為RTK的類(lèi)似物阻斷其活性，

進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖。（二）EGFR突變與肺癌的發(fā)生高度相關(guān)EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor）中文名稱(chēng)為表皮生長(zhǎng)因子受體，

是一種跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，是ErbBs家族中的重要成員之一。ErbBs受體酪氨

酸激酶家族成員包括ErbB1、ErbB2、ErbB3以及ErbB4。EGFR又被稱(chēng)為ErbB-1或

HER1，是原癌基因c-ErbB1的表達(dá)產(chǎn)物。它是一個(gè)由1186個(gè)氨基酸殘基組成的跨膜

糖蛋白，分子量為170kDa。像所有RTKs一樣，從N末端到C末端主要是由三個(gè)部分

結(jié)構(gòu)組成：胞外區(qū)（EC）、跨膜區(qū)（TM）、胞內(nèi)區(qū)（KD）。EGFR的胞外區(qū)可以

進(jìn)一步分為四個(gè)子域分別為I，II，III，和IV區(qū)。EGFR的胞外區(qū)和配體的復(fù)合物晶體

結(jié)構(gòu)研究表明I，II和III區(qū)形成一個(gè)口袋，配體可以結(jié)合到這個(gè)口袋中。配體能夠誘導(dǎo)EGFR二聚化，進(jìn)而激活其下游通路。主要步驟為：（1）胞外

區(qū)與配體的結(jié)合。EGFR能夠與許多配體結(jié)合，包括表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化

生長(zhǎng)因子細(xì)胞素-α、β-細(xì)胞素（BTC）、表皮調(diào)節(jié)素（EPR）、肝素結(jié)合的表皮生

長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子（HB-EGF）和雙調(diào)蛋白（AR）。（2）受體二聚化。在沒(méi)有配體

結(jié)合的情況下，EGFR以單體的形式在細(xì)胞表面游離。與配體結(jié)合后導(dǎo)致了EGFR的

同源或異源二聚化——取決于其是否與EGFR或其它的ErbB家族成員形成二聚化。

（3）激酶區(qū)酪氨酸殘基磷酸化。配體誘導(dǎo)的二聚化導(dǎo)致胞內(nèi)區(qū)每個(gè)受體單體中一些

關(guān)鍵的酪氨酸殘基自磷酸化。（4）與下游信號(hào)分子通信和下游信號(hào)分子的傳導(dǎo)。磷

酸化的酪氨酸殘基可以作為一系列“接頭”和信號(hào)分子的結(jié)合位點(diǎn)，從而激活細(xì)胞

內(nèi)的下游信號(hào)通路，這些通路的激活使得細(xì)胞得以增殖，轉(zhuǎn)移和生存。30%的肺癌患者存在EGFR突變。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移是一個(gè)十分復(fù)雜的

過(guò)程，醫(yī)學(xué)界對(duì)癌癥的共識(shí)是：基因變異與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，原癌

基因的激活即基因變異是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的原因之一。EGFR在細(xì)胞周期中起重要作

用，與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移有關(guān)。其編碼基因是一個(gè)原癌基因，在生理狀態(tài)下不

表達(dá)或只是有限的表達(dá)，處于非激活狀態(tài)，不具有致癌性。如果編碼該受體的基因

發(fā)生突變，將會(huì)導(dǎo)致多余的EGFR產(chǎn)生，增強(qiáng)了細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)，便容易誘發(fā)腫瘤。

EGFR的過(guò)度活化與腫瘤生長(zhǎng)和分級(jí)（包括增殖、血管發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移）的關(guān)鍵

過(guò)程有關(guān)。相比于其他癌癥，EGFR的突變與肺癌的發(fā)展相關(guān)性更高，根據(jù)美國(guó)臨

床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）的統(tǒng)計(jì)，

EGFR突變?cè)诳偡伟┤巳褐姓急雀哌_(dá)30.6%，遠(yuǎn)超

其他癌癥。（三）EGFR：成熟的抗腫瘤靶點(diǎn)EGFR誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的主要機(jī)制可能為：（1）EGFR發(fā)生突變引起的結(jié)構(gòu)活

性突變：一般發(fā)生在胞外區(qū)，極少發(fā)生在跨膜區(qū)和酪氨酸激酶區(qū)；（2）配體產(chǎn)物的

激增：多種腫瘤通過(guò)自分泌和旁分泌的方式產(chǎn)生過(guò)度的EGF和（或）TGF-α表達(dá)，

從而使EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路過(guò)度活化；（3）EGFR自身出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)：原因可能包

括EGFR基因的擴(kuò)增、EGFR啟動(dòng)子活性的激增、翻譯和翻譯后修飾的失控等；（4）

EGFR的交叉偶聯(lián)：EGFR與ErbB家族的其他成員相互作用，進(jìn)而誘導(dǎo)EGFR的酪氨

酸磷酸化而不依賴(lài)于配體?；谄湔T導(dǎo)癌癥發(fā)生的機(jī)制，可以通過(guò)對(duì)EGFR信號(hào)的調(diào)節(jié)來(lái)控制腫瘤的惡變

及不良預(yù)后，主要有以下幾個(gè)策略：（1）針對(duì)EGFR配體的單克隆抗體藥物；（2）

針對(duì)EGFR酪氨酸激酶結(jié)合區(qū)的抑制劑；（3）抑制EGFR返回細(xì)胞膜；（4）通過(guò)反

義寡聚核苷酸抑制EGFR的合成。目前的研究主要集中在單抗藥物及小分子抑制劑。單克隆抗體主要是靶向

EGFR的胞外區(qū)，與

EGFR的內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合胞外區(qū)，抑制由配體激活引

起的下游信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)。小分子

EGFR-TKIs選擇性地靶向胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū)，

與ATP競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合激酶的口袋，從而抑制酪氨酸的磷酸化，中斷激酶催化引起的

下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。二、EGFR-TKI藥物：針對(duì)突變，不斷發(fā)展（一）EGFR-TKI針對(duì)

EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者2003年，第一代小分子EGFR激酶抑制劑吉非替尼，因其在142位對(duì)紫杉醇以

及順鉑都失效的非小細(xì)胞肺癌患者身上取得良好反應(yīng)效果，而獲得了美國(guó)FDA加速

上市通道。但隨后的一系列III期臨床試驗(yàn)顯示雖然吉非替尼可以顯著提升ORR，但并不能延長(zhǎng)患者的中位總生存期，F(xiàn)DA于2005年撤回批準(zhǔn)。不過(guò)吉非替尼對(duì)10%左

右的病人有著較好的療效，這些患者的共同特點(diǎn)是其體內(nèi)均存在EGFR的突變情況。

2009年，IPASS以EGFR激酶抑制劑作為一線用藥對(duì)EGFR突變病人進(jìn)行隨機(jī)臨床III期實(shí)驗(yàn)中，證明了激酶抑制劑相比其他一線化療藥對(duì)晚期EGFR突變的非小細(xì)胞肺

癌患者有更好的效果。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果奠定了EGFR-TKI用于EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)

胞肺癌患者一線治療的基礎(chǔ)。19號(hào)外顯子的缺失Del19及21號(hào)外顯子的L858R突變是EGFR主要突變形式，

占全部突變的84.6%，大部EGFR-TKI的研究都是針對(duì)這兩種經(jīng)典突變。EGFR的基

因組包含28個(gè)外顯子，其中具有編碼酪氨酸激酶功能的外顯子位于18到24號(hào)，超過(guò)

90%的與肺癌相關(guān)的EGFR突變發(fā)生在外顯子19到21號(hào)上。外顯子19是與肺癌相關(guān)

的突變頻率最高的，可占總突變的45%。目前全球已經(jīng)上市三代靶向EGFR突變的小分子TKI藥物。三代小分子抑制劑

的工作原理均為與ATP分子競(jìng)爭(zhēng)蛋白激酶上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，以達(dá)到抑制劑酶活性

的效果。不同代別藥物之間的差異在于其針對(duì)的EGFR突變類(lèi)型以及結(jié)合方式的不

同。（1）一代EGFR-TKI藥物：與

EGFR可逆性結(jié)合，主要包括吉非替尼、厄洛

替尼和?？颂婺幔唬?）二代EGFR-TKI藥物：多為多靶點(diǎn)小分子藥物，能與EGFR酪氨酸形成共價(jià)鍵，形成不可逆性結(jié)合，同時(shí)對(duì)ErbB家族其他成員（如ErbB-2

、

ErbB-4）產(chǎn)生抑制活性。主要包括阿法替尼和達(dá)可替尼；（3）三代EGFR-TKI藥物：

高度選擇性T790M突變小分子抑制劑，主要包括奧希替尼和阿美替尼。（二）一代及二代

EGFR-TKI簡(jiǎn)介（略）（三）第三代

EGFR-TKI：針對(duì)

T790M耐藥突變?yōu)榻鉀Q第一代TKI藥物引發(fā)的T790M耐藥性突變，以及二代TKIs對(duì)EGFR野生

型的抑制帶來(lái)的嚴(yán)重副作用，不可逆共價(jià)結(jié)合型的第三代EGFR-TKI應(yīng)運(yùn)而生。第三

代EGFR-TKI既要抑制

EGFR原發(fā)性突變（Del19/L858R），又要抑制獲得性突變

（T790M），同時(shí)還需要對(duì)EGFR野生型的抑制作用相對(duì)較弱。WZ4002是第一個(gè)三代EGFR激酶抑制劑，雖未上市，但開(kāi)創(chuàng)了基于嘧啶結(jié)構(gòu)

的設(shè)計(jì)思路。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相比于基于喹唑啉結(jié)構(gòu)的二代TKIs，WZ4002對(duì)

T790M突變的IC50數(shù)值小30-100倍，對(duì)EGFR野生型的IC50數(shù)值大100倍左右，說(shuō)明

該藥對(duì)EGFR的各類(lèi)突變有較好的選擇性，同時(shí)該藥與激酶蛋白的共結(jié)晶試驗(yàn)結(jié)果

也為這一選擇性提供了理論支持。目前在國(guó)內(nèi)上市的兩款第三代EGFR-TKI藥物，阿

斯利康的奧希替尼及豪森的阿美替尼，母核均是嘧啶結(jié)構(gòu)。三、第三代

EGFR-TKI：目前效果最好的

EGFR突變

陽(yáng)性晚期

NSCLC一線用藥目前，國(guó)內(nèi)已有兩款第三代EGFR-TKI藥物獲批上市，分別是的奧西

替尼（一線、二線）和的阿美替尼（二線）；的艾氟替尼已經(jīng)提交

二線治療的新藥申請(qǐng)；韓美制藥的Olmutinib早在2016年5月便在韓國(guó)獲批上市，但

因副作用嚴(yán)重預(yù)計(jì)不會(huì)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)；另外我國(guó)還有12款藥物處于臨床階段。隨著

三代EGFR-TKI藥物進(jìn)入醫(yī)保并獲批一線，將逐步完成對(duì)一代藥物的替代，進(jìn)入快速

放量階段。（一）奧希替尼：一線之爭(zhēng)，大局已定的奧希替尼（商品名：泰瑞沙）是第一個(gè)獲批上市的第三代EGFR-TKI，

可選擇性地抑制敏感EGFR突變（Del19/L858R）和EGFRT790M耐藥突變，并對(duì)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移NSCLC患者有療效。于2015年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2017

年進(jìn)入中國(guó)。截至2019年底，奧希替尼已登陸美國(guó)、歐洲、日本、中國(guó)、加拿大等

87個(gè)國(guó)家及地區(qū)，其中80個(gè)國(guó)家及地區(qū)作為一線用藥。奧希替尼為不可逆共價(jià)結(jié)合型藥物，可選擇性抑制獲得性T790M耐藥突變。奧希替尼結(jié)構(gòu)中含有丙烯酰胺基，能夠與EGFR基因催化域的ATP結(jié)合位點(diǎn)邊緣

C797結(jié)合，形成不可逆的共價(jià)鍵，從而抑制癌細(xì)胞的增殖。奧希替尼與EGFR相關(guān)

基因結(jié)合后，可能與通過(guò)阻斷突變EGFR同源二聚化或誘導(dǎo)EGFR突變細(xì)胞降解等途

徑，從而阻斷EGFR下游信號(hào)傳遞有關(guān)，口服奧希替尼治療后的病人，其肺部組織

活檢發(fā)現(xiàn)大部分治療后的腫瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。奧希替尼對(duì)EGFR基因抑

制能力大小為T(mén)790M＞Del19/L858R＞EGFR野生型，體外試驗(yàn)中，對(duì)T790M的親

和力是野生型的200倍。相較于第一代TKI，奧希替尼能更有效地抑制T790M突變細(xì)

胞

系

中

的

磷

酸

化

（

H1975

(L858R/T790M),

PC-9VanR(exDel19/T790M),

IC50<15nmol/L），也能更有效地抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)底物（pAKT、pERK）。奧希替尼2015年獲批用于T790M耐藥性突變NSCLC患者的二線治療，臨床療

效顯著優(yōu)于化療。針對(duì)經(jīng)過(guò)一線EGFR-TKI治療后T790M陽(yáng)性的NSCLC患者，

AURA3（III期臨床試驗(yàn)）對(duì)比了奧希替尼（實(shí)驗(yàn)組，n=279）和常規(guī)鉑類(lèi)+培美曲塞

（對(duì)照組，n=140）的臨床效果。相比于標(biāo)準(zhǔn)化療，奧希替尼組的療效有了顯著提升，

ORR明顯提高（71%

vs31%），顯著延長(zhǎng)患者mPFS（10.1mvs4.4m;

HR=0.30,

95%CI:

0.23-0.41）。安全性方面，發(fā)生≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（AE）的比例分別

為23%和47%。針對(duì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼治療效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。約有40%EGFR突變

的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移，AURA3腦轉(zhuǎn)移亞組分析顯

示，相比于鉑類(lèi)+培美曲塞（對(duì)照組，n=41），奧希替尼（實(shí)驗(yàn)組，n=75）能夠顯

著延長(zhǎng)患者mPFS（11.7mvs5.6m;

HR=0.32,

95%CI:

0.15-0.69），ORR更高（40%

vs31%）。以上臨床結(jié)果使得奧希替尼迅速獲批二線。2017年獲批一線，完成對(duì)一代EGFR-TKI藥物的取代指日可待。獲批二線上

市后，又設(shè)計(jì)了FLAURA臨床試驗(yàn)向一線拓展。FLAURA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、

雙盲、國(guó)際多中心的III期臨床研究，納入既往未接受任何治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性

EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者共556例，旨在評(píng)價(jià)比較奧希替尼與第一代EGFR-TKI藥物（吉非替尼或厄洛替尼）的有效性與安全性。結(jié)果顯示，奧希替尼的臨床療效

全面優(yōu)于一代EGFR-TKI藥物。針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者，相比一代EGFR-TKI藥物（對(duì)照組，

n=63）,奧希替尼（實(shí)驗(yàn)組，n=53）也能夠顯著延長(zhǎng)患者mPFS（15.2mvs9.6m;

HR0.47,

95%CI0.30-0.74）。2017年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧希替尼用于EGFR突變陽(yáng)性非小

細(xì)胞肺癌患者的一線治療。2019年8月，公布了FLAURA研究數(shù)據(jù)更新，奧希替尼較一代

EGFR-TKI藥物能夠明顯提升患者總生存期，mOS（38.6mvs31.8m;

HR=0.80,

95%CI:

0.64-1.00），三年生存率（54%

vs44%）。針對(duì)未經(jīng)放療治療的腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼相比放療是更優(yōu)選擇。為了評(píng)估

奧希替尼治療未經(jīng)放療治療的EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效，阿斯

利康進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)OCEAN研究。該研究納入了65名患者并分為兩個(gè)隊(duì)列，

T790M隊(duì)列包含40名經(jīng)過(guò)EGFR-TKI治療并且T790M突變陽(yáng)性的患者，一線隊(duì)列包

含25名未經(jīng)任何EGFR-TKI治療的患者，2020年的ASCO年會(huì)公布了T790M隊(duì)列的

結(jié)果。根據(jù)PAREXEL評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（為評(píng)估腦轉(zhuǎn)移療效的標(biāo)準(zhǔn)）及RECIST標(biāo)準(zhǔn)的腦轉(zhuǎn)

移響應(yīng)率（BMRR）分別為66.7%（95%

CI,

54.3-97.1）及70.0%（95%

CI,

49.9-90.1），

mPFS為7.1個(gè)月（95%

CI,

3.4-13.6），RECIST評(píng)估的ORR為40.5%（95%

CI,

24.7-57.9）。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼取得了驚艷的療效，患者應(yīng)該先于放療接

受奧希替尼的治療。奧希替尼獲各大指南一線治療首選推薦。基于其相對(duì)前兩代TKI藥物的絕對(duì)療

效優(yōu)勢(shì)，多國(guó)指南，包括2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南、2018年歐

洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）指南、日本肺癌診療指南，均將奧希替尼作為EGFR陽(yáng)性

晚期NSCLC患者一線用藥的首選推薦。奧希替尼全球銷(xiāo)售迅速放量。截至2019年底，奧希替尼已在全球80個(gè)國(guó)家及

地區(qū)獲批，用于EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。2019年，奧希替尼全

球銷(xiāo)售額達(dá)到31.9億美元，較上年同比增長(zhǎng)71.5%，是最為暢銷(xiāo)的抗腫瘤

產(chǎn)品，目前處于快速放量階段。同時(shí)，中國(guó)及日本的市場(chǎng)份額占比也在不斷地提升，

2019年中國(guó)及日本合計(jì)銷(xiāo)售額為11.1億美元，占總量的34.9%。對(duì)于中國(guó)市場(chǎng)，奧希替尼于2017年3月獲批二線，2018年10月進(jìn)入醫(yī)保，2019

年9月獲批一線，在中國(guó)的銷(xiāo)售額高速增長(zhǎng)。從2016年9月受理，到2017年3月獲批

上市，奧希替尼僅7個(gè)月的上市時(shí)間創(chuàng)造了進(jìn)口藥在國(guó)內(nèi)的最快獲批上市速度。2018

年10月，奧希替尼通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入國(guó)家目錄，價(jià)格從1700元/80mg降至510元

/80mg，降幅達(dá)70%，目前月用藥費(fèi)用為15300元/月。根據(jù)米內(nèi)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，奧

希替尼在中國(guó)的銷(xiāo)售額逐季升高，2019年樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額為9.48億元。奧希替尼耐藥機(jī)制：突變類(lèi)型相對(duì)分散，EGFR獲得性突變以C797S為代表。2018年ESMO大會(huì)上，公布了奧希替尼耐藥后的基因突變情況。（1）二線

使用奧希替尼耐藥后的突變情況（AURA3研究）：73例患者中，EGFR獲得性突變占21%，并且以C797X為主（15%；C797S14%、C797G1%）；非EGFR突變主

要包括MET擴(kuò)增（19%）、HER2擴(kuò)增（5%）等；另外，49%患者出現(xiàn)T790M缺失。

（2）一線使用奧希替尼耐藥后的突變情況（FLAURA研究）：91例患者中，最常見(jiàn)

的耐藥機(jī)制包括MET擴(kuò)增（15%）及EGFR-C797X突變（7%）；其他耐藥性突變還

包括PIK3CA（7%）、HER2擴(kuò)增/突變（3%）等；未發(fā)現(xiàn)T790M突變。目前對(duì)于奧希替尼的后續(xù)開(kāi)發(fā)主要還有用于輔助治療（ADAURA）、

作為維持療法針對(duì)局部晚期不可切除的病灶（LAURA）、與化療聯(lián)用（FLAURA2）、

與潛在新藥聯(lián)用解決EGFR-TKI耐藥性突變（SAVANNAH、ORCHARD）。具體情

況將在本報(bào)告第四部分中討論。（二）阿美替尼：首個(gè)國(guó)產(chǎn)第三代

EGFR-TKI獲批二線，阿美替尼成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI藥物。2020年3

月18日，NMPA批準(zhǔn)翰森制藥自主研發(fā)1.1類(lèi)創(chuàng)新藥阿美樂(lè)?（甲磺酸阿美替尼片）

上市，用于“既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進(jìn)展，

且T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治療，

成為首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI藥物，其化合物專(zhuān)利于2035年到期。阿

美替尼于2020年4月開(kāi)始在藥店正式售賣(mài)，價(jià)格為19800元/盒，十天一盒。目前的

贈(zèng)藥政策為前三個(gè)月買(mǎi)一送二，三個(gè)月后進(jìn)入觀察期，若無(wú)進(jìn)展全贈(zèng)藥至第12個(gè)月

（如果疾病出現(xiàn)進(jìn)展，可贈(zèng)送培美曲塞化療方案至第12個(gè)月），12個(gè)月后無(wú)進(jìn)展的

第二年買(mǎi)一盒贈(zèng)至疾病發(fā)生進(jìn)展或第24個(gè)月。體外藥效學(xué)研究顯示，阿美替尼片對(duì)EGFRT790M耐藥突變的酶活性具有強(qiáng)

效的抑制作用。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，阿美替尼片并無(wú)脫甲基的代謝路徑，從而避

免了因野生型EGFR抑制可能引起的皮膚和胃腸道損傷。阿美替尼是全球首個(gè)二線用藥mPFS超過(guò)1年的三代EGFR-TKI，安全性或優(yōu)

于奧希替尼。阿美替尼的獲批基于APOLLO研究的臨床結(jié)果，該研究是一項(xiàng)多中心、

開(kāi)放式、單臂、II期臨床研究，共入組244例既往接受過(guò)一代EGFR-TKI藥物EGFRT790M突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者。2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，

公布了APOLLO隨訪11.8個(gè)月的最新臨床結(jié)果，總體人群ORR為68.9%，

DCR為93.4%

，mDoR為12.4個(gè)月，mPFS為12.3個(gè)月，是全球首個(gè)二線用藥mPFS超過(guò)1年的三代EGFR-TKI。阿美替尼還能夠有效控制腦補(bǔ)病灶，23例腦轉(zhuǎn)移患者的

ORR為61.5%，mPFS長(zhǎng)達(dá)10.8個(gè)月。另外，阿美替尼不僅療效佳且安全性好，大

部分不良事件均為可控的1級(jí)及2級(jí)水平，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為12.3%，僅少于3%

的患者因用藥導(dǎo)致的不良事件而停藥。沒(méi)有患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、三級(jí)皮疹、QT間

期延長(zhǎng)的不良事件，相對(duì)比，奧希替尼作為二線用藥的AURA3研究中，這三種不良

事件的發(fā)生率分別為：3.9%、0.7%、3.6%。二線進(jìn)入醫(yī)保及一線獲批上市均有望于2021年達(dá)成，將幫助阿美替尼迅速放

量。我們預(yù)計(jì)在2021年進(jìn)行的醫(yī)保談判會(huì)將阿美替尼納入到國(guó)家目錄。另外，評(píng)價(jià)

阿美替尼一線療效的臨床試驗(yàn)已于2019年完成全部患者的入組，該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、

雙盲、III期臨床試驗(yàn)（登記號(hào)：CTR20181951），擬招募350名患者，旨在比較阿

美替尼與吉非替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC的效果。預(yù)計(jì)將在今年

完成該試驗(yàn)并提交上市申請(qǐng)，若進(jìn)展順利，將在明年獲批一線上市。（三）艾氟替尼：早期臨床結(jié)果優(yōu)異，預(yù)計(jì)是第二個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)第三代

EGFR-TKI甲磺酸艾氟替尼是上海醫(yī)藥科技有限公司自主研發(fā)的1.1類(lèi)新藥，二線用

藥上市申請(qǐng)于2019年12月獲藥審中心承辦，預(yù)計(jì)2020年下半年獲得上市批準(zhǔn)。在2019

ESMO年會(huì)上公布了艾氟替尼治療EGFR-TKI耐藥后T790M突變陽(yáng)性NSCLC患者的劑量遞增和劑量擴(kuò)展I/II期臨床結(jié)果，該研究共納入130名患者，

對(duì)于116例療效可評(píng)估受試者的ORR為76.7%（95%

CI：68.0-84.1），DCR為82.8%。

其中80mg組ORR為77.8%，DCR為84.4%。I/II期臨床結(jié)果表明，艾氟替尼40-240mg/

日能夠被受試者良好耐受，80mg/日劑量的安全性?xún)?yōu)于高劑量。2020年ASCO年會(huì)上公布了截至2020年1月29日（中位隨訪時(shí)間9.6個(gè)

月）的IIb期臨床試驗(yàn)結(jié)果，220例可評(píng)估受試者的ORR為74.1%，DCR為93.6%。

mPFS為9.6個(gè)月，mOS未達(dá)到。針對(duì)89例腦轉(zhuǎn)移患者療效優(yōu)異，mPFS為11.0個(gè)月。

對(duì)于29例具有至少1個(gè)可測(cè)量CNS轉(zhuǎn)移灶患者的ORR為65.5%，DCR為100%。安全性良好，結(jié)構(gòu)創(chuàng)新或提高藥物安全性。艾氟替尼代謝途徑更加優(yōu)化，無(wú)

低選擇性活性代謝產(chǎn)物，在臨床給藥20-240mg/日劑量范圍內(nèi)具有良好的耐受性，

不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好。根據(jù)I期、I/II期、IIb期臨床試驗(yàn)中80mg/日及以上

的339名患者的臨床數(shù)據(jù)，艾氟替尼在胃腸道及皮膚不良反應(yīng)方面的發(fā)生率整體較低，

其中腹瀉、皮疹、皮膚干燥、瘙癢癥等不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.3%、8.8%、0.6%

及5.6%，均低于奧希替尼。同時(shí)沒(méi)有患者發(fā)生QTc間期大于500毫秒事件及間質(zhì)性

肺炎。IIb期臨床試驗(yàn)中，三級(jí)及以上不良事件發(fā)生率為24.1%，治療相關(guān)三級(jí)及以

上不良事件發(fā)生率為10.0%。目前的臨床結(jié)果表明艾氟替尼的耐受性可能優(yōu)于奧希

替尼，不過(guò)具體結(jié)論仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支撐。結(jié)構(gòu)上艾氟替尼包含三氟乙氧基吡

啶結(jié)構(gòu)，與奧希替尼的嘧啶母核不同，可能使其對(duì)野生型EGFR的抑制能力更低，

從而提高藥物耐受性。一線治療預(yù)計(jì)2022年提交NDA。艾氟替尼針對(duì)晚期NSCLC的確證性臨床試驗(yàn)

正在進(jìn)行中，該試驗(yàn)為艾氟替尼單藥一線治療伴有EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)

移性非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)、雙盲、平行、吉非替尼對(duì)照的多中心III期臨床研究

（登記號(hào)：CTR20182519），主要臨床終點(diǎn)為患者PFS。該研究已于2019年6月正

式啟動(dòng)，計(jì)劃招募358名患者，目前已完成招募，預(yù)計(jì)將于2022年提交NDA。拓展海外市場(chǎng)，預(yù)計(jì)2020年三季度獲得FDA臨床試驗(yàn)許可。公司目前已向FDA提交二線適應(yīng)癥的藥代動(dòng)力學(xué)橋接試驗(yàn)申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將于2020年三季度取得FDA臨床

試驗(yàn)許可。為提高艾氟替尼的綜合競(jìng)爭(zhēng)力，還設(shè)計(jì)了一系列的后續(xù)的臨床研究計(jì)

劃，主要包括針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的治療、聯(lián)合治療、輔助治療等。（四）國(guó)內(nèi)在研三代

EGFR-TKI藥物：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存除上述已上市/已申報(bào)NDA的藥物外，目前還有12款國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI藥物

處于臨床階段，分別針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的一線、二線治療，包括倍而達(dá)的BPI-7711

（已公布I期臨床數(shù)據(jù)）、的D-0316、的ASK120067等。若能成功

上市，將進(jìn)一步改變我國(guó)的三代EGFR-TKI藥物市場(chǎng)格局，擴(kuò)大行業(yè)的市場(chǎng)規(guī)模。BPI-7711：I期臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出巨大潛力，有望成為第四個(gè)申請(qǐng)NDA的國(guó)產(chǎn)三

代藥物。BPI-7711是上海倍而達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的三代EGFR-TKI藥物，擁有全球化

合物專(zhuān)利。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)EGFR(T790M、L858R、Del19)基因突變的非

小細(xì)胞肺癌明顯的抗腫瘤活性，且IC50比EGFR基因野生型的抑制濃度低35倍以上，

體現(xiàn)了較好的安全性。2019年NACLC年會(huì)上，倍而達(dá)公布了BPI-7711治療EGFR/T790M突變陽(yáng)性晚

期或復(fù)發(fā)NSCLC的I期臨床數(shù)據(jù)，該研究納入162例受試者，128例療效可評(píng)估受試

者的總ORR為63.3%，DCR為93.8%；其中180

mg組ORR為73.1%，DCR為96.2%。

在51例腦轉(zhuǎn)移療效可評(píng)估受試者中，總ORR為35.3%，DCR為96.1%；其中180

mg組ORR為44.0%，DCR為100%。安全性良好，對(duì)于全部患者三級(jí)及以上不良事件

發(fā)生率為17.3%，與用藥相關(guān)的發(fā)生率為8.0%。三級(jí)以上皮疹發(fā)生率為1.9%，QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率為1.9%，沒(méi)有患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎?；谄銲期臨床研究表現(xiàn)出的優(yōu)

異療效及安全性，BPI-7711有望成為第四個(gè)申請(qǐng)上市的國(guó)產(chǎn)三代TKI。（五）國(guó)際第三代

EGFR-TKI藥物研發(fā)進(jìn)展：目前兩款藥物在研自從2012年第三代EGFR-TKI藥物啟動(dòng)臨床研究以來(lái)，除奧希替尼及僅韓國(guó)上

市的Olmtinib外，大部分藥物均因各種原因逐漸停止了研發(fā)，目前僅Yuhan與楊森合

作研發(fā)的拉澤替尼（Lazertinib）及諾華的納扎替尼（Nazartinib）處于臨床II期階段。拉澤替尼：二線治療腦轉(zhuǎn)移效果優(yōu)異，一線臨床正在進(jìn)行。2020年ASCO年

會(huì)上公布了拉澤替尼作為二線用藥I/II期最新臨床研究結(jié)果（NCT03046992），截至

2019年9月30，共有181名患者在7個(gè)劑量水平上接受了至少一劑20-320mg拉澤替尼

的治療。其中腦轉(zhuǎn)移完全分析包含64名患者（T790突變率86%），顱內(nèi)疾病控制力

（IDCR）為90.6%（95%

CI:

83.5-97.8），顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期未達(dá)到（95%CI:

14.0-NR）。共22例患者可評(píng)估反應(yīng)，顱內(nèi)客觀緩解率（OIRR）及顱內(nèi)疾病控制率

（IDCR）分別為54.5%（95%

CI:

33.7-75.4）和90.9%（95%

CI:

78.9-100）。對(duì)

于76名接受240mg拉澤替尼治療且T790M突變陽(yáng)性的患者，ORR為57.9%（95%

CI:

46.8-69.0），DCR為89.5%（95%

CI:

82.6-96.4），mPFS為11個(gè)月（95%

CI:

5.6-16.4），

mDoR為13.8個(gè)月（95%

CI:

9.6-NR）。耐受性良好，三級(jí)以上治療相關(guān)不良事件

發(fā)生率為6%。拉澤替尼用于一線治療的臨床研究（登記號(hào)：NCT04248829）目前

正在招募中。

納扎替尼：一線用藥初步療效令人滿意。諾華在2020年ASCO年會(huì)上更新了

納扎替尼用于治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的II期臨床研究結(jié)果。該研究共納

入45例患者，ORR為69%，DCR為91%，mPFS達(dá)到18個(gè)月。mOS未達(dá)到，已經(jīng)超

過(guò)33個(gè)月。1年總生存率為90%，2年總生存率為65%，3年總生存率為56%。常見(jiàn)

（發(fā)生率≥10%）的3/4級(jí)不良事件包括：斑丘疹（11%）及脂肪酶升高（11%）。四、輔助治療、聯(lián)合治療等應(yīng)用有望進(jìn)一步拓展三代

TKI市場(chǎng)空間（一）聯(lián)合治療：預(yù)計(jì)將顯著提升三代

TKI藥物療效一代EGFR-TKI藥物聯(lián)合治療效果良好，三代TKI聯(lián)合療效值得期待。目前，

一代EGFR-TKI藥物的聯(lián)合治療思路主要是：（1）聯(lián)合放/化療；（2）聯(lián)合抗血管

生成藥物，如雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗等單抗或小分子靶向藥物安羅替尼。多項(xiàng)臨

床研究表明，相比一代TKI單藥或化療，兩種聯(lián)合治療思路都能夠顯著提升治療效果。

2019年CSCO肺癌指南將吉非替尼或厄洛替尼+化療、厄洛替尼+貝伐珠單抗作為IV期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的一線治療II級(jí)推薦，2020版NCCN指南將厄洛替尼+雷莫蘆單抗、厄洛替尼+貝伐珠單抗作為一線治療的推薦。2020年6月1日，宣布FDA批準(zhǔn)厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗用于EGFR突變陽(yáng)性晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線

治療。由于三代EGFR-TKI藥物單藥的療效相比一代TKI有了顯著的提升，因此三代

TKI藥物聯(lián)合化療/抗血管生成藥物的療法十分值得期待。奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研

究結(jié)果（NCT02803203）。該研究入組的49例患者均可進(jìn)行療效評(píng)估，ORR為80%

（95%

CI,

67%-91%），mPFS為19個(gè)月（95%

CI,

15-24），1年無(wú)進(jìn)展生存率為

76%，1年總生存率為91%。耐藥機(jī)制主要包括：轉(zhuǎn)為小細(xì)胞肺癌、EGFRL718Q突變、EGFRC797S突變。目前初步的療效數(shù)據(jù)支持進(jìn)行進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)奧希

替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的效果。（二）輔助治療：針對(duì)早期肺癌，將進(jìn)一步擴(kuò)大三代

TKI用藥范圍腫瘤輔助治療是針對(duì)手術(shù)直接切除腫瘤組織后的治療，用于消滅體內(nèi)仍然殘

余的癌細(xì)胞，可以降低腫瘤復(fù)發(fā)或向其他部位轉(zhuǎn)移的可能性。對(duì)于II、IIIA期NSCLC患者，以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療是輔助治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但5年絕對(duì)獲益僅為5.4%。

同時(shí)輔助化療血液和非血液毒性大，患者中粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少和發(fā)熱

性中性粒細(xì)胞減少明顯，降低患者順應(yīng)性，影響療效。另外，目前術(shù)后的復(fù)發(fā)率也

較高，I期及III期NSCLC的5年復(fù)發(fā)率分別為45%及76%。針對(duì)早期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，奧希替尼輔助治療效果超預(yù)期。雖然

EGFR-TKI藥物已在肺癌的治療中起到了關(guān)鍵性的作用，但目前靶向藥物的主戰(zhàn)場(chǎng)仍

然聚焦在局部治療方法無(wú)效的晚期肺癌。2020年ASCO大會(huì)上，公布了臨

床試驗(yàn)ADAURA研究的結(jié)果，使得ADAURA成為全球第一個(gè)顯示EGFR-TKI用于肺

癌輔助治療具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的研究。ADAURA是一項(xiàng)III期、雙盲、

隨機(jī)的臨床研究，旨在對(duì)比奧希替尼與安慰劑對(duì)于腫瘤完全切除的、EGFR突變陽(yáng)

性的IB期、II期及IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者的療效。該研究納入了682名受試者，主要

終點(diǎn)是無(wú)病生存期（disease-freesurvival，DFS），次要終點(diǎn)為總生存期及5年總

體生存率。截至2020年1月17日，對(duì)于II-IIIA期患者，相對(duì)于安慰劑，服用奧希替尼

治療的患者DFS有83%的提升（P<0.0001）,奧希替尼組及安慰劑組的2年無(wú)病生存

率分別為90%及44%。如果考慮更早期患者，對(duì)于全部IB-IIIA期患者，相比安慰劑

組，奧希替尼組患者的DFS有79%的提升，奧希替尼組及安慰劑組的2年無(wú)病生存率

分別為89%及53%。OS目前尚未成熟（4%成熟），682名受試者中共有29人死亡，

其中奧希替尼組死亡數(shù)為9，安慰劑組死亡數(shù)為20。奧希替尼的安全性?xún)?yōu)異，大部分

的不良事件均為輕度的1-2級(jí)，3級(jí)及以上AE發(fā)生率低。輔助治療若能成功獲批，將進(jìn)一步擴(kuò)大第三代TKI藥物的用藥范圍，提升其市

場(chǎng)規(guī)模。非小細(xì)胞肺癌患者中，I-IIIA期占全部患者的58%，基數(shù)遠(yuǎn)大于IIIB-IV期患

者。目前I期患者的五年總生存率為60%-74%，II期為47%-55%，IIIA期為38%。當(dāng)

前I-III期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方法為化療，但5年絕對(duì)獲益僅為5.4%。因此，

若奧希替尼用于輔助治療能夠成功獲批，國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI藥物也會(huì)相應(yīng)獲益，整

體市場(chǎng)規(guī)模會(huì)隨之提升。（三）聯(lián)合用藥解決三代

TKI治療后的耐藥問(wèn)題奧希替尼聯(lián)合沃利替尼，針對(duì)MET擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥性問(wèn)題。沃利替尼是和記

黃埔醫(yī)藥與合作研發(fā)的MET-TKI，奧希替尼一線用藥后，15%的患者耐藥

機(jī)制為MET擴(kuò)增。阿斯利康設(shè)計(jì)了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心Ib期臨床試驗(yàn)TATTON

（NCT02143466）來(lái)探究奧希替尼與沃利替尼聯(lián)用的療效，研究納入了年齡≥18歲，

既往治療進(jìn)展的MET擴(kuò)增及EGFR突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，

共有4個(gè)隊(duì)列（A：劑量爬坡隊(duì)列；B：劑量擴(kuò)增隊(duì)列；C：日本患者劑量擴(kuò)增隊(duì)列；

D：沃利替尼300mg隊(duì)列）。阿斯利康于2020年3月在《柳葉刀腫瘤學(xué)》上公布了B和D隊(duì)列的最新中期分析結(jié)果。奧希替尼+沃利替尼對(duì)于既往接受EGFR-TKI藥物治療后產(chǎn)生耐藥性、MET擴(kuò)

增+EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，展現(xiàn)出了較好的抗腫瘤活性。對(duì)于B2、B3、

D中既往未接受過(guò)第三代TKI治療的患者，奧希替尼聯(lián)合沃利替尼展現(xiàn)出了較好的療

效ORR分別為65%、67%與64%，而對(duì)于B1患者，ORR僅為30%，說(shuō)明B1組納入

的患者之前存在著比較嚴(yán)重的過(guò)早治療的問(wèn)題。安全性方面，B、D隊(duì)列中≥3級(jí)不

良事件發(fā)生率分別為57%及38%。對(duì)于既往接受EGFR-TKI藥物治療后產(chǎn)生耐藥性、

MET擴(kuò)增+EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，以往除了化療之外并沒(méi)有其他的選

擇，奧希替尼+沃利替尼為此類(lèi)病人提供了一個(gè)較好的治療選擇。不過(guò)由于TATTON只是一個(gè)單臂、I期的試驗(yàn)，且納入的患者數(shù)較少，該方案的可行性還需要進(jìn)一步的

臨床支持（SAVANNAH研究）。奧希替尼聯(lián)合吉非替尼：一線治療可能延緩耐藥。由于奧希替尼能夠抑制吉

非替尼的獲得性耐藥突變EGFRT790M，吉非替尼能夠抑制奧希替尼的耐藥性突變

EGFRC797S。臨床前研究顯示，奧希替尼與吉非替尼聯(lián)用可以做到抑制EGFR通

路繼發(fā)性突變，從而有望延緩獲得性耐藥突變的發(fā)生，延長(zhǎng)PFS。設(shè)計(jì)了

一項(xiàng)I/II期臨床研究（NCT03122717），并在2020年ASCO年會(huì)上公布了最新的臨床

結(jié)果。截至2019年7月，該研究已納入27例未經(jīng)治療的EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者，ORR為88.9%（95%

CI:

71.9%-96.1%），DCR為100%（95%

CI:

87.5%-100%）。

基于先前的研究，用藥后血液中EGFR突變的清除速度預(yù)示著治療效果，在17例可

測(cè)量基線血漿EGFRAF（等位基因片段）的患者中，治療兩周后僅12%患者可檢出

血液EGFR突變，相比治療前65%的突變檢出率出現(xiàn)了顯著的下降。mPFS尚未達(dá)到，

中位隨訪時(shí)間為15.3個(gè)月時(shí)，33%的患者出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，預(yù)估的mPFS為22.5個(gè)月，

優(yōu)于奧希替尼單藥數(shù)據(jù)（mPFS=18.9個(gè)月）。對(duì)7例耐藥進(jìn)展患者進(jìn)行基因二代測(cè)

序，沒(méi)有出現(xiàn)C797S突變。奧希替尼聯(lián)用吉非替尼導(dǎo)致超過(guò)30%的患者因?yàn)樗幬锒?/p>

性停止治療，其中吉非替尼8例（29.6%），奧希替尼1例（3.7%）。（四）罕見(jiàn)突變

EGFRins20：奧希替尼加量治療展現(xiàn)一定效果EGFR20號(hào)外顯子插入突變（ins20）在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者中的發(fā)

生率為4%-10%，目前第一代及第二代EGFR-TKI藥物對(duì)EGFR20ins突變患者的療

效均欠佳。一項(xiàng)II期臨床研究（NCT03191149）表明，加量的奧希替尼對(duì)EGFR20ins突變患者展現(xiàn)出了一定療效。該研究共納入21例EGFRins20突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者，使用奧希替尼160

mg/天進(jìn)行加量治療（正常用量為80

mg/天）。ORR為24%，

DCR為82%，mPFS為9.7個(gè)月。（四）

“第四代”EGFR-TKI：針對(duì)

C797S順式突變針對(duì)EGFRC797S順式突變?yōu)橄乱淮鶨GFR-TKI藥物的研發(fā)方向。C797S突變

有順式及反式兩種突變，其中反式突變可以采取一代+三代TKI聯(lián)合用藥的方式治療。

順式突變對(duì)目前市場(chǎng)上的所有EGFR-TKI耐藥，因此抑制L858R/T790M/C797S及

Del19/T790M/C797S三重突變是下一代TKI藥物的研發(fā)方向。然而EGFRC797S順

式突變雖然為三代TKI耐藥后的主要EGFR獲得性突變，卻并不是奧希替尼耐藥的主

要原因，因此我們預(yù)計(jì)，即便未來(lái)幾年有四代產(chǎn)品較快上市，也不會(huì)對(duì)三代TKI市場(chǎng)

產(chǎn)生過(guò)大的沖擊。的在研藥物JBJ-04-125-02可對(duì)L858R/T790M/C797S三重突變產(chǎn)生抑制

作用，同時(shí)與奧希替尼聯(lián)用還能起到增效的作用，但卻對(duì)Del19沒(méi)有明顯的活性，該藥目前尚未進(jìn)入臨床。正大天晴與合作研發(fā)的TQB3804已進(jìn)入I期臨床階段，是目前全球研

發(fā)進(jìn)度最快的“第四代”EGFR-TKI。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，該藥對(duì)1/2/3代EGFR-TKI耐藥后

出現(xiàn)的Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、Del19/T790M、L858R/T790M四種三重及二重突變都有比較好的抑制作用。在Del19/T790M/C797S的CDX腫瘤模

型中，TQB3804能夠較好地延緩腫瘤的生長(zhǎng)。如果臨床進(jìn)展順利，我們預(yù)計(jì)該藥可

能在2023年獲批上市。Bridge在研藥物BBT-176臨床申請(qǐng)已獲得FDA批準(zhǔn)。BBT-176在異種移植模

型中對(duì)三重突變Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S展現(xiàn)出了很強(qiáng)的抑制

作用，同時(shí)與抗EGFR抗體聯(lián)合使用能夠顯著增強(qiáng)其抗腫瘤活性。五、國(guó)內(nèi)第三代

EGFR-TKI銷(xiāo)售峰值有望超過(guò)

170

億（一）非小細(xì)胞肺癌是我國(guó)第一大癌種非小細(xì)胞肺癌是我國(guó)所有癌癥類(lèi)型中發(fā)病率最高的。癌癥已經(jīng)成為我國(guó)第一

大惡性疾病，腫瘤科疾病確診病例總數(shù)由2014年的約380萬(wàn)例增加至約430萬(wàn)例。其

中非小細(xì)胞肺癌是所有癌癥類(lèi)型中發(fā)病率最高的，2018年國(guó)內(nèi)肺癌新增86.8萬(wàn)例，

73.7萬(wàn)例為小細(xì)胞肺癌（約占85%），五年生存率僅為19.3%。從組織學(xué)分類(lèi)來(lái)看，

非小細(xì)胞肺癌包含：腺瘤，非鱗狀上皮癌，大細(xì)胞上皮癌，肉瘤樣上皮癌以及腺鱗

狀上皮癌等。早期的非小細(xì)胞肺癌主要依靠手術(shù)治療，但約80%屬于晚期不可切除

的非小細(xì)胞肺癌，只能以藥物治療為主?；诜肿臃中偷姆椒?，非小細(xì)胞肺癌可以被分為各種不同的分子亞型，并由

此誕生了各類(lèi)分子靶向治療藥物。由于靶向藥物相較于傳統(tǒng)抗腫瘤藥具有能夠?qū)崿F(xiàn)

個(gè)性化治療、副作用小的特點(diǎn)，可以明顯改善非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，靶向抗腫

瘤藥在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中起著越來(lái)越重要的作用。亞洲非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變頻率顯著高于其他人種，EGFR-TKI藥物的

患者基數(shù)更加龐大。非小細(xì)胞肺癌患者中，不同類(lèi)型基因突變的頻率有著較大差異，

與歐美地區(qū)患者以KRAS突變（20%-30%）為主不同，亞洲患者以EGFR突變?yōu)橹鳎?/p>

其中我國(guó)大陸地區(qū)突變頻率約為50%，龐大的患者基數(shù)將造就三代EGFR-TKI藥物廣

闊的市場(chǎng)空間。（二）一代

EGFR-TKI對(duì)三代藥物的啟發(fā)：療效、價(jià)格決定市場(chǎng)格局療效、價(jià)格決定市場(chǎng)格局。國(guó)際市場(chǎng)上，由于厄洛替尼在上市初期便通過(guò)納

入了713例患者的III期臨床研究驗(yàn)證了療效，同