激素替代療法的安全性及臨床進(jìn)展

激素替代療法的安全性及臨床進(jìn)展【摘要】本文總結(jié)分析了激素替代療法（Hormonereplacementtherapy,HRT）的臨床應(yīng)用情況，及其在臨床治療中的安全性。【關(guān)鍵詞】激素替代療法；安全性；進(jìn)展由生育年齡、性活動(dòng)正常時(shí)期轉(zhuǎn)入更年期，再過(guò)渡到老年期，是女性必經(jīng)的正常生理過(guò)程［1］。在這一基本生理變化過(guò)程中，卵巢分泌雌性激素的功能會(huì)漸漸減退直至消失。而下丘疇垂體-卵巢軸這一神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)的活動(dòng)也由波動(dòng)漸漸穩(wěn)定下來(lái)。婦女在這一過(guò)程中主要有生育能力、性生活能力降低、月經(jīng)稀少至停經(jīng)、性功能進(jìn)行性萎縮、衰老等表現(xiàn)，同時(shí)因此而導(dǎo)致的出汗、焦慮、超熱、抑郁、骨質(zhì)疏松、失眠、記憶力減退、心血管疾病等問(wèn)題嚴(yán)重影響著女性身心健康和生活質(zhì)量［2］。激素替代療法（HRT）包括雌激素替代療法（ERT）、雌孕激素替代療法（EPRT），在臨床治療中取得了一定得療效。筆者特針對(duì)HRT的臨床應(yīng)用及其安全性進(jìn)行了分析，現(xiàn)綜述如下。1HRT的臨床應(yīng)用情況分析HRT臨床用藥有雌激素、雄激素、孕激素、雌孕激素復(fù)方制劑等。根據(jù)不同治療要求、適應(yīng)癥可選擇不同給藥途徑，如口服、經(jīng)皮、經(jīng)陰道給藥等。1.1口服制劑①雌激素。如戊酸雌二醇、妊馬雌酮、雌二醇以及雌三醇等。前兩者均屬于HRT生理補(bǔ)充量，吸收較為迅速，尤為適用于子宮切除婦女人群中［3］。②孕激素。如炔諾酮、甲羥孕酮、醋炔諾酮等，可用于絕經(jīng)過(guò)渡期、圍絕經(jīng)期黃體酮不足時(shí)周期性補(bǔ)充。③雌孕激素復(fù)方制劑。目前，對(duì)于雌激素和孕激素的應(yīng)用比例尚未確切定論，國(guó)內(nèi)外多采取1：4的比例方式［4］，但HRT治療時(shí)國(guó)際上都普遍存在著孕激素比例偏高的問(wèn)題［5］。在實(shí)際治療時(shí)，雌孕激素聯(lián)合療法的比例還應(yīng)進(jìn)一步研究分析。④同時(shí)具備孕激素、雄激素以及雌激素作用的藥劑。如替勃龍等，通過(guò)組織特異性代謝產(chǎn)生的具有孕激素、雄激素、雌激素樣作用代謝產(chǎn)物，在實(shí)現(xiàn)治療更年期綜合癥狀的同時(shí)，有助于緩解HRT藥物不良反應(yīng)，是HRT在絕經(jīng)女性中的理想藥物［6］。⑤選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。研究發(fā)現(xiàn)［7］，雷洛昔芬在骨骼、心血管部位顯示雌激素激動(dòng)作用，但子宮內(nèi)膜、乳腺處則為拮抗雌激素，不會(huì)增強(qiáng)致癌危險(xiǎn)，已成為當(dāng)前臨床絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的新型預(yù)防藥物。⑥植物雌激素。植物雌激素是多種植物復(fù)合物，其結(jié)構(gòu)與甾體類激素相當(dāng)［8］。有報(bào)道認(rèn)為［9］，植物雌激素飲食療法在預(yù)防、緩解更年期綜合癥方面具有一定療效，但仍缺乏有力證據(jù)證實(shí)植物雌激素的適用類型、安全劑量。此外，植物雌激素在控制血膽固醇水平、預(yù)防骨質(zhì)疏松、控制癌細(xì)胞增長(zhǎng)、控制絕經(jīng)期癥狀等方面展現(xiàn)出了良好前景［10］。1.2非腸道給藥制劑該類藥物由于無(wú)需經(jīng)胃腸道吸收，幾乎無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)［11］，使用劑量較低，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用無(wú)胃腸道毒副作用［12］。主要有雌二醇經(jīng)皮給藥系統(tǒng)、經(jīng)陰道給藥、氣霧劑、子宮給藥制劑、鼻噴用制劑、舌下含服制劑等。1.3新型藥物1.3.1孕激素屈螺酮孕激素屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素作用，將其與雌激素聯(lián)合使用已成為臨床HRT中一種新型方案。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［13］，輕度高血壓婦女在接受1mg雌二醇、2mg屈螺酮治療時(shí)，仍能有效降低血壓水平。另有研究發(fā)現(xiàn)［14］，將二者聯(lián)合應(yīng)用不僅能緩解更年期雌激素缺乏現(xiàn)象，還能有效強(qiáng)化骨密度，預(yù)防更年期婦女骨質(zhì)疏松癥、防止子宮內(nèi)膜增生。1.3.2不同選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）SERMs是HRT基礎(chǔ)上研究得到的具有更高安全性的新型藥物。SERMs對(duì)于血清、骨組織中脂蛋白具有雌激素樣作用，亦是當(dāng)前HRT方案中致癌風(fēng)險(xiǎn)最低的一種［15］。根據(jù)激素內(nèi)環(huán)境、靶組織等的不同，依照其化學(xué)結(jié)構(gòu)可以歸納為：①三苯乙烯類化合物。例如他莫昔芬，作用于乳腺組織可能表現(xiàn)為雌激素受體拮抗劑，作用于心血管系統(tǒng)、骨組織、子宮等部位則表現(xiàn)雌激素受體激動(dòng)劑［16］。②苯并吩噻類化合物。例如雷洛昔芬作用于血脂、骨骼部位表現(xiàn)雌激素受體激動(dòng)劑，而對(duì)于子宮、乳腺等部位則表現(xiàn)雌激素受體拮抗劑。③萘類化合物。臨床正研究拉索昔芬在雌激素受體相關(guān)乳腺癌、婦女動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用［17］。④苯并毗喃類化合物。如例如EM-800等可用于雌激素受體相關(guān)乳腺癌治療中［18］。2HRT臨床治療中安全性2.1子宮肌瘤因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展與性激素之間存在一定關(guān)系［19］。但HRT所提供的激素量相對(duì)較少，對(duì)肌瘤發(fā)生發(fā)展沒(méi)有明顯影響。粘膜下肌瘤患者在HRT治療時(shí)，異常出血率較高，但與月經(jīng)異?；颊咧g無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。因此，筆者認(rèn)為HRT對(duì)子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展無(wú)明顯影響，但可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，主張肌瘤異常、出血時(shí)停用HRT，或者更換副作用較小的藥物（如雌三醇等）。2.2乳腺癌乳腺癌與HRT之間的關(guān)系仍存在較大爭(zhēng)論，在一項(xiàng)護(hù)士健康調(diào)查對(duì)HRT時(shí)間依賴危險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，短期HRT不會(huì)增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。HRT治療5年后患乳腺癌的危險(xiǎn)度為1.3倍［21］，但患者預(yù)后與未行HRT治療的患者相比更佳，因此HRT是乳腺癌治療的必要手段。2.3子宮內(nèi)膜癌一般認(rèn)為單純用E會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合孕激素治療則能將風(fēng)險(xiǎn)降低到正常人群水平。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［22］，HRT患者子宮內(nèi)膜癌分化相對(duì)較好，且早期子宮肌層的浸潤(rùn)較少，預(yù)后較未接受HRT治療的患者更好，HRT病例的5年存活率在92%左右，而未接受HRT病例為68%。因此，定期進(jìn)行必要的防癌檢查尤為必要，無(wú)須擔(dān)心HRT和子宮內(nèi)膜癌之間的影響。2.4心血管病E可以改善絕經(jīng)后女性的血脂代謝，在預(yù)防血管粥樣硬化中具有良好作用，防治冠心病效果顯著。目前普遍認(rèn)為口服避孕藥有血栓風(fēng)險(xiǎn)，但目前臨床中HRT均采用最小有效劑量，且雌激素、孕激素劑量較避孕藥更低，目前尚未證實(shí)HRT的血栓風(fēng)險(xiǎn)，慎重起見(jiàn)，血栓病史患者盡可能腸道外給藥，避免肝臟代謝增加凝血因子。2.5卵巢癌相關(guān)報(bào)道顯示［23］，HRT與卵巢癌發(fā)生沒(méi)有顯著關(guān)系，且隨著治療的延長(zhǎng)一定程度上能降低卵巢癌發(fā)生危險(xiǎn)性。且美國(guó)一項(xiàng)卵巢癌發(fā)生率調(diào)查顯示［24］，HRT的廣泛使用未增加其發(fā)生率，一定程度上還提高了患者生存質(zhì)量。2.6糖尿病較大劑量的炔諾酮類孕激素具有抗胰島素效果，能有效降低糖耐量；但較低劑量的HRT對(duì)其水平影響不大，可用于糖尿病患者中，但應(yīng)定期進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)。2.7其他疾病目前，鮮少有關(guān)于HRT與宮頸、陰道或其他部位腫瘤有關(guān)。由于E降膽酸的作用，降低了潛在致癌物水平，明顯能降低結(jié)腸癌危險(xiǎn)性［25］。3小結(jié)HRT藥物在臨床中具有針對(duì)性強(qiáng)、副作用較小、安全性較高、使用方便等優(yōu)勢(shì)，且新型藥物不斷涌現(xiàn)，關(guān)于其新藥的研究已成熱點(diǎn)。臨床中實(shí)際應(yīng)用時(shí)要注意調(diào)整藥物劑量，警惕白帶增多、乳脹、頭昏、水腫等E水平過(guò)高的表現(xiàn)，及時(shí)降低劑量、停藥觀察，做好藥物風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控。從臨床看來(lái)，HRT能延長(zhǎng)多數(shù)女性預(yù)期壽命，良好改善生存質(zhì)量。對(duì)于特殊病例，應(yīng)做好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，權(quán)衡利弊后再計(jì)劃HRT是否應(yīng)用、應(yīng)用劑量，根據(jù)我國(guó)國(guó)情規(guī)范HRT的臨床應(yīng)用、管理以及監(jiān)測(cè)，確保HRT在今后的臨床應(yīng)用中更具有科學(xué)性、安全性、有效性。參考文獻(xiàn)：［1］李存存，王晶晶，陳潮等.坤泰膠囊與激素替代療法治療更年期綜合征有效性和安全性比較的Meta分析［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（9）：1183-1190.徐碧紅，李茂清，駱宇戟等.補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方配合激素替代療法治療卵巢早衰患者的臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（10）：1332-1335.李小英，馬玉萍.激素替代療法對(duì)老年女性骨代謝的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013,33（14）：3480-3481.⑷陳麗霞.小劑量雌激素、孕激素替代治療圍絕經(jīng)期綜合征的療效觀察[J].中國(guó)婦幼保健，2013，28（27）：4595-4596.張冬紅.加味當(dāng)歸六黃湯和常規(guī)激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征的療效比較[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，（9）：2484-2486.羅俊芳.激素替代治療法治療婦女更年期綜合征的臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，08（21）：191-192.汪亞云，陳萬(wàn)梅.激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征臨床分析[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2014，（24）：3772-3773.李莉.更年期女性激素替代療法的合理應(yīng)用[J].中國(guó)藥業(yè)，2014,23（6）：56-57.彭保安，張武文，張潤(rùn)駒等.抗抑郁藥及性激素治療圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女抑郁癥的療效比較[J].中華精神科雜志，2012，45（3）：141-144.Moreau，O.K.，Cortet-Rudelli，C.，Yollin，E.etal.Growthhormonereplacementtherapyinpatientswithtraumaticbraininjury[J].Journalofneurotrauma，2013，30（11）：998-1006.林琳，金海紅，王智文等.不同激素治療方案對(duì)卵巢早衰患者骨代謝的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14（22）：2531-2534.陳永寧.雌激素、激素替代療法與心血管疾病[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2012,39（1）：26-28，35.楊連杰.激素替代療法聯(lián)合中藥補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)治療卵巢早衰療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，（23）：2547-2549.符關(guān)浩.甲狀腺激素替代療法對(duì)老年甲狀腺功能減退患者血脂及心功能的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2014，18（1）：51-52.吳小立，鐘智勇，韓自力等.三種方法治療圍絕經(jīng)期女性情緒障礙的比較[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2011，32（1）：76-80.趙守香，趙偉.性激素替代療法對(duì)圍絕經(jīng)婦女生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012,32（13）：2852-2853.鄭小花，黃惠娟.從激素替代療法探討左歸丸防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全性[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（17）：1932-1934.蔡艷悅，黃筱航.激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征患者效果及對(duì)血清雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成素的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2015，30（31）：5396-5398.王華靜，宋麗紅，高春妮等.利維愛(ài)激素替代療法治療絕經(jīng)期失眠的效果[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2011，26（6）：536-538.楊帆，彭靜，趙艷寧等.性激素替代療法對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17（9）：606-610.Antoine,C.,Ameye,L.,Paesmans,M.etal.Systematicreviewaboutbreastcancerincidenceinrelationtohormonereplacementtherapyuse[J].Climacteric：thejournaloftheInternationalMenopauseSociety,2014,17(2)：116-132.杜文霞.坤安煎劑與激素替代療法治療卵巢早衰的療效對(duì)比[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016,45(17)：2394-2396.李朝霞.絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后期婦女使用激素替代療法的風(fēng)險(xiǎn)探討[J].中國(guó)婦幼保健，2011,26(24)：3782-3783.Hammann-Kloss,J.S.,Bick,U.,Fallenberg,E.