抗病原微生物藥物藥理

抗病原微生物藥物藥理第一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第一章概述第一節(jié)化學(xué)治療的概念一、化學(xué)治療（chemotherapy)

使用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物（細(xì)菌、真菌、病毒等）、寄生蟲、惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們引起的疾病。病原微生物的種類細(xì)菌、真菌、病毒、放線菌、支原體、衣原體、立克次氏體、螺旋體。第二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六機(jī)體、抗菌藥物、病原微生物之間的相互作用關(guān)系第三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六二、理想的抗病原微生物藥物應(yīng)具備的條件1、選擇性高

2、不易產(chǎn)生抗藥性3、毒付作用小4、優(yōu)良的藥動學(xué)特性5、性狀穩(wěn)定6、使用方便，價格低廉第四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六三、幾個重要概念抗菌譜：抗菌藥物抑殺病原微生物的種類和范圍抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力抑菌劑：能抑制微生物的生長、繁殖的藥物?；前奉?、四環(huán)素類殺菌劑：能殺滅微生物的藥物。青霉素、鏈霉素最低抑菌濃度：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低藥物濃度。第五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第二節(jié)抗菌藥物的作用原理1、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成

粘肽，青霉素類、頭孢類、桿菌肽、萬古霉素、磷霉素2、影響細(xì)胞膜的通透性

多粘菌素、二性霉素B、制霉菌素、新生霉素3、阻礙蛋白質(zhì)的合成

氨基甙類、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素

4、影響葉酸合成

磺胺類、TMP5、抑制核酸代謝

利福平、喹諾酮

第六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第三節(jié)病菌抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制一、抗藥性1、天然抗藥性2、獲得性抗藥性抗藥性可以通過染色體或質(zhì)粒而傳給子代。二、抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制（一）病菌產(chǎn)生滅活酶1、水解酶

β—內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素酶、青霉素酶、廣譜酶、超廣譜酶2、鈍化酶

滅活氨基甙類第七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六（二）病菌改變膜的通透性以增強(qiáng)膜屏障作用

病菌細(xì)胞膜中的微孔蛋白發(fā)生改變，使四環(huán)素、氨基甙類不易透過細(xì)胞膜。

（三）菌體內(nèi)與藥物結(jié)合的靶位的改變以降低病菌與抗菌藥物的結(jié)合力

敏感菌PBPs（青霉素結(jié)合蛋白）種類增多，使敏感菌與青霉素類藥物結(jié)合能力下降。敏感菌核蛋白體30S上面的鏈霉素受體P10的蛋白質(zhì)發(fā)生改變，使敏感菌與鏈霉素結(jié)合力下降。（四）病菌形成代謝拮抗劑與藥物爭奪靶酶。

金葡菌形成較多的對氨基苯甲酸，與磺胺類競爭二氫葉酸合成酶，使磺胺藥作用下降。第八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第二章喹諾酮類、磺胺類及硝基呋喃類等合成抗菌藥第一節(jié)喹諾酮類一、構(gòu)效關(guān)系1、圖中虛線框內(nèi)部分為抗菌作用的必需結(jié)構(gòu)；2、在6位引入氟抗菌作用明顯增強(qiáng)；3、在7位引入哌嗪與抗綠膿桿菌有關(guān)；4、在哌嗪環(huán)上引入甲基，可提高口服生物利用度；5、在8位引入-F或-Cl，口服吸收增加，抗菌作用提高；6、在1位引入苯環(huán)或環(huán)狀基團(tuán)，抗菌作用提高第九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六1、第一代喹諾酮類藥物：萘啶酸主要作用于G-腸桿菌2、第二代喹諾酮類藥物：吡哌酸

在7位引入哌嗪環(huán)，對G-

腸桿菌作用增強(qiáng)，尚有較弱的抗綠膿桿菌作用第十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六3、第三代喹諾酮類藥物（含氟喹諾酮、沙星類

）諾氟沙星(氟哌酸）、培氟沙星(甲氟哌酸）、氧氟沙星(氟嗪酸）、左氟沙星(左旋氧氟沙星）、環(huán)丙沙星(環(huán)丙氟哌酸）。

在6位引入氟，第十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六常用的喹諾酮類品牌：悉復(fù)歡（環(huán)丙沙星）、泰利必妥（氧氟沙星，日本第一制藥）、康泰必妥（氧氟沙星）、可樂必妥（左氧氟沙星，日本第一制藥）、來立信（左氧氟沙星）、利復(fù)星（左氧氟沙星）。第十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六二、第三代喹諾酮類藥物的共性1、抗菌譜廣強(qiáng)大殺滅G–桿菌，包括綠膿桿菌，對金葡菌有良好的殺滅作用，某些品種對結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、及厭氧菌也有作用。2、口服吸收良好，體內(nèi)分布廣。3、不良反應(yīng)少，耐受性良好。4、適用于：泌尿道感染、前列腺炎、淋病，呼吸道感染，

G–菌所致各種感染，骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染。第十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六四、各種常用喹諾酮類藥物（一）諾氟沙星（氟哌酸）作用特點第一個氟喹諾酮類藥物，抗菌譜廣，對G–、G+菌均有效，抗菌作用強(qiáng)。對綠膿桿菌、淋球菌有強(qiáng)大殺滅作用。主要用于胃腸道、泌尿道感染及淋病。三、抗菌原理

與敏感菌的DNA回旋酶亞基A結(jié)合，從而抑制了酶的切割與連結(jié)功能，阻止DNA復(fù)制。第十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六

（二）培氟沙星（甲氟哌酸）作用特點口服吸收好，生物利用度為90~100%，血藥濃度高而持久，體內(nèi)分布廣泛，還可通過炎癥腦膜進(jìn)入腦脊液?？咕V同諾氟沙星相似，對金葡菌有較好活性。主要用于G–菌和葡萄球菌所致成人嚴(yán)重感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、細(xì)菌性腦膜炎、泌尿道感染、呼吸道感染等。

第十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六（三）氧氟沙星作用特點口服吸收快而完全，血藥濃度高而持久，痰中濃度高，膽汁中濃度約為血藥濃度的7倍。左旋體的活性更高，不良反應(yīng)更小。為廣譜、高效抗菌藥，抗菌譜同諾氟沙星相似，但抗菌作用更強(qiáng)，抗G+菌作用為諾氟沙星（氟哌酸）的2~4倍，對G–菌包括綠膿桿菌與諾氟沙星有同等強(qiáng)大的殺滅作用，不良反應(yīng)少而輕微。主要用于敏感菌所致的泌尿道感染、呼吸道感染、腸道感染、婦科感染、淺表化膿性感染、眼耳鼻感染等。第十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六（四）環(huán)丙沙星作用特點口服生物利用度為38~60％，血藥濃度較低，需靜脈滴注?？咕V廣，對G+、G–菌的抗菌作用比其它喹諾酮類藥物更強(qiáng)，為活性最強(qiáng)者?？咕V和不良反應(yīng)與諾氟沙星相似。主要用于敏感菌所致的全身各系統(tǒng)感染，包括泌尿道感染、呼吸道感染、皮膚軟組織感染等。第十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六五、喹諾酮類抗菌藥物研究的新進(jìn)展

20世紀(jì)90年代各國投放市場的新喹諾酮有11種：洛美沙星、托氟沙星、替馬沙星、蘆氟沙星、氟羅沙星、司氟沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲閥沙星、阿拉沙星，這些新喹諾酮與過去的第三代品種相比，或在抗菌作用或在藥代動力學(xué)性質(zhì)或在兩方面都有所改善，各有其特點。據(jù)不完全統(tǒng)計，近幾年來，針對第一、二、三代喹諾酮類抗菌藥物的缺點，已開發(fā)出了約50種各有特點的新一代諾酮類藥物。其中已完成臨床試驗的有巴洛沙星、克林沙星、格替沙星、帕株沙星、魯麗沙星、莫西沙星。這些新喹諾酮的共同特點是既保留了抗G-菌的高活性，又明顯增強(qiáng)了抗G+菌的活性，并對厭氧菌、支原體、衣原體等有較強(qiáng)作用。第十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六當(dāng)前新喹諾酮類研究的主要趨勢1、抗菌活性的改造如西他沙星對G-菌、G+菌和厭氧菌都有良好的抗菌作用。2、藥物動力學(xué)性能的改善正在研究的新化合物中,半衰期較一般喹諾酮延長的不少。為了提高口服吸收效果，研究了若干喹諾酮的前藥，發(fā)現(xiàn)3位醛基的喹諾酮，在體內(nèi)氧化成相應(yīng)的羧基，可形成較高的血藥濃度。如NM-394經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造得到的前藥魯麗沙星（日本新藥）口服吸收良好。3、安全性的改善4、新活性結(jié)構(gòu)的探索第十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六5、微生物來源的新喹諾酮的探索

1996年，從印度尼西亞西亞西加里曼丹土壤中分離出一株節(jié)桿菌，產(chǎn)生的諾酮YM-30059對多種G+菌有較強(qiáng)的抗菌活性。6、抗腫瘤與抗病毒藥物的探索近年發(fā)現(xiàn)若干喹諾酮類化合物有抑制拓樸異構(gòu)酶Ⅱ的活性，并呈現(xiàn)抗腫瘤作用，啟示經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，有可能發(fā)展成為抗腫瘤藥物，如稠環(huán)喹諾酮A-62176與A-74932具有抗腫瘤活性。7、耐藥性克服的研究。第二十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第二節(jié)磺胺類抗菌藥優(yōu)點：抗菌譜廣，性狀穩(wěn)定，價格低廉。對腦脊髓膜炎，鼠疫有效。分類：1、腸道易吸收類（短效、中效、長效）用于全身性感染，SIZ、SD、SMZ、SDM/2、難吸收類用于腸道感染，柳氮磺吡啶

3、外用類用于眼部、傷面感染，SA、SML（磺胺米隆）、SD-Ag。第二十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六臨床應(yīng)用

1、呼吸道感染：SMZ+TMP2、泌尿道感染：SIZ、SMZ+TMP3、腸道感染：柳氮磺吡啶

4、眼部感染：SA5、傷面感染：SML（磺胺米隆）、SD-Ag抗菌譜：較廣、對G+菌、G–菌有效?？咕硪种贫淙~酸合成酶，抑制二氫葉酸的合成，影響菌體的核酸生成。第二十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六6、流腦：SD7、傷寒：SMZ+TMP8、鼠疫：SD+鏈霉素常用的磺胺藥品牌：復(fù)方新諾明（SMZ+TMP）、百炎凈（SMZ+TMP）、瀉痢停（SMZ+TMP）；雙嘧啶片（SD+TMP）、斑馬眼藥水（SA—Na）。不良反應(yīng)1、泌尿系統(tǒng)：結(jié)晶尿、血尿、加服NaHCO3

。2、過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱。3、造血系統(tǒng)反應(yīng)：骨髓抑制、黃疸。4、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、頭痛、惡心嘔吐。第二十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六TMP抗菌增效劑

抑制二氫葉酸還原酶，抑制四氫葉酸生成，阻礙菌體葉酸代謝合成。與磺胺合用，還可與青霉素、四環(huán)素、紅霉素、慶大霉素合用，增效。例如：SMZ+TMP：復(fù)方新諾明、百炎凈、瀉痢停；

SD+TMP：雙嘧啶片。第二十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第三節(jié)硝基呋喃類抗菌藥呋喃妥因呋喃唑酮特點1、抗菌譜廣；2、細(xì)菌對其不易產(chǎn)生抗藥性；3、口服吸收后迅速破壞，部分以原型自尿中排泄，故血藥濃度低，不適用于全身感染，主要用于泌尿道感染。第二十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六呋喃妥因藥動學(xué)

口服吸收快，但在體內(nèi)迅速破壞，40—50％以原型自尿中排泄，血藥濃度低，不用于全身感染。作用與用途

尿液呈酸性時重吸收增多，抗菌活性增強(qiáng)，呈堿性時抗菌作用大為減弱。用于泌尿道感染，如腎盂炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎。不良反應(yīng)

毒性較低，常見胃腸道反應(yīng)，偶有過敏反應(yīng)，劑量過大或腎功不全者，引起嚴(yán)重的周圍神經(jīng)炎。第二十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六

呋喃唑酮（痢特靈）

口服吸收少，腸道內(nèi)濃度較高，對痢疾桿菌、大腸桿菌、霍亂弧菌等有抗菌作用。用于腸炎及痢疾。不良反應(yīng)少。

第二十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第三章β—內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類、頭孢霉素類，必需結(jié)構(gòu)：β—內(nèi)酰胺環(huán)第一節(jié)青霉素類一、天然青霉素類青霉素G：干燥粉末性能穩(wěn)定，水溶液極不穩(wěn)定?？咕?/p>

1、選擇性地爭奪轉(zhuǎn)肽酶，干擾敏感菌細(xì)胞壁粘肽的合成。對于繁殖期的細(xì)菌有較強(qiáng)殺菌作用。對人類毒性小，對真菌感染無效。第二十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六2、與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制敏感細(xì)菌的代謝酶，干擾破壞菌體。3、觸發(fā)細(xì)菌自身的自溶性酶活性，引起細(xì)胞膜的損傷。藥動學(xué)全都以原型經(jīng)腎排泄，90％經(jīng)腎小管分泌。為了延長作用時間：1、使用普魯卡因青霉素、芐星青霉素，用于輕癥患者及風(fēng)濕病患者防治細(xì)菌感染；2、與丙磺舒合用，丙磺舒可競爭性從腎小管分泌，延緩青霉素排泄。第二十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六抗菌譜

殺滅G+球菌、桿菌，G-球菌，對螺旋體、放線菌亦有效。應(yīng)用（1）首選用于G+球菌感染，大葉肺炎、扁桃體炎、支氣管炎等。（2）首選用于G-球菌感染，淋病。（3）首選用于G+桿菌感染，白喉、破傷風(fēng)。（4）首選用于鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。（5）首選用于心內(nèi)膜炎。第三十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六不良反應(yīng)1、過敏反應(yīng)，注射腎上腺素0.5~1.0mg進(jìn)行搶救。2、局部刺激。3、高血鉀癥?？顾幮?、細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。2、產(chǎn)生能與β-內(nèi)酰胺類結(jié)合的酶類，該酶與藥物結(jié)合成無活性的化合物。3、β—內(nèi)酰胺類與PBPS的結(jié)合減少，或產(chǎn)生新的PBPS

使β-內(nèi)酰胺類失去靶位。第三十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素屬苯氧青霉素類，PenicillinV、苯氧乙青霉素。抗菌譜同青霉素，抗菌活性較低。（二）耐酸、耐酶青霉素異惡唑類青霉素：苯唑青霉素、氯唑青霉素、雙氯青霉素、氟氯青霉素。藥動學(xué)

耐酸，耐酶，不被耐藥菌產(chǎn)生的青霉素酶所破壞，可口服，吸收好，血漿蛋白結(jié)合率高，約60~70％以原型從尿中排泄，肌注血藥濃度高。第三十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六抗菌作用與應(yīng)用

抗菌譜同青霉素G，抗菌活性低于青霉素G，但對產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌有效。用于抗藥性金葡菌感染，慢性感染，雙氯青霉素、氟氯青霉素的抗菌作用最強(qiáng)。不良反應(yīng)口服有胃腸道反應(yīng)，個別有皮疹、麻疹，過敏反應(yīng)，過敏者禁用。第三十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六三、廣譜青霉素

氨基青霉素類優(yōu)點：對G+、G-

菌有效，耐酸，可口服；缺點：不耐酶，對青霉素敏感菌的抗菌活力不及青霉素G。常和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦合用，顯著擴(kuò)大其抗菌譜。第三十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六氨芐青霉素食物干擾藥物吸收，應(yīng)空腹口服。對G+球菌、桿菌，G-球菌、桿菌都有效，耐酸，但不耐酶。主要用于呼吸道、膽道及泌尿道感染、腦膜炎、G-菌引起的敗血癥、傷寒、副傷寒。臨床使用品牌：舒氨西林（氨芐西林）、優(yōu)力新（氨芐西林+舒巴坦）。第三十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六阿莫西林（羥氨芐青霉素）在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，口服吸收較好，抗菌譜和抗菌效果與氨芐青霉素相似。臨床使用品牌：阿莫西林、阿莫仙、力百汀\安美?。ò⒛髁?克拉維酸）。第三十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六四、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類羧芐青霉素廣譜青霉素，不耐酸、對綠膿桿菌有效。

第三十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第二節(jié)頭孢菌素類

頭孢菌的培養(yǎng)液中提取頭孢C，水解得7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）,側(cè)鏈改變得半合成頭孢菌素。優(yōu)點抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過敏反應(yīng)較少、對β-內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性。分類根據(jù)其抗菌活力分為四代：第一代：頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐；第三十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第二代：頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、頭孢西丁、頭孢孟多、頭孢尼西、羅納卡比；第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢泊肟酯；第四代：頭孢吡肟。藥動學(xué)：

頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯經(jīng)腸道吸收，能口服。頭孢菌素吸收后分布良好，能透入各種組織中，易透過胎盤、在滑膜液、心包積液中均可達(dá)高濃度。一些頭孢菌素如頭孢呋辛、拉氧頭孢、頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢唑肟均能進(jìn)入腦脊液達(dá)足夠濃度，可用于腦膜炎的治療。第三十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第三代頭孢菌素全身給藥后還可透入眼房水。膽汁中濃度通常較高，其中以頭孢哌酮最高。除頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄外，頭孢菌素主要經(jīng)腎排泄，腎功能不全者應(yīng)調(diào)整劑量。第三代頭孢菌素全身給藥后還可透入眼房水。膽汁中濃度通常較高，其中以頭孢哌酮最高。除頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄外，頭孢菌素主要經(jīng)腎排泄，腎功能不全者應(yīng)調(diào)整劑量。頭孢噻吩、頭孢噻肟在體內(nèi)去乙?；x而經(jīng)腎排出，代謝物活性亦下降，其它一般以原形排出。第四十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六各代頭孢菌素的作用特點第一代頭孢菌素：G+菌（+++），對青霉素酶穩(wěn)定，被G-菌的β-內(nèi)酰胺酶所破壞，對腎有一定毒性。第二代頭孢菌素：G+菌（+++）、

G-菌（++），對多種β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，腎毒性較第一代有所降低。第三代頭孢菌素：G+菌（++）、G-菌（+++），頭孢他啶、頭孢哌酮對綠膿桿菌有效。對β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性，對腎基本無毒。

第四十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第四代頭孢菌素：G+菌（+++）、G-菌（+++），對耐第三代頭孢菌素的革蘭氏陰性桿菌仍有效。對某些β-內(nèi)酰胺酶更為穩(wěn)定。頭孢菌素類與青霉素類、氨基甙類之間有協(xié)同抗菌功效。用途第一代：主要用于耐藥金葡菌感染，口服品種主要用于輕、中度感染和尿路感染。第二代：可治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染等。第四十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六

第三代：可用于治療尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染。第四代：可用于金葡菌、鏈球菌、綠膿桿菌、克雷伯菌、流感嗜血桿菌引起的肺炎、菌血癥、敗血癥等?？咕饔脵C(jī)制頭孢菌素為殺菌藥，抗菌機(jī)制跟青霉素類相似，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。耐藥性細(xì)菌對頭孢菌素類與青霉素類之間有部分交叉耐藥現(xiàn)象。第四十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六不良反應(yīng)

與青霉素相似，偶可見過敏性休克，支氣管痙攣及蕁麻疹等。第一代頭孢菌素大劑量使用時，可致腎毒性。與氨基甙類合用有腎毒性協(xié)同，尤其是60歲以上患者應(yīng)特別警惕。頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢等可出現(xiàn)不耐乙醇（雙硫侖樣反應(yīng)）現(xiàn)象。使用某些β-內(nèi)酰胺類還可能出現(xiàn)凝血酶原減少或血小板減少和（或）血小板功能不良，而導(dǎo)致嚴(yán)重出血，特別是使用拉氧頭孢的老年人、營養(yǎng)不良或腎功能不全者。第四十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第三節(jié)新型β—內(nèi)酰胺類一、β—內(nèi)酰胺酶抑制劑棒酸clavulanicacid（克拉維酸）

由S.Clavuligerus菌產(chǎn)生的抗生素，β—內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有低的廣譜抗菌活性，與其它β—內(nèi)酰胺類抗生素合用，增強(qiáng)療效。

Augmentin（奧格門?。喊羲崾u氨芐青霉素

Timentin（替門汀）：棒酸十羥噻吩青霉素第四十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六青霉烷砜（舒巴坦）半合成β—內(nèi)酰胺酶抑制劑，抗菌作用略強(qiáng)于克拉維酸，臨床上需與其它β—內(nèi)酰胺類抗生素合用。舒他西林（優(yōu)力新）：氨芐西林+舒巴坦（2：1），im頭孢哌酮+舒巴坦（1：1），iv第四十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六二、碳青霉烯類亞胺培南（亞胺硫霉素）作用特點：高效、廣譜、耐酶等。缺點：在體內(nèi)迅速被腎小管內(nèi)的二肽酶水解失活。與二肽酶抑制劑西拉司?。∕K0791）合用，治療G+、G-需氧菌、厭氧菌感染及嚴(yán)重感染，效果良好。泰能：亞胺培南+西司他汀第四十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六三、單環(huán)β—內(nèi)酰胺類抗生素氨曲南（噻肟單酰胺菌素）人工全合成并首次應(yīng)用于臨床的單環(huán)β—內(nèi)酰胺抗生素。對G-菌（+++）有強(qiáng)大抗菌作用，同時具有抗酶、低毒、與青霉素?zé)o交叉過敏等優(yōu)點。主要用于G-菌所致的嚴(yán)重感染，替代氨基甙類抗生素。

第四十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六四、氧頭孢烯類拉氧頭孢（羥羧氧酰胺菌素）強(qiáng)效廣譜抗生素，屬于第三代頭孢菌素，抗菌活性與頭孢噻肟相似，對G-（+++）菌及厭氧菌活性較強(qiáng)。耐β—內(nèi)酰胺酶，血藥濃度較為持久。不良反應(yīng)：明顯出血，限制其應(yīng)用，合用維生素K10mg/周防止凝血酶原減少。治療多種重癥感染，如敗血癥、腦膜炎、肺炎、腹膜炎，對G-桿菌所致感染效果良好。五、頭霉素類第四十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第四章大環(huán)內(nèi)酯類與多肽類抗生素第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類

紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、白霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)：大內(nèi)酯環(huán)及配糖體?？咕鷻C(jī)制：與敏感細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，通過對轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移的阻斷，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。紅霉素

鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：紅霉內(nèi)酯+脫氧二甲胺己糖+紅霉糖。藥動學(xué)

不耐酸，制成紅霉素腸溶片，無味紅霉素。由膽汁排泄，肝腸循環(huán)。第五十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六作用和用途

抗菌譜與青霉素G相似，對G+菌(+++）、部分G-菌有效，對軍團(tuán)菌有強(qiáng)大抑制作用。用于敏感菌引起的感染，如軍團(tuán)病、肺炎、結(jié)腸炎、敗血癥、腸炎。不良反應(yīng)毒性較低，大劑量口服出現(xiàn)胃腸道刺激癥狀。

第五十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六乙酰螺旋霉素藥動學(xué)耐酸，口服易吸收，體內(nèi)去乙酰基，游離出有抗菌活性的螺旋霉素，駐留時間較長。作用和用途

抗菌譜與紅霉素相似，對G+菌(++）有效，活性較紅霉素低。用于敏感菌引起的感染，如呼吸道炎、軟組織感染。不良反應(yīng)不良反應(yīng)少見，大劑量可致胃腸道刺激。

第五十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六麥迪霉素藥動學(xué)吸收好，分布廣泛，大部分由膽汁經(jīng)糞便排出。作用和用途抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似。用于敏感菌引起的感染，如呼吸道、皮膚、軟組織感染，對白喉有效。不良反應(yīng)不良反應(yīng)少見，口服可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。第五十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第二節(jié)林可霉素及克林霉素林可霉素（潔霉素）

從鏈絲菌的培養(yǎng)液中提取得到，抗菌機(jī)制與菌體核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，阻止肽鏈延伸。抗菌作用對G+菌（+++）、厭氧菌有較好療效。用途在骨及骨髓中有較高濃度，用于骨髓炎、厭氧菌感染。不良反應(yīng)口服后引起胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重者引起假膜性腸炎。第五十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六克林霉素（氯潔霉素、氯林可霉素）作用與應(yīng)用和林可霉素相同。作用特點：（1）吸收較好，血藥濃度為林可霉素的2倍；（2）對厭氧菌作用更強(qiáng)；（3）假膜性腸炎較少見。

第五十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第三節(jié)多肽類抗生素去甲萬古霉素、桿菌肽、粘菌素從需氧芽孢桿菌、鏈絲菌培養(yǎng)液中提取得到的多肽。1、共同點（1）由肽鏈將各氨基酸結(jié)合成鎖鏈狀或環(huán)狀的復(fù)雜結(jié)構(gòu)；（2）有游離的-NH2和–COOH，呈堿性；（3）毒性較大，主要損傷腎臟；（4）細(xì)菌對多肽類抗藥性形成較慢，無交叉抗藥性。2、臨床主要用途（1）抗G+菌感染，去甲萬古霉素、桿菌肽（2）抗綠膿桿菌感染，粘菌素第五十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六一、抗G+菌的多肽類抗生素去甲萬古霉素由鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的多肽類抗生素。藥動學(xué)

口服不吸收，肌注可引起劇烈疼痛和組織壞死，需靜滴給藥，分布廣，主要經(jīng)腎排泄，體內(nèi)駐留時間較長，

t?為5~11小時。作用機(jī)制與二糖五肽末端的D—丙氨酰、D—丙氨酸的羧基結(jié)合，阻止甘氨酸五肽的參入，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。第五十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六作用對G+菌（+++）有效，用于抗藥性金葡菌引起的嚴(yán)重感染，如心內(nèi)膜炎、肺炎、敗血癥、結(jié)膜炎、假膜性腸炎，無抗藥性。不良反應(yīng)毒性大，主要為耳毒、腎毒。桿菌肽由枯草桿菌發(fā)酵產(chǎn)生的多肽類抗生素?？咕鷻C(jī)制1、抑制類脂質(zhì)焦磷酸酶，抑制脫磷酸化，影響磷脂載體的轉(zhuǎn)運，影響向細(xì)胞壁支架輸送粘肽，從而抑制細(xì)菌的細(xì)胞壁合成。第五十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六2、與細(xì)菌的細(xì)胞膜結(jié)合，使膜通透性增強(qiáng)，胞內(nèi)物質(zhì)外流。作用與用途作用和不良反應(yīng)與萬古霉素相似?？诜晃眨∽⒋碳ば源?，全身用藥，主要經(jīng)腎排泄，產(chǎn)生嚴(yán)重腎損害。僅用于局部治療（如：復(fù)方新霉素軟膏，局部用、桿菌肽生理鹽水，局部沖洗），用于皮膚傷口感染、軟組織感染、耳鼻、膀胱炎癥。第五十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六二、抗綠膿桿菌的多肽類抗生素粘菌素（多粘菌素E）

從多粘桿菌的培養(yǎng)液中提取的A、B、C、D、E五種成分之E，藥用成份為多粘菌素E。藥動學(xué)口服不吸收，用于腸炎；外用局部創(chuàng)面不吸收，用于治療局部創(chuàng)面感染，全身作用使用靜滴、肌注方式。分布于全身組織，肝、腎中濃度較高。體內(nèi)駐留時間較長，肌注有效血藥濃度維持6~8小時，主要經(jīng)腎緩慢排泄，注意積蓄中毒。第六十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六抗菌機(jī)制帶正電的—NH2，與G-菌胞漿膜磷脂中PO4-3結(jié)合，改變膜通透性，使菌體內(nèi)成份外漏而死亡。作用與用途

對G-桿菌有效（+++），主要用于綠膿桿菌感染，嚴(yán)重腸道及呼吸道感染。不良反應(yīng)全身用藥毒性較大，主要有：（1）腎毒：蛋白尿、血尿、管型；（2）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)肌肉阻滯導(dǎo)致呼吸抑制。第六十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第五章氨基甙類抗生素鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、沙加霉素一、共同特點

1、堿性，在堿性環(huán)境中作用較強(qiáng)。

2、易溶于水，性狀穩(wěn)定。

3、解離度大，吸收差，以原型經(jīng)腎排出。

4、抗菌譜廣，對G-菌、結(jié)核桿菌有效。

5、不良反應(yīng)較大，聽神經(jīng)及腎臟毒性。

6、抗藥性。

7、作用原理相同。第六十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六二、抗菌機(jī)制對敏感菌蛋白質(zhì)合成中的起始階段、肽鏈延伸階段、終止階段都有抑制。1、起始階段，抑止70s始動復(fù)合物形成。2、在肽鏈延伸階段，與30s上的靶蛋白結(jié)合，使A位變形，mRNA錯譯成無功能蛋白質(zhì)。3、在終止階段，阻止終止因子R進(jìn)入A位，使肽鏈不能釋放，70s不能解離。第六十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六鏈霉素

從灰鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取的抗生素。藥動學(xué)口服不吸收，需im，可透入胎盤，主要分布于細(xì)胞外液，大部分以原形自尿中排泄，注射有效血藥濃度可維持6~8小時，新生兒及腎功能不全者半衰期大大延長。作用抗菌譜較廣，作用于結(jié)核桿菌（+++）、多種G-桿菌（++）、某些G+球菌（+）。用途1、首選用于鼠疫、兔熱病。2、結(jié)核早期治療，和其它結(jié)核藥合用。第六十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六3、尿道感染。4、心內(nèi)膜炎，和penicillin合用。5、布氏桿菌病，和四環(huán)素合用?？顾幮?/p>

細(xì)菌對鏈霉素易形成抗藥性，迅速、持久，抗藥程度較高，其機(jī)制有二：1、通過染色體外遺傳物質(zhì)--抗藥因子的轉(zhuǎn)移，使細(xì)菌獲得抗藥基因，合成抗生素鈍化酶，如腺苷轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶。2、細(xì)菌染色體基因突變，使30s構(gòu)型改變，使鏈霉素?zé)o法結(jié)合到靶位上。抗藥性較嚴(yán)重，與其它抗生素如慶大霉素、卡那霉素存在單向交叉抗藥性。第六十五頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六不良反應(yīng)1、第八對腦神經(jīng)毒性：（1）前庭功能損害，（2）耳蝸神經(jīng)損害。2、腎臟損害。3、神經(jīng)肌肉阻滯，引起神經(jīng)肌肉麻痹。機(jī)制為：鏈霉素抑制突觸前膜乙酰膽堿釋放，并阻斷突觸后膜乙酰膽堿受體。突觸前膜釋放乙酰膽堿需要Ca++參加，但鏈霉素能阻斷膜上的“鈣結(jié)合部位”，因此阻斷乙酰膽堿釋放。4、過敏反應(yīng)，過敏者禁用。第六十六頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六慶大霉素小單孢菌培養(yǎng)產(chǎn)生的三種成份C1、C1a、C2復(fù)合而成。藥動學(xué)口服不吸收，需im或靜滴，易透過胎盤，主要分布于細(xì)胞外液，大部分以原形自尿中排泄，新生兒及腎功能不全者半衰期大大延長?？咕V及用途抗菌譜廣，抗菌活性較強(qiáng)，抗菌效應(yīng)強(qiáng)于鏈霉素，對G-桿菌及綠膿桿菌效果好。1、首選用于G-桿菌如肺炎桿菌所致的嚴(yán)重感染：敗血癥、肺炎、腹膜炎、骨髓炎；第六十七頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六2、抗綠膿桿菌感染，與羧芐青霉素合用；3、用于心內(nèi)膜炎，和penicillin、羧芐青霉素、氯霉素合用；4、口服治療腸道感染；5、治療G+金葡菌、抗藥性金葡菌感染。6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)G-菌及綠膿桿菌感染。不良反應(yīng)與鏈霉素相似，但毒性比鏈霉素輕，前庭神經(jīng)及腎臟毒性較常見。少年兒童慎用，不宜與利尿酸、呋喃苯胺酸合用，以免增加耳毒性。第六十八頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六抗藥性暫時性，形成較慢，弱于鏈霉素，療程不宜過長。第六十九頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六卡那霉素從卡那鏈絲菌的培養(yǎng)液中提取得到，A成份為藥用成份。作用與應(yīng)用

藥動學(xué)和抗菌譜與鏈霉素相似，但抗菌活性稍強(qiáng)，對多數(shù)G

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菌、結(jié)核桿菌有效，為第二線抗結(jié)核藥?？顾幮砸桩a(chǎn)生抗藥性，細(xì)菌通過氨基甙轉(zhuǎn)移酶使卡那霉素滅活。改造卡那霉素分子結(jié)構(gòu)，可獲得抗藥性低、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的半合成卡那霉素衍生物。如丁胺卡那霉素、妥布霉素。不良反應(yīng)耳蝸神經(jīng)損害及腎損害。第七十頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六沙加霉素Sagamicin（小諾霉素）為慶大霉素C1A的衍生物（稱C2B），6—N’—甲基慶大霉素C1A

。由相模灣菌或慶大霉素小單孢菌的變異株產(chǎn)生。作用特點1、廣譜，對G+、G-細(xì)菌都有效，對綠膿桿菌、沙雷氏菌、大腸桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用。2、對6’—乙?；阜€(wěn)定。3、不良反應(yīng)少見，第八對腦神經(jīng)毒性、腎臟毒性發(fā)生率很低。第七十一頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六第六章四環(huán)素類與氯霉素類廣譜抗生素第一節(jié)四環(huán)素類結(jié)構(gòu)為菲烷（氫化并四苯）四環(huán)素與土霉素藥動學(xué)吸收不規(guī)則，不完全。土霉素吸收較差，用于胃腸道感染引起的腹瀉。與Ca++，Mg++等絡(luò)合，減少吸收。分布廣泛，能通過胎盤屏障，儲存于肝、脾中，易沉積于骨、牙組織中，在肝臟濃縮，經(jīng)膽汁排泄，存在明顯的肝腸循環(huán)。主要經(jīng)腎臟排泄，部分以原形排出。在膽汁中、尿中濃度較高，有利于膽道及泌尿道感染的治療。第七十二頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六作用原理干擾菌體蛋白質(zhì)合成。1、作用于30s，抑制始動復(fù)合物形成。2、抑制氨基酰—tRNA與mRNA核蛋白體復(fù)合物在A位的結(jié)合，阻止肽鏈延伸。3、在終止期，阻止釋放因子R進(jìn)入核蛋白體，阻止肽鏈脫落。作用與用途廣譜抗生素，作用強(qiáng)度一般。作用于G+菌、G-菌，立克次體、衣原體、支原體、螺旋體、阿米巴原蟲。第七十三頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六

臨床應(yīng)用比較廣泛。首選用于立克次體感染：斑疹傷寒、恙蟲病、Q熱；首選用于肺炎支原體引起的原發(fā)性非典型性肺炎。細(xì)菌感染則用半合成四環(huán)素類：脫氧土霉素、二甲胺四環(huán)素。不良反應(yīng)1、菌群失調(diào)引起二重感染，導(dǎo)致（1）深部真菌病。（2）假膜性腸炎，使用去甲萬古霉素、甲硝唑治療。2、影響牙齒、骨骼生長。3、肝毒。4、過敏反應(yīng)及局部刺激。第七十四頁，共八十三頁，編輯于2023年，星期六脫氧土霉素屬半合成四環(huán)素類。藥動學(xué)

脂溶性大，口服吸收迅速而完全。對組織滲透力強(qiáng)，分布廣，在腦脊液中可達(dá)較高濃度。具有顯著的肝腸循環(huán)，經(jīng)腎小管重吸收，體內(nèi)駐留時間長，t1/2為20小時?？咕饔门c用途抗菌