2020年醫(yī)藥生物行業(yè)市場(chǎng)分析報(bào)告

2020年醫(yī)藥生物行業(yè)市場(chǎng)分析報(bào)告目錄1原創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)火熱，藥物發(fā)現(xiàn)CRO潛能巨大............................................................................................................51.1全球醫(yī)藥行業(yè)市場(chǎng)空間巨大，未來增長(zhǎng)穩(wěn)定...................................................................................................................51.2全球新藥研發(fā)支出不斷增長(zhǎng)，小分子化藥潛能巨大.......................................................................................................61.3我國(guó)新藥研發(fā)投入持續(xù)增長(zhǎng)...............................................................................................................................................91.4新藥研發(fā)充滿挑戰(zhàn)，藥物發(fā)現(xiàn)決定藥品研發(fā)成敗.........................................................................................................101.5CRO助力藥物發(fā)現(xiàn)...........................................................................................................................................................122藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)與挑戰(zhàn).......................................................................................................................................................132.1藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)整體特征......................................................................................................................................................132.2靶點(diǎn)的新穎性......................................................................................................................................................................142.3先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)的合理性..............................................................................................................................................................162.4新型藥物分子類型..............................................................................................................................................................222.5合成優(yōu)化的高效性..............................................................................................................................................................263主要藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司....................................................................................................................................................273.1藥明康德-全球藥物發(fā)現(xiàn)龍頭.............................................................................................................................................273.2成都先導(dǎo)-全球第一梯隊(duì)DEL技術(shù)開發(fā)者.........................................................................................................................293.3維亞生物-全球領(lǐng)先的基于結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)商.............................................................................................................313.4藥石科技-分子砌塊龍頭.....................................................................................................................................................324藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司特點(diǎn)及未來發(fā)展趨勢(shì)........................................................................................................................344.1新型藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司更具有IP屬性............................................................................................................................344.2CRO公司持續(xù)布局新技術(shù)，多技術(shù)交叉使用................................................................................................................344.3藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司具有平臺(tái)型發(fā)展趨勢(shì).........................................................................................................................344.4藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司商業(yè)模式討論.....................................................................................................................................345市場(chǎng)建議..........................................................................................................................................................................363/37圖表目錄圖表12010-2024全球處方藥銷售額 5圖表2全球醫(yī)藥市場(chǎng)按照地域拆分 6圖表32015-2020中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè) 6圖表42019中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)結(jié)構(gòu)占比 6圖表52010-2024全球新藥研發(fā)支出及其增長(zhǎng)情況 7圖表62001-2019全球在研新藥物數(shù)量 7圖表72005-2019FDA批準(zhǔn)新藥 8圖表82019FDA批準(zhǔn)新藥分類 8圖表9歐美（G7）和我國(guó)在藥物化學(xué)經(jīng)典雜志JMedChem上發(fā)表的論文（第一單位） 10圖表10歐美（G7）和我國(guó)在4種重要雜志發(fā)表的首創(chuàng)藥物先導(dǎo)研究論文數(shù)目（Nature，Science，Cell，NatChemBiol，第一單位） 10圖表112008~2010藥品臨床Ⅱ期失敗原因分類 11圖表122007~2010藥品臨床Ⅲ期失敗原因分類 11圖表13按藥品類別劃分全球CRO市場(chǎng)明細(xì)2013~2022E 12圖表14按藥品類別劃分中國(guó)CRO市場(chǎng)明細(xì)2013~2022E 12圖表15全球藥物發(fā)現(xiàn)CRO市場(chǎng)規(guī)模2013~2022E 12圖表16中國(guó)藥物發(fā)現(xiàn)CRO市場(chǎng)規(guī)模2013~2022E 12圖表17新藥研發(fā)歷程 13圖表18新藥發(fā)現(xiàn)過程中需要賦能關(guān)鍵點(diǎn) 14圖表19藥物靶點(diǎn)評(píng)價(jià)及發(fā)現(xiàn) 15圖表20PDB每年新增晶體結(jié)構(gòu)和人源晶體結(jié)構(gòu)數(shù)量統(tǒng)計(jì) 15圖表21小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái) 16圖表22 DNA編碼化合物庫（DEL）篩選過程 17圖表23DEL技術(shù)相關(guān)公司及相關(guān)技術(shù)著作發(fā)展情況 17圖表242015~2019年DNA編碼化合物庫全球合作項(xiàng)目統(tǒng)計(jì) 18圖表25 DEL公司規(guī)模及相關(guān)信息 18圖表26基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）篩選過程 19圖表27各種主要篩選方式占比 20圖表28典型高通量篩選示例 21圖表29基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）篩選過程 22圖表30PROTAC技術(shù)示意圖 23圖表31主要PROTAC公司簡(jiǎn)介 24圖表32共價(jià)抑制劑的發(fā)展 25圖表33MRTX849共價(jià)抑制KRASG12C 25圖表34藥明康德藥物發(fā)現(xiàn)一體化賦能平臺(tái) 27圖表35藥明康德DEL篩選平臺(tái) 28圖表36藥明康德PROTAC平臺(tái)的Biotech客戶收入 29圖表37成都先導(dǎo)業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)組成 30圖表38維亞生物業(yè)務(wù)分類 31圖表39主要藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司財(cái)務(wù)指標(biāo) 364/37原創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)火熱，藥物發(fā)現(xiàn)CRO潛能巨大1.1 全球醫(yī)藥行業(yè)市場(chǎng)空間巨大，未來增長(zhǎng)穩(wěn)定伴隨世界經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、科技的不斷進(jìn)步，以及人口老齡化程度的加快，預(yù)計(jì)在醫(yī)藥開支方面，到2020年全球醫(yī)藥支出將達(dá)到1.4萬億美元（折合人民幣約9.2萬億元），比2015年增長(zhǎng)29-32%。處方藥是醫(yī)藥支出的主要部分，根據(jù)EvaluatePharma基于行業(yè)領(lǐng)先的500家制藥和生物技術(shù)公司預(yù)測(cè)，全球處方藥銷售額將以每年4.1%的速度受益于醫(yī)藥行業(yè)剛需屬性、人口老齡化不斷加劇、患者醫(yī)藥需求日益增加，全球醫(yī)藥市場(chǎng)未來仍將保持穩(wěn)定增速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，為醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)新藥提供了良好的外部環(huán)境。圖表12010-2024全球處方藥銷售額銷售額（十億美元）增長(zhǎng)率140010%12006.2%8%6.7%6.4%7.7%7.1%10006.1%6%5.2%4.9%8003.3%3.4%4%6002.7%2%4000.8%0%-1.6%-1.1%200-2%0-4%資料來源：Evaluatepharma，市場(chǎng)研究部根據(jù)康龍化成招股書披露，2012-2021年全球醫(yī)藥市場(chǎng)美國(guó)、歐洲、日本和中國(guó)的發(fā)展規(guī)模預(yù)測(cè)如下：按企業(yè)出廠價(jià)計(jì)算，美國(guó)是全球最大的醫(yī)藥市場(chǎng)。2016年美國(guó)的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到了4385億美元（折合人民幣約28700億元），占據(jù)同期全球醫(yī)藥市場(chǎng)38.0%的市場(chǎng)份額，預(yù)計(jì)2021年美國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模為5874億美元（折合人民幣約38500億元）。5/37圖表2全球醫(yī)藥市場(chǎng)按照地域拆分美國(guó)歐盟五國(guó)日本中國(guó)其他1600單位：十億美元1400120010008006004002000201220132014201520162017E2018E2019E2020E2021E資料來源：康龍化成招股書，市場(chǎng)研究部過去幾年，受市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)力高速增長(zhǎng)影響，我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)高速增長(zhǎng)。數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模從2015年的12207億元增長(zhǎng)至2019年的16330億元，復(fù)合增長(zhǎng)率為7.5%。預(yù)計(jì)2020年將進(jìn)一步擴(kuò)大，市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)17147億元。圖表32015-2020中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)圖表42019中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)結(jié)構(gòu)占比市場(chǎng)規(guī)模（百億元）化學(xué)制品生物制劑中藥200163.3171.5153.3中藥150122.1132.9143.031%100化學(xué)制品50%500201520162017201820192020E生物制劑19%資料來源：Frost&Sullivan，市場(chǎng)研究部資料來源：Frost&Sullivan，市場(chǎng)研究部從市場(chǎng)結(jié)構(gòu)來看，我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)份額最大的細(xì)分領(lǐng)域?yàn)榛瘜W(xué)藥品，占比達(dá)到50.2%。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2019年化學(xué)藥品市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到8190億元，預(yù)計(jì)2020年將進(jìn)一步擴(kuò)大至8354億元。其次為中藥市場(chǎng)，2019年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)5020億元，占比為30.7%，預(yù)計(jì)2020年市場(chǎng)規(guī)模或達(dá)5096億元。生物制劑隨后，2019年市場(chǎng)規(guī)模為3120億元，占比為19.1%，預(yù)計(jì)2020年市場(chǎng)規(guī)模為3697億元。1.2 全球新藥研發(fā)支出不斷增長(zhǎng)，小分子化藥潛能巨大6/37新藥研發(fā)是全球醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新之源，對(duì)人類健康和生命安全有著重大的意義。根據(jù)EvaluatePharma數(shù)據(jù)，全球醫(yī)藥研發(fā)費(fèi)用將從2017年的1651億美元（折合人民幣約10800億元）增長(zhǎng)到2024年的2039億美元（折合人民幣約13300億元），復(fù)合增長(zhǎng)率為3.1%。圖表52010-2024全球新藥研發(fā)支出及其增長(zhǎng)情況藥物研發(fā)費(fèi)用（十億）研發(fā)費(fèi)用增長(zhǎng)率研發(fā)費(fèi)用占銷售額比25025%20020%15015%10%1006.1%6.4%5%4.4%3.5%3.9%4.1%3.1%3.0%3.1%3.0%2.5%2.6%501.7%0%-0.4%0-5%資料來源：美迪西招股書，市場(chǎng)研究部圖表62001-2019全球在研新藥物數(shù)量全球在研新藥數(shù)量（個(gè)）1800016181160001487214000137181230010452120001130797371047992179717100006198740677378000641659956000400020000資料來源：Pharmaprojects，成都先導(dǎo)招股書，市場(chǎng)研究部隨著藥物研究的深入開展，新分子實(shí)體（NMEs）的發(fā)現(xiàn)難度越來越大，導(dǎo)致新分子實(shí)體上市的步伐放緩，但隨著高通量篩選技術(shù)的進(jìn)步以及新一代的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)（如SBDD技術(shù)、FBDD技術(shù)、DEL技術(shù)等技術(shù)）的應(yīng)用，促進(jìn)了新分子實(shí)體（NMEs）研發(fā)效率的提高，新分子實(shí)體（NMEs）獲批的數(shù)量又開始回升。7/37圖表72005-2019FDA批準(zhǔn)新藥新藥申請(qǐng)（NDA）生物制品生產(chǎn)許可申請(qǐng)（BLA）70605017401212116113062362022742263433303337242510181821201615150200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019資料來源：FDA，市場(chǎng)研究部2019年美國(guó)FDA下屬機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）一共批準(zhǔn)了48個(gè)新分子實(shí)體（NME），其中包括37個(gè)新藥申請(qǐng)（NDA）和11個(gè)生物制品生產(chǎn)許可申請(qǐng)（BLA）。這是近十年來CDER新藥批準(zhǔn)數(shù)量第二高。今年獲批的新藥主要集中在抗腫瘤，抗感染和神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域，三個(gè)領(lǐng)域的新藥占比接近50%。這其中，獲得突破療法的占比為25%；孤兒藥占比為38%。48款藥物中包括了多個(gè)首個(gè)新的治療藥物、多個(gè)新一代藥物。例如阿斯利康和第一三共合作的產(chǎn)品HER2陽性乳腺癌品種Enhertu，這是雙方合作金額高達(dá)69億美金的一個(gè)ADC藥品。百濟(jì)神州開發(fā)的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑Brukinsa獲得FDA加速批準(zhǔn)，治療套細(xì)胞淋巴瘤患者。這是我國(guó)目前為止第一款完全由中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲批的抗癌新藥，為中國(guó)原研新藥出海帶來了“零的突破”。圖表82019FDA批準(zhǔn)新藥分類資料來源：FDA，市場(chǎng)研究部整理相對(duì)于大分子藥物，小分子藥物具有如下特點(diǎn)：1、可以作用于細(xì)胞膜內(nèi)的靶點(diǎn)：目8/37前有一些將大分子轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜的技術(shù)，但不太成熟。2、可以口服：口服畢竟還是方便并且完全沒有痛苦和注射的安全性問題。大分子極少有能通過消化道吸收的，個(gè)別針對(duì)消化道靶點(diǎn)或者可以通過消化道吸收的也許可以口服，但注射仍是主流。3、組織滲透:小分子往往組織滲透性更好。尤其對(duì)于某些血供不是很好的實(shí)體瘤，更好的組織滲透性往往意味著更好的療效。4、部分小分子可以通過血腦屏障：對(duì)于大腦內(nèi)的很多靶點(diǎn)只能用小分子針對(duì)。盡管很多中樞神經(jīng)的疾病會(huì)一定程度破壞血腦屏障，使得大分子也能穿透血腦屏障，但并非所有疾病都是如此，尤其是精神類疾病。所以目前大多作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物依然是小分子為主。據(jù)Frost&Sullivan統(tǒng)計(jì)，2019年全球化學(xué)藥品占制藥行業(yè)市場(chǎng)的比例為78.38%，市場(chǎng)規(guī)模約10380億美元。最近幾年，由于生物制藥的發(fā)展速度較快，小分子化學(xué)藥在整體藥品市場(chǎng)中的相對(duì)市場(chǎng)份額有所縮小，但是從長(zhǎng)期趨勢(shì)來看，小分子藥物本身憑借自身不可替代的特點(diǎn)仍然會(huì)占據(jù)藥品市場(chǎng)的重要地位。1.3 我國(guó)新藥研發(fā)投入持續(xù)增長(zhǎng)我國(guó)藥物研發(fā)過程起步較晚，經(jīng)過幾十年的發(fā)展從1980年到2010年這三十年間，以高校，藥企，CRO公司為代表的研發(fā)力量在藥物設(shè)計(jì)，組合化學(xué)，高通量篩選，制劑，藥動(dòng)，安全性評(píng)價(jià)等平臺(tái)建設(shè)進(jìn)步明顯；新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證能力，先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)能力和創(chuàng)新水平仍有很大距離。進(jìn)入2010年，隨著生命科學(xué)和生物技術(shù)發(fā)展迅速，部分領(lǐng)域與國(guó)際同步；藥物合成優(yōu)化顯著提升；模仿創(chuàng)新成果豐富；首創(chuàng)化學(xué)新藥的研發(fā)獲得了更大的關(guān)注。2017年，CFDA（NMPA）批準(zhǔn)上市藥品394個(gè)，其中化學(xué)藥品369個(gè)，中藥民族藥2個(gè)，生物制品116個(gè)；其中國(guó)產(chǎn)藥品278個(gè)，進(jìn)口藥品116個(gè)。國(guó)產(chǎn)藥品中化學(xué)新藥8個(gè)（缺乏First-in-class），中藥新藥1個(gè)，生物制品10個(gè)，化學(xué)仿制藥238個(gè)，中藥仿制藥1個(gè)。到了2018年，NMPA批準(zhǔn)上市新藥48個(gè)，其中進(jìn)口38個(gè)，10個(gè)來自國(guó)產(chǎn)（替尼類4個(gè)，單抗類4個(gè)，仍缺乏First-in-class）?？梢钥闯鑫覈?guó)在藥物化學(xué)領(lǐng)域近年來相關(guān)研究發(fā)展逐漸增多，從JMedChem發(fā)表數(shù)目來看，從2005年沒有上榜，到如今年均50余篇，證明了國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的發(fā)展。但同時(shí)我們也看到發(fā)表于Nature，Science，Cell，NatChemBiol等重要雜志上關(guān)于首創(chuàng)藥物的依然比較少，這也側(cè)面反映出當(dāng)前我國(guó)新藥開發(fā)仍以Metoo,Mebetter以及fastfollow為主，F(xiàn)irstinclass的藥品在當(dāng)前仍不是很多。未來在創(chuàng)新藥研發(fā)的過程中我國(guó)具有較大的發(fā)展空間。近年來，我們也看到中國(guó)制藥行業(yè)正在加速變化和鼓勵(lì)創(chuàng)新。政策層面：加快CDE審評(píng)，優(yōu)先審評(píng)，引入MAH制度使未來醫(yī)藥行業(yè)更加規(guī)范和集中，鼓勵(lì)創(chuàng)新，與國(guó)際接軌。在產(chǎn)業(yè)層面，帶量采購逐漸改變仿制藥原有的“高定價(jià)、高成本、高毛利”的銷售模式，國(guó)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)類型也從原來的的模仿/改進(jìn)(Me-too/Me-better)轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖俑M(jìn)（Fast-follow）并追求First-in-class。資本層面：資本助藥企研發(fā)，港股和A股科創(chuàng)板推出的利好研發(fā)性企業(yè)融資的新政，成為加快創(chuàng)新型醫(yī)藥公司發(fā)展的重要推動(dòng)力。9/37圖表9歐美（G7）和我國(guó)在藥物化學(xué)經(jīng)典雜志JMedChem上發(fā)表的論文（第一單位）資料來源：J.Med.Chem.，市場(chǎng)研究部圖表 10 歐美（G7）和我國(guó)在4種重要雜志發(fā)表的首創(chuàng)藥物先導(dǎo)研究論文數(shù)目（Nature，Science，Cell，NatChemBiol，第一單位）資料來源：Nature，Science，Cell，NatChemBiol，市場(chǎng)研究部1.4 新藥研發(fā)充滿挑戰(zhàn)，藥物發(fā)現(xiàn)決定藥品研發(fā)成敗盡管在過去的幾年間，全球新藥審批的數(shù)目十分可觀，但目前很多致命的罕見病依舊沒有有效治療藥物；癌癥領(lǐng)域有很多審批通過的新藥，但仍有很多癌癥及其亞型無法治愈；心血管疾病急亟需新藥來提高治愈率和預(yù)后；中樞神經(jīng)疾病如神經(jīng)退行性疾病阿爾茲海默癥和帕金森病仍缺乏治療手段，甚至疾病機(jī)理及相關(guān)疾病模型都還在研究階段；多重藥物抵抗的感染也存在治療缺口。新藥的研發(fā)是嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，主要有以下幾個(gè)原因：1.疾病機(jī)理不清楚，找靶點(diǎn)難，這是全球新藥研發(fā)業(yè)界的共識(shí)，首先需要找到一個(gè)10/37告與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的調(diào)控通路，通過通路發(fā)現(xiàn)其核心蛋白，看清楚蛋白的結(jié)構(gòu)，尤其是結(jié)構(gòu)的中心，即控制其運(yùn)轉(zhuǎn)的核心部位。就像一把鎖，要找到與之匹配的一把鑰匙，鑰匙只是插進(jìn)去還不行，還要能旋轉(zhuǎn)，在此基礎(chǔ)上合成的小分子化合物才能對(duì)疾病有效。2.即使有了理論上的（潛在的）好靶點(diǎn)，也不一定能開發(fā)出好的藥物，因?yàn)槿斯ぴO(shè)計(jì)和天然藥物篩選等都有很多局限性，得到的候選藥物的安全性還有待考察，藥物的代謝、毒副作用都可以影響成藥性。3.醫(yī)藥創(chuàng)新回報(bào)率明顯降低，各階段研發(fā)失敗率增高，從臨床一期開始到進(jìn)入新藥申請(qǐng)的比例不到在研藥物的十分之一，藥物開發(fā)過程中出現(xiàn)主要原因包括：化合物毒性，化合物藥效不夠，選錯(cuò)靶點(diǎn)，選錯(cuò)適應(yīng)癥等。圖表

11

2008~2010藥品臨床Ⅱ期失敗原因分類

圖表

12

2007~2010藥品臨床Ⅲ期失敗原因分類藥物有效性

藥物安全性

商業(yè)原因

其他

藥物有效性

藥物安全性

商業(yè)原因

其他1%7%6%29%21%51%66%19%資料來源：Nature，市場(chǎng)研究部 資料來源：Nature，市場(chǎng)研究部藥物發(fā)現(xiàn)階段因?yàn)樘幱谒幬镅邪l(fā)的早期，對(duì)于新藥的研發(fā)成功率非常重要。如果處于藥物發(fā)現(xiàn)階段的化合物各方面的成藥性不理想，后期藥物開發(fā)的失敗率將會(huì)顯著上升，不但使企業(yè)巨額研發(fā)費(fèi)用浪費(fèi)，同時(shí)也浪費(fèi)了漫長(zhǎng)的開發(fā)周期，喪失市場(chǎng)份額和影響力。例如，科學(xué)界發(fā)現(xiàn)了PARP靶點(diǎn)，并推測(cè)針對(duì)PARP設(shè)計(jì)的藥物可以有效治療癌癥。賽諾菲針對(duì)PARP靶點(diǎn)開發(fā)抗癌藥物Iniparib，在花費(fèi)數(shù)年時(shí)間和高額研發(fā)費(fèi)用后，于臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)失敗，其主要原因就是在藥物發(fā)現(xiàn)階段誤將Iniparib作為針對(duì)PARP靶點(diǎn)的藥物。制藥企業(yè)在藥物發(fā)現(xiàn)階段如果能做好基礎(chǔ)的研發(fā)工作，可以最大限度避免后續(xù)潛在的巨大時(shí)間和資源浪費(fèi)。因此如何在藥物發(fā)現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)合適有潛力的候選分子，對(duì)于藥企來說是急需解決的一個(gè)問題。具體而言，從靶點(diǎn)的選擇和確認(rèn)，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化這些過程中，既要扎實(shí)的做好基礎(chǔ)的研發(fā)工作，又要把握效率與成功率之間的平衡。在研發(fā)成功率低、研發(fā)費(fèi)用高企的情況下，大型制藥企業(yè)通過縮減開支、裁減研發(fā)人員、外包研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)以應(yīng)對(duì)困境。未來大型藥企會(huì)更加依賴于藥物研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)公司提供的研發(fā)生產(chǎn)外包服務(wù)，以增加整體研發(fā)效率并控制研發(fā)成本。藥物發(fā)現(xiàn)階段作為新藥研發(fā)的開始階段，該階段確定的臨床候選化合物對(duì)后期藥物開發(fā)階段的進(jìn)展和最終新藥研發(fā)的成功有決定性影響。因此，藥企對(duì)于提供藥物發(fā)現(xiàn)研發(fā)服務(wù)公司的要求較高、選擇慎重，確定合作伙伴后很少會(huì)更換服務(wù)商。藥物外包服務(wù)行業(yè)是我國(guó)近二十年來發(fā)展起來的新興行業(yè)。它根據(jù)新藥研發(fā)領(lǐng)域中客戶服務(wù)階段的不同一般分為合同研發(fā)服務(wù)(CRO)、合同生產(chǎn)/研發(fā)服務(wù)（CMO/CDMO），分別服務(wù)于新藥研發(fā)領(lǐng)域中的臨床前研究及臨床研究、定制化生產(chǎn)服務(wù)等產(chǎn)業(yè)鏈中的不同環(huán)節(jié)。11/37告1.5 CRO助力藥物發(fā)現(xiàn)全球CRO市場(chǎng)預(yù)期將從2017年的503億美元增長(zhǎng)至2022年的839億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為10.8%。比2013年至2017年的復(fù)合年增長(zhǎng)率高1.2%。CRO服務(wù)市場(chǎng)擁有可觀的市場(chǎng)潛力。進(jìn)一步而言，中國(guó)的CRO市場(chǎng)預(yù)期在2022年相比2017年將增長(zhǎng)超過一倍。圖表13按藥品類別劃分全球CRO市場(chǎng)明細(xì)2013~2022E 圖表14按藥品類別劃分中國(guó)CRO市場(chǎng)明細(xì)2013~2022E資料來源：維亞生物招股書，市場(chǎng)研究部 資料來源：維亞生物招股書，市場(chǎng)研究部與全球醫(yī)藥研發(fā)投入在藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)階段的分配略有差異，中國(guó)藥企以前以研發(fā)生產(chǎn)仿制藥為主，創(chuàng)新專利藥物研發(fā)少，因而在藥物發(fā)現(xiàn)階段研發(fā)的投入較少。未來，隨著中國(guó)藥企對(duì)新藥研究及開發(fā)投入增加，藥物發(fā)現(xiàn)階段的投入亦將有所提升。圖表15全球藥物發(fā)現(xiàn)CRO市場(chǎng)規(guī)模2013~2022E 圖表16中國(guó)藥物發(fā)現(xiàn)CRO市場(chǎng)規(guī)模2013~2022E資料來源：維亞生物招股書，市場(chǎng)研究部 資料來源：維亞生物招股書，市場(chǎng)研究部全球CRO市場(chǎng)由(i)藥物發(fā)現(xiàn)，(ii)臨床前研究和(iii)臨床研究組成。疾病譜變化，令威脅生命的疾病變成慢性病，顯著增加新藥物及藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)的需求。藥物發(fā)現(xiàn)外包市場(chǎng)自2017年至2022年呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。進(jìn)一步而言，藥物發(fā)現(xiàn)外包市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2017年的102億美元擴(kuò)大至2022年的156億美元。在中國(guó)，藥物發(fā)現(xiàn)外包市場(chǎng)于2017年達(dá)137.3百萬美元，預(yù)期到2022年將增至484.8百萬美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為28.7%。對(duì)于國(guó)內(nèi)CRO企業(yè)而言，其將受益于中國(guó)和全球的雙重市場(chǎng)影響，因此和單純的國(guó)內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)活動(dòng)并不完全線性相關(guān)。還需要綜合考慮1.海外研發(fā)活動(dòng)的景氣周期;2.與全球CRO相比的工程師紅利競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì);3.國(guó)內(nèi)新興市場(chǎng)的本土優(yōu)勢(shì)。12/37告藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)與挑戰(zhàn)2.1藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)整體特征藥物發(fā)現(xiàn)階段主要包括作用機(jī)制的研究、大量化合物的合成、活性化合物的篩選以及化合物向候選藥物的優(yōu)化。發(fā)現(xiàn)活性化合物的方法可以是理性分子設(shè)計(jì)、隨機(jī)篩選以及偶然發(fā)現(xiàn)。藥物發(fā)現(xiàn)階段是對(duì)候選藥物進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的過程，需要對(duì)候選藥物的藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。圖表17新藥研發(fā)歷程資料來源：市場(chǎng)研究部整理新藥研發(fā)成本持續(xù)增加，其中的主要原因是新藥研發(fā)的成功率不斷降低、臨床試驗(yàn)成本不斷增加、監(jiān)管條件更加嚴(yán)格等方面有比較大的關(guān)系。此外由于每一種新藥都提高了當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)，這又會(huì)提高下一個(gè)藥物進(jìn)入這個(gè)市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)，使研發(fā)更加昂貴，難度更大。在解決方法上，只有突破創(chuàng)制原創(chuàng)新要的關(guān)鍵技術(shù)，提升新要研發(fā)的原始創(chuàng)新能力，才能滿足藥物創(chuàng)新階段的藥物化學(xué)發(fā)展提出了要求，具體總結(jié)有以下三點(diǎn)急需關(guān)注：1.靶點(diǎn)的新穎性2.先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)的合理性3.合成優(yōu)化的高效性13/37告圖表18新藥發(fā)現(xiàn)過程中需要賦能關(guān)鍵點(diǎn)資料來源：市場(chǎng)研究部整理2.2靶點(diǎn)的新穎性新靶點(diǎn)原創(chuàng)藥物(First-in-class藥物)一直是當(dāng)前克服或改善各類疾病的主要手段。這類藥物從新機(jī)制和新化學(xué)實(shí)體入手實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的治療，一旦獲批往往在市場(chǎng)上占有80%上的銷售額而成為“重磅炸彈”，因此成為國(guó)際各大醫(yī)藥公司和制藥機(jī)構(gòu)主要競(jìng)爭(zhēng)的領(lǐng)域。通常新靶點(diǎn)確認(rèn)過程中，首先要確認(rèn)疾病的疾病機(jī)制，大多疾病是通過基因變異而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，通過研究了解與疾病有關(guān)的所有基因及其相互作用，有利于開發(fā)出新藥。在理解機(jī)制的基礎(chǔ)上，下一步要鑒定某個(gè)通路上的藥物靶點(diǎn)（例如基因，關(guān)鍵酶，受體，離子通道，核受體），當(dāng)前主要的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方法包括：1.從有效單體化合物著手發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)；2.以正常組織和病理組織基因表達(dá)差異發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)；3.通過定量分析和比較研究在正常和疾病狀態(tài)下蛋白表達(dá)譜的改變發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)；4.以蛋白質(zhì)相互作用為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)；5.應(yīng)用RNA干擾技術(shù)特異的抑制細(xì)胞中不同基因的表達(dá)，通過細(xì)胞的表型變化發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)。14/37告圖表19藥物靶點(diǎn)評(píng)價(jià)及發(fā)現(xiàn)資料來源：市場(chǎng)研究部整理知道疾病以及相關(guān)方法確認(rèn)靶點(diǎn)后，接下來需要用遺傳學(xué)，動(dòng)物模型，抗體或者RNA干擾等證實(shí)靶點(diǎn)與疾病的機(jī)制相關(guān)。例如，小鼠體內(nèi)缺乏CETP（膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白）的存在，給與高膽固醇飲食喂養(yǎng)小鼠轉(zhuǎn)染CETP基因，小鼠能夠表達(dá)CETP，此時(shí)小鼠血管壁動(dòng)脈粥樣硬化程度幾乎是對(duì)照組2倍，提示CETP具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用，那么CETP就是新的調(diào)脂靶點(diǎn)，目前有幾個(gè)CETP抑制劑正處于研發(fā)階段。圖表20PDB每年新增晶體結(jié)構(gòu)和人源晶體結(jié)構(gòu)數(shù)量統(tǒng)計(jì)每年新發(fā)現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)（個(gè)）每年新發(fā)現(xiàn)人源晶體結(jié)構(gòu)（個(gè)）1400011177132261107211512120001082010000876172918000640771346904600053343554414140004000143218202695276020000資料來源：RCSBPDB（截止2020年12月11日），市場(chǎng)研究部從PDB每年新增晶體結(jié)構(gòu)和人源晶體結(jié)構(gòu)數(shù)量統(tǒng)計(jì)表可以看出，每年新發(fā)現(xiàn)人源晶體結(jié)構(gòu)數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)，這些存在的晶體結(jié)構(gòu)提供了藥物靶點(diǎn)的研究基礎(chǔ)，研究人員通過研究晶體結(jié)構(gòu)，評(píng)價(jià)并選擇合適的靶點(diǎn)，進(jìn)行科學(xué)研究。一旦確認(rèn)了感興趣的靶點(diǎn)，研發(fā)人員需要對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行靶點(diǎn)評(píng)價(jià)（TargetAsssessment）,主要有以下幾點(diǎn)需要評(píng)價(jià)：1.該靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)信心有多少？靶點(diǎn)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)可用于成藥性評(píng)價(jià)。2.需要開發(fā)一個(gè)激動(dòng)劑還是一個(gè)拮抗劑，靶點(diǎn)是否有著良好15/37告的“實(shí)驗(yàn)性”利于篩選。3.靶點(diǎn)存在于人體的什么部位（細(xì)胞外還是細(xì)胞內(nèi)，是游離的還是結(jié)合在細(xì)胞膜上的）。4.可預(yù)測(cè)臨床藥效的動(dòng)物模型是否存在？根據(jù)表型數(shù)據(jù)（例如基因敲除小鼠或基因突變小鼠數(shù)據(jù)庫）能很好預(yù)測(cè)潛在副作用。5.靶點(diǎn)與疾病的關(guān)聯(lián)性有多少。當(dāng)前，靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)方面的進(jìn)步主要來源于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，是當(dāng)前科技的最前沿研究，研發(fā)藥企在這方面核心的技術(shù)進(jìn)行廣泛布局。2.3先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)的合理性對(duì)于苗頭化合物，先導(dǎo)化合物的篩選以及先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，CRO公司憑借自身的經(jīng)驗(yàn)，規(guī)模，人才，技術(shù)及平臺(tái)優(yōu)勢(shì)可以快速的幫助藥企進(jìn)行藥物開發(fā)。苗頭化合物是對(duì)特定靶點(diǎn)具有初步活性的化合物，苗頭化合物是新藥研發(fā)的物質(zhì)準(zhǔn)備的起點(diǎn)。其可以通過多種途徑得到，如化合物庫的隨機(jī)篩選、天然活性物質(zhì)的篩選，以及基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的理性藥物分子設(shè)計(jì)、虛擬篩選等。目前主要的篩選手段如下：圖表21小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)資料來源：Frost&Sullivan，成都先導(dǎo)招股書，市場(chǎng)研究部DNA編碼化合物庫（DEL）DNA編碼化合物庫（DEL）指通過組合大量化學(xué)分子砌塊來合成巨型規(guī)模的化合物庫。每個(gè)分子砌塊都對(duì)應(yīng)了一個(gè)獨(dú)特的DNA代碼，類似于條形碼。相應(yīng)地，由多個(gè)分子砌塊合成的化合物也具有一個(gè)獨(dú)特的條形碼，此條形碼由化合物中所有分子砌塊的代碼組合生成?；瘜W(xué)家可通過這種方法創(chuàng)建數(shù)量驚人的化合物（混合物）分子庫，而無需單獨(dú)合成每一種化合物。DNA編碼化合物庫的篩選是將需要篩選的DNA編碼化合物庫一次性地與生物靶點(diǎn)進(jìn)行相互作用，通過靶點(diǎn)固定和洗掉去除與靶點(diǎn)不結(jié)合或者結(jié)合較弱的化合物，結(jié)合力強(qiáng)的化合物所帶有的DNA編碼通過分子生物學(xué)PCR擴(kuò)增和DNA測(cè)序解碼，從而可確定其結(jié)構(gòu)信息，然后將不帶有DNA編碼的化合物重新合成與驗(yàn)證得到苗頭化合物。這項(xiàng)技術(shù)極大的擴(kuò)展了篩選化合物的數(shù)量，降低了對(duì)生物靶點(diǎn)的使用量和篩選成本，加速了苗頭化合物發(fā)現(xiàn)過程。16/37告圖表22 DNA編碼化合物庫（DEL）篩選過程資料來源：成都先導(dǎo)招股書，市場(chǎng)研究部與傳統(tǒng)的高通量篩選相比，DEL技術(shù)具有以下優(yōu)勢(shì)：DEL技術(shù)能夠在較短的時(shí)間內(nèi)迅速建立其數(shù)以千億計(jì)的化合物庫。縮短藥物發(fā)現(xiàn)周期：目前最常用的高通量藥物篩選技術(shù)，篩選500萬個(gè)分子就需要9-18個(gè)月時(shí)間。使用DEL技術(shù)過億級(jí)別的分子只需數(shù)月時(shí)間就可以完成篩選，研發(fā)時(shí)間與傳統(tǒng)高通量篩選相比能夠節(jié)省三分之二以上。降低了篩選成本：DEL縮短了技術(shù)平臺(tái)建立時(shí)間，降低了篩選成本，研發(fā)成本與傳統(tǒng)高通量篩選相比節(jié)省三分之二以上。圖表23DEL技術(shù)相關(guān)公司及相關(guān)技術(shù)著作發(fā)展情況資料來源：DELFinder，市場(chǎng)研究部從國(guó)際上商業(yè)合作伙伴以及行業(yè)認(rèn)可度來看，DEL技術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用較為成熟的企業(yè)有家，分別是GSK、X-Chem（美國(guó)）、HitGen（成都先導(dǎo)）、藥明康德和Nuevolution（丹麥）；其中GSK是對(duì)DEL技術(shù)應(yīng)用最為成熟，規(guī)模最大的企業(yè)，但是GSK的技術(shù)僅供自17/37告用，不對(duì)外服務(wù)。在對(duì)外服務(wù)的DEL技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)服務(wù)公司中，成都先導(dǎo)處于優(yōu)勢(shì)地位。2015至2019年已經(jīng)公開的DEL技術(shù)合作項(xiàng)目中（各家企業(yè)部分未公開的合作項(xiàng)目未納入統(tǒng)計(jì)），有超過1/3是成都先導(dǎo)進(jìn)行的，2018年更是占據(jù)了DEL技術(shù)合作公開項(xiàng)目中的60%（12項(xiàng)），從已公開的合作項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)看（2015年至2019年），成都先導(dǎo)是DEL技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)服務(wù)公司中獲得合作項(xiàng)目最多的企業(yè)。2018年，成都先導(dǎo)銷售收入約為1.5億元人民幣，Nuevolution年報(bào)對(duì)外披露營(yíng)業(yè)收入為1097萬瑞典克朗（約合800萬人民幣），X-Chem未對(duì)外公布營(yíng)業(yè)收入，僅公布了包括百時(shí)美施貴寶、艾美羅、艾伯維和阿斯利康在內(nèi)的4個(gè)合作。藥明康德未對(duì)外披露DEL技術(shù)領(lǐng)域的收入情況。圖表242015~2019年DNA編碼化合物庫全球合作項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)4035

2015 2016 2017 2018 2019單位：個(gè)920122154109831351535152021421123111資料來源：成都先導(dǎo)招股書，市場(chǎng)研究部圖表25 DEL公司規(guī)模及相關(guān)信息資料來源：成都先導(dǎo)招股書，市場(chǎng)研究部當(dāng)前已有應(yīng)用DEL平臺(tái)篩選出的化合物處于臨床階段，其中由GSK篩選平臺(tái)篩選出的化合物中已經(jīng)有sEH和RIP1兩個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑在Ⅱ期臨床。X-chem及Nuevolution18/37告也分別有通過DEL篩選出的分子處于臨床I期階段。未來隨著項(xiàng)目的推進(jìn)，未來會(huì)有更多的DEL平臺(tái)篩選出的分子會(huì)推向臨床，申請(qǐng)上市?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）,SBDD可以分為基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，第一種基于受體結(jié)構(gòu)的方法（Receptorstructure-baseddrugdesign），需要已知受體大分子的三維結(jié)構(gòu)，通過分子對(duì)接（dock）的方法，確定小分子和受體的結(jié)合構(gòu)象，并通過表征手段評(píng)價(jià)小分子與受體的結(jié)合活性，從而篩選出符合要求的潛在化合物。第二種基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方式（Ligandstructure-baseddrugdesign），依據(jù)現(xiàn)有的藥物（配體）的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與活性關(guān)系（SAR）的分析，建立定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR：選擇一定的數(shù)學(xué)模式，對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性之間的量變規(guī)律）或者藥效基團(tuán)模型，預(yù)測(cè)篩選新化合物的活性?；谂潴w結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)也被稱為L(zhǎng)BDD。圖表26基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）篩選過程資料來源：Int.J.Mol.Sci，市場(chǎng)研究部當(dāng)前隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的告訴發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，同時(shí)多學(xué)科的有機(jī)結(jié)合和綜合運(yùn)用。應(yīng)用各種理論技術(shù)方法和分子模擬技術(shù)將SBDD的思路以計(jì)算機(jī)方法加以實(shí)現(xiàn)，為藥物設(shè)計(jì)提供了強(qiáng)有力的基本工具和手段。在SBDD中，目標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)是已知的，對(duì)接后計(jì)算所有被測(cè)化合物的相互作用或生物親和力，設(shè)計(jì)一個(gè)與目標(biāo)蛋白具有更好相互作用的藥物分子。在優(yōu)化后的先導(dǎo)化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，SBDD需要經(jīng)歷多個(gè)周期循環(huán)篩選。第一個(gè)循環(huán)包括分離，純化和結(jié)構(gòu)測(cè)定目標(biāo)蛋白，三個(gè)關(guān)鍵測(cè)定方法包括：X射線結(jié)晶學(xué)，同源建?；蚝舜殴舱瘛Ｊ褂没衔锸峭ㄟ^虛擬篩選將不同的數(shù)據(jù)庫放置到蛋白質(zhì)的一個(gè)選定區(qū)域（活性部位）。根據(jù)這些分子與目標(biāo)蛋白的空間、疏水、靜電相互作用，對(duì)這些化合物進(jìn)行評(píng)分和排序。排名靠前的化合物通過生化分析進(jìn)行測(cè)試。第二個(gè)循環(huán)包括使用自第一個(gè)循環(huán)中具有潛能成藥性的分子進(jìn)行測(cè)定體外生物活性初步測(cè)試。希望從循環(huán)中篩選出具有最低體外抑制摩爾濃度，同時(shí)顯示出化合物的位19/37告置，可以優(yōu)化以進(jìn)一步提高效力。經(jīng)過幾輪合成先導(dǎo)化合物、通過蛋白質(zhì)與先導(dǎo)化合物的復(fù)合結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化先導(dǎo)化合物幾個(gè)額外的循環(huán)，優(yōu)化后的先導(dǎo)化合物在靶向特異性和結(jié)合親和力方面普遍表現(xiàn)出明顯的提高。高通量篩選(Highthroughputscreening，HTS)高通量篩選(Highthroughputscreening，HTS)技術(shù)是指以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗(yàn)過程，以靈敏快速的檢測(cè)儀器采集實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)分析處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在同一時(shí)間檢測(cè)數(shù)以千萬的樣品，并以得到的相應(yīng)數(shù)據(jù)庫支持運(yùn)轉(zhuǎn)的技術(shù)體系，它具有微量、快速、靈敏和準(zhǔn)確等特點(diǎn)。簡(jiǎn)言之就是可以通過一次實(shí)驗(yàn)獲得大量的信息，并從中找到有價(jià)值的信息。圖表27各種主要篩選方式占比Knowncompounds HTS SBDD FcousedScreens FBDD DELT5%1%8%14% 43%29%資料來源：成都先導(dǎo)招股書，市場(chǎng)研究部已知活性化合物（Knowncompounds）、高通量篩選（HTS）、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）、定向篩選（FocusedScreens）、基于分子片段的藥物設(shè)計(jì)（Fragmentscreens）、DNA編碼化合物庫技術(shù)（DELT）根據(jù)2018年在藥物化學(xué)期刊《JournalofMedicinalChemistry》中發(fā)表的一篇名為《WhereDoRecentSmallMoleculeClinicalDevelopmentCandidatesComeFrom?》的文章闡述，2016-2017兩年間發(fā)表在J.Med.Chem期刊上的66個(gè)臨床候選化合物的發(fā)現(xiàn)策略主要可分為6種，應(yīng)用占比分別為：已知活性化合物（Knowncompounds）（43%）、高通量篩選（HTS）（29%）、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）（14%）、定向篩選（FocusedScreens）（8%）、基于分子片段的藥物設(shè)計(jì)（Fragmentscreens）（5%）、DNA編碼化合物庫技術(shù)（DELT）（1%）。從文章統(tǒng)計(jì)結(jié)果中可以看到，基于已知活性化合物（Knowncompounds）的研究以及高通量篩選（HTS）仍然是新藥研發(fā)的主流策略。成功運(yùn)行HTS分析需要五個(gè)要素：篩選平臺(tái):包括分子平臺(tái)，細(xì)胞平臺(tái)，酵母平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)。合適的篩選平臺(tái)是篩選20/37告的基礎(chǔ)，需要聯(lián)合使用體外模型可及動(dòng)物平臺(tái)，在良好活性的同時(shí)要適應(yīng)藥物在生物體內(nèi)的分布，吸收，代謝與排泄，目前仍需不斷完善?；瘜W(xué)或化合物庫：這包括與目標(biāo)分子反應(yīng)的樣品的"數(shù)據(jù)庫"。數(shù)據(jù)庫是內(nèi)部生成的或從庫購買的。典型的庫包括一系列蛋白質(zhì)或基因。合適的測(cè)定方法：該方法必須易于復(fù)制，試劑和反應(yīng)條件應(yīng)穩(wěn)定，測(cè)定應(yīng)快速，靈敏，準(zhǔn)確，并適用于自動(dòng)化，因?yàn)楹Y選過程可以在沒有操作員監(jiān)督的情況下運(yùn)行。機(jī)器人系統(tǒng)：人系統(tǒng)執(zhí)行所有自動(dòng)化過程。它將目標(biāo)化合物添加到井中，準(zhǔn)備板，添加試劑，設(shè)置反應(yīng)條件，然后準(zhǔn)備樣品進(jìn)行測(cè)量。數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)：數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)會(huì)收集分析結(jié)果的所有結(jié)果，并篩選它們，以發(fā)現(xiàn)陽性命中。圖表28典型高通量篩選示例資料來源：Researchgate，市場(chǎng)研究部基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）自從Shuker等人在1996年提出“基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)(FBDD)”方法以來，人們?cè)诎l(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)化合物的數(shù)量方面明顯超過了高通量篩選(highthroughputscreening，HTS)方法，同時(shí)也提高了人們對(duì)“基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(SBDD)”的理解。21/37告圖表29基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）篩選過程資料來源：Researchgate，市場(chǎng)研究部FBDD法通常測(cè)定水溶性好的小分子化合物(相對(duì)分子質(zhì)量<300，即片段分子)的親和力。雖然結(jié)合力較弱(通常在幾百微摩爾或幾毫摩爾的水平)，但其結(jié)合多由氫鍵或鹽鍵等焓因子驅(qū)動(dòng)，因此化合物的原子利用率高，冗余原子少。同時(shí)，借助于結(jié)構(gòu)生物學(xué)(x光衍射或2D-核磁共振)，展示了靶蛋白中片段的空間取向和結(jié)合特征。在微結(jié)構(gòu)的引導(dǎo)下，片段的生長(zhǎng)或連接提高了結(jié)合強(qiáng)度，獲得了高活性、高質(zhì)量的鉛化合物分子。FBDD是集化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)、分子模擬、化學(xué)合成和構(gòu)效關(guān)系于一體的綜合技術(shù)。它引導(dǎo)了具有小分子和靶蛋白結(jié)合特性的高質(zhì)量前體的產(chǎn)生，為藥物性質(zhì)的優(yōu)化保留了較大的化學(xué)空間，從而提高了研發(fā)效率。FBDD技術(shù)正處于高速發(fā)展階段，出現(xiàn)了許多方法，但它也面臨許多挑戰(zhàn)，但它已經(jīng)顯示出巨大的潛力。這些成功的例子使我們相信，F(xiàn)BDD將成為藥物設(shè)計(jì)不可或缺的重要有效手段。目前已有4種藥物（vemurafenib，venetoclax，erdafitinib，pexidartinib）獲批上市；有40多種FBDD開發(fā)的化合物正在進(jìn)行臨床研究。2.4新型藥物分子類型除了高速發(fā)展的新型篩選技術(shù)，越來越多的新型分子類藥物吸引了研究人員的注意力，憑借它們新穎的化合物外形和空間結(jié)構(gòu)選擇性，新的作用機(jī)理，表現(xiàn)出更大的潛能，這其中PROTAC及共價(jià)分子抑制劑就是當(dāng)前備受關(guān)注的兩種。PROTACPROTAC（PROteolysisTArgetingChimera）是一種雙功能小分子化合物，該小分子化合物類似一個(gè)蹺蹺板，一端是結(jié)合靶蛋白的配體，另一端是結(jié)合E3泛素連接酶的配體，配體之間通過一個(gè)linker連接，形成一個(gè)復(fù)合物，拉近靶蛋白與E3連接酶從而促進(jìn)靶蛋白的泛素化，使其進(jìn)入泛素-蛋白酶體降解途徑，達(dá)到降解靶蛋白的目的。22/37告圖表30PROTAC技術(shù)示意圖資料來源：XVIVO，市場(chǎng)研究部最近，來自Arvinas公司的ARV-110（未公開的結(jié)構(gòu)），一種靶向雄激素受體（AR）的PROTAC，對(duì)野生型和突變體展現(xiàn)出高活性，在一期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出令人滿意的安全性和耐受性。該公司另一款針靶向雌激素受體（ER）的ARV-471（未公開的結(jié)構(gòu)）PROTAC，也對(duì)處于局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌的婦女進(jìn)行了一期臨床試驗(yàn)。PROTAC為新藥和新型化學(xué)降解工具的發(fā)展揭開了新的篇章，給工業(yè)界和學(xué)術(shù)界帶來了前所未有的機(jī)遇，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：(1)克服癌癥的耐藥性：PROTAC通過降解整個(gè)靶蛋白，避免產(chǎn)生耐藥性和疾病復(fù)發(fā)。(2)消除激酶的酶和非酶功能：傳統(tǒng)的小分子抑制劑通常抑制目標(biāo)的酶活性，而PROTAC不僅影響蛋白質(zhì)的酶活性，而且通過降解整個(gè)蛋白質(zhì)來影響非酶活性。(3)降解"不可成藥"的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)：STAT3及KRAS等"不可成藥"正在通過PROTAC技術(shù)攻克。(4)體內(nèi)快速、可逆的化學(xué)敲除策略：PROTAC作為一種新型、快速、可逆的化學(xué)敲擊方法，可作為現(xiàn)有遺傳工具的有效補(bǔ)充。23/37告圖表31主要PROTAC公司簡(jiǎn)介資料來源：市場(chǎng)研究部整理當(dāng)前國(guó)外已經(jīng)有了幾家專注于PROTAC研發(fā)的初創(chuàng)公司,國(guó)內(nèi)也有恒瑞醫(yī)藥，開拓藥業(yè)，五元生物等進(jìn)行相關(guān)管線的開發(fā)，當(dāng)前國(guó)際上在研的管線都處于臨床I期及臨床前階段，PROTAC獨(dú)特的作用機(jī)制及針對(duì)難成藥靶點(diǎn)的作用，讓人們期待PROTAC藥物的未來。共價(jià)分子抑制劑“共價(jià)抑制劑”（covalentinhibitors）指藥物上特定基團(tuán)能夠與生物靶點(diǎn)形成共價(jià)鍵，從而不可逆地改變生物靶點(diǎn)功能的一類藥品。大多數(shù)小分子藥物是非共價(jià)抑制劑，可以與生物靶點(diǎn)可逆結(jié)合，它們與靶點(diǎn)的親和力決定了藥物的治療效果。因此，大多數(shù)小分子藥物的研發(fā)目標(biāo)是尋找能夠與生物靶點(diǎn)高親和力結(jié)合的化合物。而共價(jià)抑制劑與生物靶點(diǎn)結(jié)合后，化合物上的基團(tuán)可以與靶點(diǎn)形成共價(jià)鍵。這使得共價(jià)抑制劑與靶點(diǎn)蛋白形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而不可逆地抑制靶點(diǎn)蛋白的活性。這種作用模式具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗梢圆豢赡娴匾种瓢悬c(diǎn)蛋白的活性，這意味著共價(jià)抑制劑可以在細(xì)胞產(chǎn)生新的靶點(diǎn)蛋白之前保持抑制作用。這可能會(huì)導(dǎo)致共價(jià)抑制劑以更少的劑量和用藥次數(shù)達(dá)到與非共價(jià)抑制劑相同的治療效果。此外，研究表明共價(jià)抑制劑比非共價(jià)抑制劑在產(chǎn)生靶向抗性靶點(diǎn)方面更具優(yōu)勢(shì)。歷史上多款具有重大意義的藥物包含共價(jià)作用機(jī)制，自1990年以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了35款具有共價(jià)抑制機(jī)制的創(chuàng)新藥。其中包括百濟(jì)神州公司開發(fā)的BTK抑制劑Zanubrutinib，阿斯利康公司的第三代EGFR抑制劑Osimertinib等為大家熟知的抗癌藥物。24/37告圖表32共價(jià)抑制劑的發(fā)展資料來源：RSCMed.Chem.，市場(chǎng)研究部傳統(tǒng)的非共價(jià)抑制劑需要以高親和力結(jié)合靶蛋白才能發(fā)揮作用，但許多靶蛋白缺乏能有效結(jié)合小分子的“口袋”，難以被非共價(jià)抑制劑靶向，KRAS就是其中之一。雖然KRAS和RAS家族其他成員的基因突變發(fā)生在30%的癌癥中，但研究人員幾十年來一直無法找到合適的非共價(jià)抑制劑。在2013年，加州大學(xué)舊金山分校的KevanShokat教授率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在名為KRASG12C的突變體中，因?yàn)榛蛲蛔兩傻陌腚装彼幔–ys）為與小分子的親電基團(tuán)生成共價(jià)鍵提供了一個(gè)靶點(diǎn)。由于KRASG12C突變只出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，靶向這一突變體不會(huì)影響到健康細(xì)胞中的野生型KRAS。針對(duì)KRASG12C突變體上的半胱氨酸，研究人員開發(fā)出能夠與之共價(jià)結(jié)合的小分子抑制劑。這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了多家生物技術(shù)和醫(yī)藥公司開發(fā)靶向KRASG12C的共價(jià)抑制劑。其中，安進(jìn)（Amgen）公司的sotorasib（AMG510）和MiratiTherapeutics公司的adagrasib（MRTX849）均已經(jīng)在治療攜帶KRASG12C的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)中獲得出色的結(jié)果，有望在明年遞交新藥申請(qǐng)。圖表33MRTX849共價(jià)抑制KRASG12C資料來源：Mirati官網(wǎng)，市場(chǎng)研究部25/37告2.5合成優(yōu)化的高效性藥物發(fā)現(xiàn)過程中，尤其是先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)后，一般會(huì)進(jìn)行多輪合成優(yōu)化尋找出合適的備選分子，以期藥效、藥代動(dòng)力學(xué)、理化性質(zhì)方面應(yīng)達(dá)到一定要求。這中間需要快速合成眾多新型分子，如何利用構(gòu)效關(guān)系，以結(jié)構(gòu)生物學(xué)為基礎(chǔ)，快速合成眾多新分子成為研發(fā)中至關(guān)重要的一環(huán)。由于藥品的研發(fā)需要專業(yè)技術(shù)與技能，在合成優(yōu)化方面，經(jīng)驗(yàn)豐富的研究人員，專業(yè)的儀器設(shè)備，人員及實(shí)驗(yàn)室規(guī)模效應(yīng)同時(shí)包括多部門項(xiàng)目間內(nèi)部管理優(yōu)化都能夠在速度上推進(jìn)藥物研發(fā)的進(jìn)程。為了在更短的時(shí)間內(nèi)獲得更好的藥物，藥物化學(xué)家必須面對(duì)一個(gè)挑戰(zhàn)，即創(chuàng)新傳統(tǒng)的藥物研發(fā)技術(shù)和有機(jī)合成方法，尋找更方便、有效、快速的有機(jī)合成技術(shù)，合成大量結(jié)構(gòu)新穎的活性化合物，用于早期藥物研發(fā)。近年來，研究人員取得了很大進(jìn)展，新的合成技術(shù)和高效的合成策略極大地加速了有機(jī)分子的合成，如基于微波化學(xué)、點(diǎn)擊化學(xué)、組合化學(xué)的快速合成技術(shù)；基于串聯(lián)反應(yīng)和多組分反應(yīng)的復(fù)雜化合物合成技術(shù)以及多樣化合物庫的構(gòu)建技術(shù)等。不僅可以有效豐富化合物分子的種類，還可以為藥物研發(fā)奠定良好的化合物基礎(chǔ)。專業(yè)的實(shí)驗(yàn)人員及快速的檢測(cè)設(shè)備能促進(jìn)先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中的循環(huán)速度，快速合成目標(biāo)分子；專業(yè)的藥物化學(xué)家憑借剖裂和剪切、拼合、局部修飾、生物電子等排、立體異構(gòu)及外消旋轉(zhuǎn)換等技術(shù)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)進(jìn)行變換和修飾以滿足其成藥性，安全性，代謝及有效性。26/37告主要藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司3.1藥明康德-全球藥物發(fā)現(xiàn)龍頭作為全球藥物發(fā)現(xiàn)CRO龍頭，藥明康德在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，多年來一直根植于藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，通過合成和藥用化學(xué)、生物學(xué)、DMPK和項(xiàng)目管理方面的專業(yè)知識(shí)，與全球客戶（從制藥和生物技術(shù)到學(xué)術(shù)界）密切合作，建立了一體化的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，為全球前二十大藥企及眾多Biotech公司提供賦能。2017年公司內(nèi)部整合多部門成立了HitS事業(yè)部，主要分為三個(gè)部門1.蛋白質(zhì)生產(chǎn)，2.苗頭化合物篩選系統(tǒng)，3.苗頭化合物確認(rèn)及驗(yàn)證。提供從靶點(diǎn)到苗頭化合物一站式的提供的服務(wù)。2019年，公司DEL平臺(tái)賦能110家全球客戶，包括全球前20大制藥企業(yè)之中的7家。圖表34藥明康德藥物發(fā)現(xiàn)一體化賦能平臺(tái)資料來源：藥明康德官網(wǎng)，市場(chǎng)研究部最終的業(yè)務(wù)方面，HitS的業(yè)務(wù)最終找出來的其實(shí)是一個(gè)苗頭化合物，苗頭化合物的下游就是藥物化學(xué)業(yè)務(wù)，然后藥物化學(xué)業(yè)務(wù)接著往下做，最終把它做成藥物candidate。后面可以憑借藥明康德一站式平臺(tái)進(jìn)行導(dǎo)流，有早期的找出來的苗頭化合物，客戶覺得滿意，然后下面藥物化學(xué)就接著往下去做。蛋白生產(chǎn)：蛋白靶點(diǎn)作為一切基于靶點(diǎn)篩選藥物的起始，蛋白的質(zhì)量及可獲得難易度，直接決定了藥物發(fā)現(xiàn)的成敗。公司蛋白生產(chǎn)部門主要依托公司2016收購的德國(guó)Crelux公司，Crelux成立于2005年，公司研發(fā)實(shí)驗(yàn)室位于德國(guó)慕尼黑(Martinsried)的生物技術(shù)創(chuàng)新中心。作為基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，Crelux公司成立十多年以來一直致力為藥物發(fā)現(xiàn)行業(yè)提供高度個(gè)性化及高效的解決方案，加速客戶的藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。Crelux能夠?yàn)榭蛻籼峁┌ǖ鞍咨a(chǎn)、生物物理分析、片段篩選以及X-射線晶體結(jié)構(gòu)解析在內(nèi)的多樣化的定制服務(wù)，有力支持客戶在苗頭化合物發(fā)現(xiàn)、構(gòu)象分析以及先導(dǎo)化合物優(yōu)化等研發(fā)環(huán)節(jié)的工作。27/37告Crelux主要負(fù)責(zé)生產(chǎn)后續(xù)篩選所需蛋白，不同于常規(guī)的生產(chǎn)蛋白，Crelux生產(chǎn)的蛋白主要為了后續(xù)篩選做準(zhǔn)備，需要考慮蛋白的純度，功能表達(dá)性，是否正確折疊，以及需要進(jìn)行合適的翻譯后修飾等。憑借公司先進(jìn)的生物物理學(xué)平臺(tái)以及專利工具和表達(dá)載體，完全保證了所需蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、折疊、聚集和翻譯后修飾。苗頭化合物篩選：公司的篩選方法主要有傳統(tǒng)的SBDD及FBDD，成立HitS部門后，公司戰(zhàn)略性發(fā)展Del技術(shù)，公司DEL技術(shù)開始于2018年，通過兩年多的發(fā)展，通過組合化學(xué)的方式，公司用6000多個(gè)骨架及30000多個(gè)分子砌塊搭建了900億個(gè)化合物DEL篩選平臺(tái)，為客戶藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)行賦能。最大的特色就是其中的“母核化合物”。藥明康德WuXiDEL化合物庫所用的大多數(shù)母核化合物是根據(jù)結(jié)構(gòu)熱度和成藥性進(jìn)行自主設(shè)計(jì)和定制合成的，是藥明康德所獨(dú)有的分子。圖表35藥明康德DEL篩選平臺(tái)資料來源：藥明康德官網(wǎng)，市場(chǎng)研究部除了基于WuXiDEL之外，近來公司相繼開發(fā)了DELight和DeLopen兩種新型應(yīng)用DEL平臺(tái)的方式，DEL技術(shù)雖然很先進(jìn)，但是因?yàn)榛衔飻?shù)量非常龐大，全部拿來篩選一遍還是需要一定的時(shí)間和物力成本。DELight就像它的名字一樣，更加輕便。從WuXiDEL整個(gè)化合物庫的900億分子中優(yōu)選了80億個(gè)分子放入一個(gè)試劑盒，供新藥研發(fā)者做初期的篩選。如果通過DELight試劑盒就找到了合適的分子，研發(fā)者的成本無疑將大幅度降低。通過使用DELight試劑盒，研發(fā)者可以在自己的實(shí)驗(yàn)室里“自助”完成篩選的過程，再將實(shí)驗(yàn)結(jié)果返回給HitS部門，由HitS部門進(jìn)行后續(xù)的PCR擴(kuò)增、純化以及測(cè)序等步驟。這之間不涉及共享具體的靶點(diǎn)信息，可以讓項(xiàng)目在初期有更好的保密性。DELopen是藥明康德聯(lián)合哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院、斯坦福大學(xué)、牛津大學(xué)、Scripps研究所、Salk研究所等頂尖學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)共同發(fā)起的另一個(gè)平臺(tái)。它的不同之處體現(xiàn)在兩方面：首先對(duì)象不同，DELopen的對(duì)象主要是學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，有一定的公益性。其次是運(yùn)作機(jī)制不同，作為產(chǎn)業(yè)界的一方將向DELopen這個(gè)平臺(tái)免費(fèi)提供一定數(shù)量的DEL化合物庫，而學(xué)術(shù)界則將尋找潛在的成藥靶點(diǎn)，在雙方積極的數(shù)據(jù)共享之下，共同快速而有效地找到有成藥潛力的化合物。DELopen是產(chǎn)學(xué)研轉(zhuǎn)化的一座橋梁。目前DELopen平臺(tái)提供超過44億種化合物。同時(shí)藥明康德還開發(fā)了一款專業(yè)用于DEL領(lǐng)域的學(xué)術(shù)搜索引擎—DELFinder，于2020年1月通過DELopen網(wǎng)站免費(fèi)面向全球科學(xué)家。DELFinder全面囊28/37告括了DEL技術(shù)相關(guān)的文獻(xiàn)、報(bào)告、論文、專利、書籍、新聞等信息。目前Del技術(shù)處于應(yīng)用發(fā)展期，讓更多的人了解DEL技術(shù)，應(yīng)用DEL技術(shù)，使用DEL技術(shù)進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)是當(dāng)前的一大挑戰(zhàn)，一方面企業(yè)從自身去做更大的分子庫，提升技術(shù)水平；另一方面我們也看到DELight、DELopen及DELFinder的應(yīng)用，更輕，更具有互聯(lián)網(wǎng)精神的方式，不僅推進(jìn)了技術(shù)的普及，同時(shí)DELopen及DELFinder也讓我們看到了藥明康德積極承擔(dān)企業(yè)社會(huì)責(zé)任。苗頭化合物確認(rèn)及驗(yàn)證：為了對(duì)篩選化合物進(jìn)行活性測(cè)試及結(jié)構(gòu)確定。HitS已經(jīng)建立了許多生物物理和生化測(cè)定方法，包括SPR，ASMS，MST等，對(duì)篩選后的分子進(jìn)行一系列的生物物理表征，支持苗頭化合物的確認(rèn)及先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。同時(shí)HitS利用NMR，冷凍電鏡及晶體學(xué)多種方法交叉使用對(duì)蛋白質(zhì)、膜蛋白以及大分子復(fù)合物全面結(jié)構(gòu)，包括動(dòng)靜態(tài)信息進(jìn)行分析，確定藥物作用活性。PROTAC平臺(tái)：藥明康德自2014年開始建立全球領(lǐng)先的PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)和測(cè)試平臺(tái)，通過這一平臺(tái)對(duì)全球多家“長(zhǎng)尾客戶”賦能，包括已率先將兩款PROTAC藥物推到臨床的Arvinas。2019年公司PROTAC平臺(tái)來自生物技術(shù)公司客戶的收入達(dá)到4.74億元，同比增長(zhǎng)90%。圖表36藥明康德PROTAC平臺(tái)的Biotech客戶收入收入（百萬元）同比增長(zhǎng)500474200%450174%180%400160%350140%300249120%25090%100%20082%80%13715060%1005040%5020%00%2016201720182019資料來源：藥明康德，市場(chǎng)研究部3.2成都先導(dǎo)-全球第一梯隊(duì)DEL技術(shù)開發(fā)者成都先導(dǎo)一直圍繞著DNA編碼化合物庫（DNAEncodedcompoundLibrary，簡(jiǎn)稱DEL）技術(shù)潛心研究與創(chuàng)造，專注于原創(chuàng)新藥的早期鏈段研發(fā)——苗頭化合物和先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。目前已建成分子結(jié)構(gòu)超過5,000億種的DNA編碼小分子化合物庫。公司已建立合作關(guān)系的客戶主要包括：全球跨國(guó)制藥企業(yè)，國(guó)際生物技術(shù)公司，國(guó)內(nèi)大型醫(yī)藥企業(yè)（揚(yáng)子江藥業(yè)、天士力集團(tuán)、先聲藥業(yè)等）等。29/37告圖表37成都先導(dǎo)業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)組成資料來源：市場(chǎng)研究部整理DEL的設(shè)計(jì)、合成與篩選，屬于早期藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的創(chuàng)新性熱點(diǎn)方向之一，與傳統(tǒng)的高通量篩選（HTS）相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)，可以以較低的成本、很少的化學(xué)污染，在較短的時(shí)間內(nèi)建立起規(guī)模巨大的小分子化合物庫，并通過潛在治療靶點(diǎn)篩選和分子優(yōu)化而得到先導(dǎo)化合物。公司經(jīng)過8年時(shí)間的發(fā)展和積累，在對(duì)外提供研發(fā)服務(wù)的同時(shí)，通過自主創(chuàng)新研究已開發(fā)出十余個(gè)處于臨床前不同階段的新藥項(xiàng)目，并將HDACI/IIb項(xiàng)目成功推進(jìn)至臨床Ⅰ期。發(fā)行人在DEL技術(shù)領(lǐng)域不斷深耕，已獲得國(guó)際和中國(guó)發(fā)明專利24項(xiàng)，尚有多個(gè)圍繞著優(yōu)化DEL相關(guān)技術(shù)以及攻克DEL技術(shù)難點(diǎn)的在研儲(chǔ)備項(xiàng)目。作為全球擁有DNA編碼小分子化合物庫之一的藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域研發(fā)公司，發(fā)行人致力于成為植根中國(guó)、放眼全球的創(chuàng)新藥物“種子庫”和新藥創(chuàng)制“新引擎”。在DEL之外，成都先導(dǎo)積極布局其他篩選方法，有效的降低了單一篩選方法的風(fēng)險(xiǎn)。Vernalis（R&D）成立于1986年，在FBDD和SBDD的開發(fā)應(yīng)用方面有著超過20年的經(jīng)驗(yàn)，被認(rèn)為是該領(lǐng)域國(guó)際領(lǐng)軍企業(yè)之一，在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、抗感染和炎癥領(lǐng)域擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)。其所擅長(zhǎng)的FBDD/SBDD技術(shù)與DNA編碼化合物庫技術(shù)（DEL）存在很強(qiáng)的技術(shù)互補(bǔ)性，尤其在分子片段活性提升和先導(dǎo)化合物優(yōu)化方面。FBDD技術(shù)能夠快速對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行成藥性評(píng)價(jià)，并且有可能快速得到具有親和力的分子片段。DEL技術(shù)能夠快速擴(kuò)展分子片段庫，并且可以快速探索分子片段所代表的成藥化學(xué)空間進(jìn)而對(duì)分子片段進(jìn)行優(yōu)化，技術(shù)的整合無疑讓成都先導(dǎo)在藥物早期研發(fā)技術(shù)水平上實(shí)力倍增。DEL技術(shù)篩選出的高活性化合物與靶點(diǎn)結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)信息通過SBDD的方法，有助于這些化合物快速優(yōu)化成為臨床前候選化合物。在商業(yè)模式上，Vernalis(R&D)的商業(yè)模式和國(guó)內(nèi)多數(shù)服務(wù)公司不同。它和合作伙伴多采取長(zhǎng)期合作，研發(fā)過程中由合作伙伴全額支付研發(fā)費(fèi)用，實(shí)現(xiàn)里程碑條件后再支付額外一筆獎(jiǎng)勵(lì)。這樣的模式意味著不承擔(dān)項(xiàng)目失敗風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)，在沒有大額里程碑費(fèi)的年份里盈利水平也欠佳。通過這樣的模式，Vernalis（R&D）已成功開發(fā)和轉(zhuǎn)讓多個(gè)項(xiàng)目，同時(shí)與許多知名制藥企業(yè)保持著持續(xù)的新藥研發(fā)合作，包括Server，DaiichiSankyo,Lundbeck等。筆者整理其官網(wǎng)公開的商務(wù)合作信息發(fā)現(xiàn)，與Vernalis（R&D）的合作項(xiàng)目多數(shù)實(shí)現(xiàn)了交付(或持續(xù)擴(kuò)大合作)，并且其中包括4個(gè)新藥全球權(quán)益轉(zhuǎn)讓，在僅有80人科研團(tuán)隊(duì)的規(guī)?；A(chǔ)上，這樣的成績(jī)即便是國(guó)內(nèi)的明星生物技術(shù)公司恐怕也望塵莫及。成都先導(dǎo)并不滿足在早期藥物研發(fā)領(lǐng)域所取得的成績(jī)，未來極有可能通過更多并購計(jì)劃拓展下游能力形成一個(gè)綜合性新藥研發(fā)集團(tuán)。同時(shí)由于其目前絕大多數(shù)客戶群體集30/37告中在海外，通過全球的并購計(jì)劃也能夠有效將商務(wù)能力本地化，以提高新市場(chǎng)營(yíng)收份額的方式降低對(duì)單一市場(chǎng)依賴的潛在經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)。綜合來看，并購Vernalis(R&D）對(duì)先導(dǎo)未來的業(yè)績(jī)表現(xiàn)具有重要的意義。3.3維亞生物-全球領(lǐng)先的基于結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)商維亞生物通過其全球領(lǐng)先的基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）平臺(tái)、基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）平臺(tái)、ASMS質(zhì)譜親和力篩選平臺(tái)及膜蛋白靶向藥物發(fā)現(xiàn)等多項(xiàng)領(lǐng)先技術(shù)，為業(yè)界提供了一個(gè)高效快速的獲得靶點(diǎn)-化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行創(chuàng)新藥物開發(fā)的技術(shù)平臺(tái)。研發(fā)企業(yè)在缺乏晶體結(jié)構(gòu)信息的前提下，需要花費(fèi)大量的時(shí)間和精力進(jìn)行化合物合成，通過大量生物測(cè)試以建立化合物的構(gòu)效關(guān)系。一旦通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)獲取到晶體結(jié)構(gòu)后，科學(xué)家們即可直觀地“看到”3D的結(jié)構(gòu)信息，從而可以快速的建立化合物的構(gòu)效關(guān)系，減少化合物合成的數(shù)量及時(shí)間、從而快速而準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)新藥?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)策略不但可以有效減少化合物合成的數(shù)量，從而降低研發(fā)成本，同時(shí)也降低了研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在明確疾病相關(guān)的藥物靶點(diǎn)信息后，基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）策略無一例外將成為藥物研發(fā)的首選技術(shù)。圖表38維亞生物業(yè)務(wù)分類資料來源：維亞生物招股書，市場(chǎng)研究部蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析是SBDD的重要基礎(chǔ)和成功前提，很多創(chuàng)新藥項(xiàng)目因?yàn)槿狈Ω叻直媛实牡鞍踪|(zhì)/化合物結(jié)構(gòu)而難以快速推進(jìn)。膜蛋白是藥物發(fā)現(xiàn)最重要、也是最具挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)類別之一。市面上近50%的藥物和許多研發(fā)中的藥物都通過調(diào)節(jié)膜蛋白起效。然而，膜蛋白在表達(dá)和純化時(shí)，由于其結(jié)構(gòu)上具有跨膜疏水區(qū)域，極易引起蛋白質(zhì)聚集及錯(cuò)誤折疊。一旦純化后的靶點(diǎn)蛋白質(zhì)量表征欠佳，針對(duì)膜蛋白純化和表達(dá)的難題，維亞研發(fā)了專有的膜蛋白表達(dá)與篩選技術(shù)，并針對(duì)GPCR蛋白靶點(diǎn)建立了GPCR集中化合物庫，維亞技術(shù)可用以生產(chǎn)可溶性全長(zhǎng)及功能性膜蛋白，解決了多種膜蛋白基因工程表達(dá)和純化的難題。憑借獨(dú)有的技術(shù)專利和行業(yè)沉淀，維亞生物成為了全球唯一可以提供膜蛋白外包服務(wù)的CRO公司。截止至2019年底，維亞生物已累計(jì)向客戶交付13,700例蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，研究過超過1,200個(gè)獨(dú)立藥物靶點(diǎn)，每年完成的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)量位列全球第一，針31/37告對(duì)各種靶點(diǎn)都有豐富的經(jīng)驗(yàn)積累，并和位于世界各地的多個(gè)同步輻射光源都有合作，可以滿足客戶快速收集晶體數(shù)據(jù)的要求。維亞生物的FBDD技術(shù)平臺(tái)，旨在篩選出與目標(biāo)靶點(diǎn)結(jié)合最佳的分子片段，并基于此找到更好的苗頭化合物和先導(dǎo)化合物。由于小分子的分子量較小、有利于發(fā)現(xiàn)更多的靶點(diǎn)上面的藥物結(jié)合位點(diǎn)，從而有效實(shí)現(xiàn)對(duì)復(fù)雜靶點(diǎn)的篩選。并為研發(fā)人員后續(xù)對(duì)化合物的優(yōu)化和改進(jìn)提供了空間。結(jié)合獨(dú)特的ASMS（質(zhì)譜親和力）篩選平臺(tái)及