2020年醫(yī)藥生物行業(yè)市場分析報告

2020年醫(yī)藥生物行業(yè)市場分析報告目錄1原創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)火熱，藥物發(fā)現(xiàn)CRO潛能巨大............................................................................................................51.1全球醫(yī)藥行業(yè)市場空間巨大，未來增長穩(wěn)定...................................................................................................................51.2全球新藥研發(fā)支出不斷增長，小分子化藥潛能巨大.......................................................................................................61.3我國新藥研發(fā)投入持續(xù)增長...............................................................................................................................................91.4新藥研發(fā)充滿挑戰(zhàn)，藥物發(fā)現(xiàn)決定藥品研發(fā)成敗.........................................................................................................101.5CRO助力藥物發(fā)現(xiàn)...........................................................................................................................................................122藥物發(fā)現(xiàn)技術與挑戰(zhàn).......................................................................................................................................................132.1藥物發(fā)現(xiàn)技術整體特征......................................................................................................................................................132.2靶點的新穎性......................................................................................................................................................................142.3先導發(fā)現(xiàn)的合理性..............................................................................................................................................................162.4新型藥物分子類型..............................................................................................................................................................222.5合成優(yōu)化的高效性..............................................................................................................................................................263主要藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司....................................................................................................................................................273.1藥明康德-全球藥物發(fā)現(xiàn)龍頭.............................................................................................................................................273.2成都先導-全球第一梯隊DEL技術開發(fā)者.........................................................................................................................293.3維亞生物-全球領先的基于結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)服務商.............................................................................................................313.4藥石科技-分子砌塊龍頭.....................................................................................................................................................324藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司特點及未來發(fā)展趨勢........................................................................................................................344.1新型藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司更具有IP屬性............................................................................................................................344.2CRO公司持續(xù)布局新技術，多技術交叉使用................................................................................................................344.3藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司具有平臺型發(fā)展趨勢.........................................................................................................................344.4藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司商業(yè)模式討論.....................................................................................................................................345市場建議..........................................................................................................................................................................363/37圖表目錄圖表12010-2024全球處方藥銷售額 5圖表2全球醫(yī)藥市場按照地域拆分 6圖表32015-2020中國醫(yī)藥市場規(guī)模及預測 6圖表42019中國醫(yī)藥市場結(jié)構(gòu)占比 6圖表52010-2024全球新藥研發(fā)支出及其增長情況 7圖表62001-2019全球在研新藥物數(shù)量 7圖表72005-2019FDA批準新藥 8圖表82019FDA批準新藥分類 8圖表9歐美（G7）和我國在藥物化學經(jīng)典雜志JMedChem上發(fā)表的論文（第一單位） 10圖表10歐美（G7）和我國在4種重要雜志發(fā)表的首創(chuàng)藥物先導研究論文數(shù)目（Nature，Science，Cell，NatChemBiol，第一單位） 10圖表112008~2010藥品臨床Ⅱ期失敗原因分類 11圖表122007~2010藥品臨床Ⅲ期失敗原因分類 11圖表13按藥品類別劃分全球CRO市場明細2013~2022E 12圖表14按藥品類別劃分中國CRO市場明細2013~2022E 12圖表15全球藥物發(fā)現(xiàn)CRO市場規(guī)模2013~2022E 12圖表16中國藥物發(fā)現(xiàn)CRO市場規(guī)模2013~2022E 12圖表17新藥研發(fā)歷程 13圖表18新藥發(fā)現(xiàn)過程中需要賦能關鍵點 14圖表19藥物靶點評價及發(fā)現(xiàn) 15圖表20PDB每年新增晶體結(jié)構(gòu)和人源晶體結(jié)構(gòu)數(shù)量統(tǒng)計 15圖表21小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術平臺 16圖表22 DNA編碼化合物庫（DEL）篩選過程 17圖表23DEL技術相關公司及相關技術著作發(fā)展情況 17圖表242015~2019年DNA編碼化合物庫全球合作項目統(tǒng)計 18圖表25 DEL公司規(guī)模及相關信息 18圖表26基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）篩選過程 19圖表27各種主要篩選方式占比 20圖表28典型高通量篩選示例 21圖表29基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）篩選過程 22圖表30PROTAC技術示意圖 23圖表31主要PROTAC公司簡介 24圖表32共價抑制劑的發(fā)展 25圖表33MRTX849共價抑制KRASG12C 25圖表34藥明康德藥物發(fā)現(xiàn)一體化賦能平臺 27圖表35藥明康德DEL篩選平臺 28圖表36藥明康德PROTAC平臺的Biotech客戶收入 29圖表37成都先導業(yè)務結(jié)構(gòu)組成 30圖表38維亞生物業(yè)務分類 31圖表39主要藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司財務指標 364/37原創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)火熱，藥物發(fā)現(xiàn)CRO潛能巨大1.1 全球醫(yī)藥行業(yè)市場空間巨大，未來增長穩(wěn)定伴隨世界經(jīng)濟的快速發(fā)展、科技的不斷進步，以及人口老齡化程度的加快，預計在醫(yī)藥開支方面，到2020年全球醫(yī)藥支出將達到1.4萬億美元（折合人民幣約9.2萬億元），比2015年增長29-32%。處方藥是醫(yī)藥支出的主要部分，根據(jù)EvaluatePharma基于行業(yè)領先的500家制藥和生物技術公司預測，全球處方藥銷售額將以每年4.1%的速度受益于醫(yī)藥行業(yè)剛需屬性、人口老齡化不斷加劇、患者醫(yī)藥需求日益增加，全球醫(yī)藥市場未來仍將保持穩(wěn)定增速增長態(tài)勢，為醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)新藥提供了良好的外部環(huán)境。圖表12010-2024全球處方藥銷售額銷售額（十億美元）增長率140010%12006.2%8%6.7%6.4%7.7%7.1%10006.1%6%5.2%4.9%8003.3%3.4%4%6002.7%2%4000.8%0%-1.6%-1.1%200-2%0-4%資料來源：Evaluatepharma，市場研究部根據(jù)康龍化成招股書披露，2012-2021年全球醫(yī)藥市場美國、歐洲、日本和中國的發(fā)展規(guī)模預測如下：按企業(yè)出廠價計算，美國是全球最大的醫(yī)藥市場。2016年美國的市場規(guī)模達到了4385億美元（折合人民幣約28700億元），占據(jù)同期全球醫(yī)藥市場38.0%的市場份額，預計2021年美國的醫(yī)藥市場規(guī)模為5874億美元（折合人民幣約38500億元）。5/37圖表2全球醫(yī)藥市場按照地域拆分美國歐盟五國日本中國其他1600單位：十億美元1400120010008006004002000201220132014201520162017E2018E2019E2020E2021E資料來源：康龍化成招股書，市場研究部過去幾年，受市場驅(qū)動力高速增長影響，我國醫(yī)藥市場高速增長。數(shù)據(jù)顯示，中國醫(yī)藥市場規(guī)模從2015年的12207億元增長至2019年的16330億元，復合增長率為7.5%。預計2020年將進一步擴大，市場規(guī)模有望達17147億元。圖表32015-2020中國醫(yī)藥市場規(guī)模及預測圖表42019中國醫(yī)藥市場結(jié)構(gòu)占比市場規(guī)模（百億元）化學制品生物制劑中藥200163.3171.5153.3中藥150122.1132.9143.031%100化學制品50%500201520162017201820192020E生物制劑19%資料來源：Frost&Sullivan，市場研究部資料來源：Frost&Sullivan，市場研究部從市場結(jié)構(gòu)來看，我國醫(yī)藥市場份額最大的細分領域為化學藥品，占比達到50.2%。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2019年化學藥品市場規(guī)模達到8190億元，預計2020年將進一步擴大至8354億元。其次為中藥市場，2019年市場規(guī)模達5020億元，占比為30.7%，預計2020年市場規(guī)?；蜻_5096億元。生物制劑隨后，2019年市場規(guī)模為3120億元，占比為19.1%，預計2020年市場規(guī)模為3697億元。1.2 全球新藥研發(fā)支出不斷增長，小分子化藥潛能巨大6/37新藥研發(fā)是全球醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新之源，對人類健康和生命安全有著重大的意義。根據(jù)EvaluatePharma數(shù)據(jù)，全球醫(yī)藥研發(fā)費用將從2017年的1651億美元（折合人民幣約10800億元）增長到2024年的2039億美元（折合人民幣約13300億元），復合增長率為3.1%。圖表52010-2024全球新藥研發(fā)支出及其增長情況藥物研發(fā)費用（十億）研發(fā)費用增長率研發(fā)費用占銷售額比25025%20020%15015%10%1006.1%6.4%5%4.4%3.5%3.9%4.1%3.1%3.0%3.1%3.0%2.5%2.6%501.7%0%-0.4%0-5%資料來源：美迪西招股書，市場研究部圖表62001-2019全球在研新藥物數(shù)量全球在研新藥數(shù)量（個）1800016181160001487214000137181230010452120001130797371047992179717100006198740677378000641659956000400020000資料來源：Pharmaprojects，成都先導招股書，市場研究部隨著藥物研究的深入開展，新分子實體（NMEs）的發(fā)現(xiàn)難度越來越大，導致新分子實體上市的步伐放緩，但隨著高通量篩選技術的進步以及新一代的藥物發(fā)現(xiàn)技術（如SBDD技術、FBDD技術、DEL技術等技術）的應用，促進了新分子實體（NMEs）研發(fā)效率的提高，新分子實體（NMEs）獲批的數(shù)量又開始回升。7/37圖表72005-2019FDA批準新藥新藥申請（NDA）生物制品生產(chǎn)許可申請（BLA）70605017401212116113062362022742263433303337242510181821201615150200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019資料來源：FDA，市場研究部2019年美國FDA下屬機構(gòu)藥品評價和研究中心（CDER）一共批準了48個新分子實體（NME），其中包括37個新藥申請（NDA）和11個生物制品生產(chǎn)許可申請（BLA）。這是近十年來CDER新藥批準數(shù)量第二高。今年獲批的新藥主要集中在抗腫瘤，抗感染和神經(jīng)系統(tǒng)等領域，三個領域的新藥占比接近50%。這其中，獲得突破療法的占比為25%；孤兒藥占比為38%。48款藥物中包括了多個首個新的治療藥物、多個新一代藥物。例如阿斯利康和第一三共合作的產(chǎn)品HER2陽性乳腺癌品種Enhertu，這是雙方合作金額高達69億美金的一個ADC藥品。百濟神州開發(fā)的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑Brukinsa獲得FDA加速批準，治療套細胞淋巴瘤患者。這是我國目前為止第一款完全由中國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲批的抗癌新藥，為中國原研新藥出海帶來了“零的突破”。圖表82019FDA批準新藥分類資料來源：FDA，市場研究部整理相對于大分子藥物，小分子藥物具有如下特點：1、可以作用于細胞膜內(nèi)的靶點：目8/37前有一些將大分子轉(zhuǎn)運跨膜的技術，但不太成熟。2、可以口服：口服畢竟還是方便并且完全沒有痛苦和注射的安全性問題。大分子極少有能通過消化道吸收的，個別針對消化道靶點或者可以通過消化道吸收的也許可以口服，但注射仍是主流。3、組織滲透:小分子往往組織滲透性更好。尤其對于某些血供不是很好的實體瘤，更好的組織滲透性往往意味著更好的療效。4、部分小分子可以通過血腦屏障：對于大腦內(nèi)的很多靶點只能用小分子針對。盡管很多中樞神經(jīng)的疾病會一定程度破壞血腦屏障，使得大分子也能穿透血腦屏障，但并非所有疾病都是如此，尤其是精神類疾病。所以目前大多作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物依然是小分子為主。據(jù)Frost&Sullivan統(tǒng)計，2019年全球化學藥品占制藥行業(yè)市場的比例為78.38%，市場規(guī)模約10380億美元。最近幾年，由于生物制藥的發(fā)展速度較快，小分子化學藥在整體藥品市場中的相對市場份額有所縮小，但是從長期趨勢來看，小分子藥物本身憑借自身不可替代的特點仍然會占據(jù)藥品市場的重要地位。1.3 我國新藥研發(fā)投入持續(xù)增長我國藥物研發(fā)過程起步較晚，經(jīng)過幾十年的發(fā)展從1980年到2010年這三十年間，以高校，藥企，CRO公司為代表的研發(fā)力量在藥物設計，組合化學，高通量篩選，制劑，藥動，安全性評價等平臺建設進步明顯；新靶點的發(fā)現(xiàn)和驗證能力，先導物的發(fā)現(xiàn)能力和創(chuàng)新水平仍有很大距離。進入2010年，隨著生命科學和生物技術發(fā)展迅速，部分領域與國際同步；藥物合成優(yōu)化顯著提升；模仿創(chuàng)新成果豐富；首創(chuàng)化學新藥的研發(fā)獲得了更大的關注。2017年，CFDA（NMPA）批準上市藥品394個，其中化學藥品369個，中藥民族藥2個，生物制品116個；其中國產(chǎn)藥品278個，進口藥品116個。國產(chǎn)藥品中化學新藥8個（缺乏First-in-class），中藥新藥1個，生物制品10個，化學仿制藥238個，中藥仿制藥1個。到了2018年，NMPA批準上市新藥48個，其中進口38個，10個來自國產(chǎn)（替尼類4個，單抗類4個，仍缺乏First-in-class）?？梢钥闯鑫覈谒幬锘瘜W領域近年來相關研究發(fā)展逐漸增多，從JMedChem發(fā)表數(shù)目來看，從2005年沒有上榜，到如今年均50余篇，證明了國內(nèi)新藥研發(fā)的發(fā)展。但同時我們也看到發(fā)表于Nature，Science，Cell，NatChemBiol等重要雜志上關于首創(chuàng)藥物的依然比較少，這也側(cè)面反映出當前我國新藥開發(fā)仍以Metoo,Mebetter以及fastfollow為主，F(xiàn)irstinclass的藥品在當前仍不是很多。未來在創(chuàng)新藥研發(fā)的過程中我國具有較大的發(fā)展空間。近年來，我們也看到中國制藥行業(yè)正在加速變化和鼓勵創(chuàng)新。政策層面：加快CDE審評，優(yōu)先審評，引入MAH制度使未來醫(yī)藥行業(yè)更加規(guī)范和集中，鼓勵創(chuàng)新，與國際接軌。在產(chǎn)業(yè)層面，帶量采購逐漸改變仿制藥原有的“高定價、高成本、高毛利”的銷售模式，國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)類型也從原來的的模仿/改進(Me-too/Me-better)轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖俑M（Fast-follow）并追求First-in-class。資本層面：資本助藥企研發(fā)，港股和A股科創(chuàng)板推出的利好研發(fā)性企業(yè)融資的新政，成為加快創(chuàng)新型醫(yī)藥公司發(fā)展的重要推動力。9/37圖表9歐美（G7）和我國在藥物化學經(jīng)典雜志JMedChem上發(fā)表的論文（第一單位）資料來源：J.Med.Chem.，市場研究部圖表 10 歐美（G7）和我國在4種重要雜志發(fā)表的首創(chuàng)藥物先導研究論文數(shù)目（Nature，Science，Cell，NatChemBiol，第一單位）資料來源：Nature，Science，Cell，NatChemBiol，市場研究部1.4 新藥研發(fā)充滿挑戰(zhàn)，藥物發(fā)現(xiàn)決定藥品研發(fā)成敗盡管在過去的幾年間，全球新藥審批的數(shù)目十分可觀，但目前很多致命的罕見病依舊沒有有效治療藥物；癌癥領域有很多審批通過的新藥，但仍有很多癌癥及其亞型無法治愈；心血管疾病急亟需新藥來提高治愈率和預后；中樞神經(jīng)疾病如神經(jīng)退行性疾病阿爾茲海默癥和帕金森病仍缺乏治療手段，甚至疾病機理及相關疾病模型都還在研究階段；多重藥物抵抗的感染也存在治療缺口。新藥的研發(fā)是嚴重的挑戰(zhàn)，主要有以下幾個原因：1.疾病機理不清楚，找靶點難，這是全球新藥研發(fā)業(yè)界的共識，首先需要找到一個10/37告與疾病發(fā)生發(fā)展相關的調(diào)控通路，通過通路發(fā)現(xiàn)其核心蛋白，看清楚蛋白的結(jié)構(gòu)，尤其是結(jié)構(gòu)的中心，即控制其運轉(zhuǎn)的核心部位。就像一把鎖，要找到與之匹配的一把鑰匙，鑰匙只是插進去還不行，還要能旋轉(zhuǎn)，在此基礎上合成的小分子化合物才能對疾病有效。2.即使有了理論上的（潛在的）好靶點，也不一定能開發(fā)出好的藥物，因為人工設計和天然藥物篩選等都有很多局限性，得到的候選藥物的安全性還有待考察，藥物的代謝、毒副作用都可以影響成藥性。3.醫(yī)藥創(chuàng)新回報率明顯降低，各階段研發(fā)失敗率增高，從臨床一期開始到進入新藥申請的比例不到在研藥物的十分之一，藥物開發(fā)過程中出現(xiàn)主要原因包括：化合物毒性，化合物藥效不夠，選錯靶點，選錯適應癥等。圖表

11

2008~2010藥品臨床Ⅱ期失敗原因分類

圖表

12

2007~2010藥品臨床Ⅲ期失敗原因分類藥物有效性

藥物安全性

商業(yè)原因

其他

藥物有效性

藥物安全性

商業(yè)原因

其他1%7%6%29%21%51%66%19%資料來源：Nature，市場研究部 資料來源：Nature，市場研究部藥物發(fā)現(xiàn)階段因為處于藥物研發(fā)的早期，對于新藥的研發(fā)成功率非常重要。如果處于藥物發(fā)現(xiàn)階段的化合物各方面的成藥性不理想，后期藥物開發(fā)的失敗率將會顯著上升，不但使企業(yè)巨額研發(fā)費用浪費，同時也浪費了漫長的開發(fā)周期，喪失市場份額和影響力。例如，科學界發(fā)現(xiàn)了PARP靶點，并推測針對PARP設計的藥物可以有效治療癌癥。賽諾菲針對PARP靶點開發(fā)抗癌藥物Iniparib，在花費數(shù)年時間和高額研發(fā)費用后，于臨床Ⅲ期實驗失敗，其主要原因就是在藥物發(fā)現(xiàn)階段誤將Iniparib作為針對PARP靶點的藥物。制藥企業(yè)在藥物發(fā)現(xiàn)階段如果能做好基礎的研發(fā)工作，可以最大限度避免后續(xù)潛在的巨大時間和資源浪費。因此如何在藥物發(fā)現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)合適有潛力的候選分子，對于藥企來說是急需解決的一個問題。具體而言，從靶點的選擇和確認，模型的建立，先導化合物的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化這些過程中，既要扎實的做好基礎的研發(fā)工作，又要把握效率與成功率之間的平衡。在研發(fā)成功率低、研發(fā)費用高企的情況下，大型制藥企業(yè)通過縮減開支、裁減研發(fā)人員、外包研發(fā)生產(chǎn)服務以應對困境。未來大型藥企會更加依賴于藥物研發(fā)生產(chǎn)服務公司提供的研發(fā)生產(chǎn)外包服務，以增加整體研發(fā)效率并控制研發(fā)成本。藥物發(fā)現(xiàn)階段作為新藥研發(fā)的開始階段，該階段確定的臨床候選化合物對后期藥物開發(fā)階段的進展和最終新藥研發(fā)的成功有決定性影響。因此，藥企對于提供藥物發(fā)現(xiàn)研發(fā)服務公司的要求較高、選擇慎重，確定合作伙伴后很少會更換服務商。藥物外包服務行業(yè)是我國近二十年來發(fā)展起來的新興行業(yè)。它根據(jù)新藥研發(fā)領域中客戶服務階段的不同一般分為合同研發(fā)服務(CRO)、合同生產(chǎn)/研發(fā)服務（CMO/CDMO），分別服務于新藥研發(fā)領域中的臨床前研究及臨床研究、定制化生產(chǎn)服務等產(chǎn)業(yè)鏈中的不同環(huán)節(jié)。11/37告1.5 CRO助力藥物發(fā)現(xiàn)全球CRO市場預期將從2017年的503億美元增長至2022年的839億美元，復合年增長率為10.8%。比2013年至2017年的復合年增長率高1.2%。CRO服務市場擁有可觀的市場潛力。進一步而言，中國的CRO市場預期在2022年相比2017年將增長超過一倍。圖表13按藥品類別劃分全球CRO市場明細2013~2022E 圖表14按藥品類別劃分中國CRO市場明細2013~2022E資料來源：維亞生物招股書，市場研究部 資料來源：維亞生物招股書，市場研究部與全球醫(yī)藥研發(fā)投入在藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)階段的分配略有差異，中國藥企以前以研發(fā)生產(chǎn)仿制藥為主，創(chuàng)新專利藥物研發(fā)少，因而在藥物發(fā)現(xiàn)階段研發(fā)的投入較少。未來，隨著中國藥企對新藥研究及開發(fā)投入增加，藥物發(fā)現(xiàn)階段的投入亦將有所提升。圖表15全球藥物發(fā)現(xiàn)CRO市場規(guī)模2013~2022E 圖表16中國藥物發(fā)現(xiàn)CRO市場規(guī)模2013~2022E資料來源：維亞生物招股書，市場研究部 資料來源：維亞生物招股書，市場研究部全球CRO市場由(i)藥物發(fā)現(xiàn)，(ii)臨床前研究和(iii)臨床研究組成。疾病譜變化，令威脅生命的疾病變成慢性病，顯著增加新藥物及藥物發(fā)現(xiàn)服務的需求。藥物發(fā)現(xiàn)外包市場自2017年至2022年呈現(xiàn)上升趨勢。進一步而言，藥物發(fā)現(xiàn)外包市場規(guī)模預計將從2017年的102億美元擴大至2022年的156億美元。在中國，藥物發(fā)現(xiàn)外包市場于2017年達137.3百萬美元，預期到2022年將增至484.8百萬美元，復合年增長率為28.7%。對于國內(nèi)CRO企業(yè)而言，其將受益于中國和全球的雙重市場影響，因此和單純的國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)活動并不完全線性相關。還需要綜合考慮1.海外研發(fā)活動的景氣周期;2.與全球CRO相比的工程師紅利競爭優(yōu)勢;3.國內(nèi)新興市場的本土優(yōu)勢。12/37告藥物發(fā)現(xiàn)技術與挑戰(zhàn)2.1藥物發(fā)現(xiàn)技術整體特征藥物發(fā)現(xiàn)階段主要包括作用機制的研究、大量化合物的合成、活性化合物的篩選以及化合物向候選藥物的優(yōu)化。發(fā)現(xiàn)活性化合物的方法可以是理性分子設計、隨機篩選以及偶然發(fā)現(xiàn)。藥物發(fā)現(xiàn)階段是對候選藥物進行臨床前評價和臨床試驗評價的過程，需要對候選藥物的藥學、藥理學、毒理學、安全性和有效性進行系統(tǒng)評價。圖表17新藥研發(fā)歷程資料來源：市場研究部整理新藥研發(fā)成本持續(xù)增加，其中的主要原因是新藥研發(fā)的成功率不斷降低、臨床試驗成本不斷增加、監(jiān)管條件更加嚴格等方面有比較大的關系。此外由于每一種新藥都提高了當前的標準，這又會提高下一個藥物進入這個市場的標準，使研發(fā)更加昂貴，難度更大。在解決方法上，只有突破創(chuàng)制原創(chuàng)新要的關鍵技術，提升新要研發(fā)的原始創(chuàng)新能力，才能滿足藥物創(chuàng)新階段的藥物化學發(fā)展提出了要求，具體總結(jié)有以下三點急需關注：1.靶點的新穎性2.先導發(fā)現(xiàn)的合理性3.合成優(yōu)化的高效性13/37告圖表18新藥發(fā)現(xiàn)過程中需要賦能關鍵點資料來源：市場研究部整理2.2靶點的新穎性新靶點原創(chuàng)藥物(First-in-class藥物)一直是當前克服或改善各類疾病的主要手段。這類藥物從新機制和新化學實體入手實現(xiàn)對疾病的治療，一旦獲批往往在市場上占有80%上的銷售額而成為“重磅炸彈”，因此成為國際各大醫(yī)藥公司和制藥機構(gòu)主要競爭的領域。通常新靶點確認過程中，首先要確認疾病的疾病機制，大多疾病是通過基因變異而導致疾病的發(fā)生，通過研究了解與疾病有關的所有基因及其相互作用，有利于開發(fā)出新藥。在理解機制的基礎上，下一步要鑒定某個通路上的藥物靶點（例如基因，關鍵酶，受體，離子通道，核受體），當前主要的靶點發(fā)現(xiàn)方法包括：1.從有效單體化合物著手發(fā)現(xiàn)靶點；2.以正常組織和病理組織基因表達差異發(fā)現(xiàn)靶點；3.通過定量分析和比較研究在正常和疾病狀態(tài)下蛋白表達譜的改變發(fā)現(xiàn)靶點；4.以蛋白質(zhì)相互作用為基礎發(fā)現(xiàn)藥物靶點；5.應用RNA干擾技術特異的抑制細胞中不同基因的表達，通過細胞的表型變化發(fā)現(xiàn)靶點。14/37告圖表19藥物靶點評價及發(fā)現(xiàn)資料來源：市場研究部整理知道疾病以及相關方法確認靶點后，接下來需要用遺傳學，動物模型，抗體或者RNA干擾等證實靶點與疾病的機制相關。例如，小鼠體內(nèi)缺乏CETP（膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白）的存在，給與高膽固醇飲食喂養(yǎng)小鼠轉(zhuǎn)染CETP基因，小鼠能夠表達CETP，此時小鼠血管壁動脈粥樣硬化程度幾乎是對照組2倍，提示CETP具有抑制動脈粥樣硬化作用，那么CETP就是新的調(diào)脂靶點，目前有幾個CETP抑制劑正處于研發(fā)階段。圖表20PDB每年新增晶體結(jié)構(gòu)和人源晶體結(jié)構(gòu)數(shù)量統(tǒng)計每年新發(fā)現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)（個）每年新發(fā)現(xiàn)人源晶體結(jié)構(gòu)（個）1400011177132261107211512120001082010000876172918000640771346904600053343554414140004000143218202695276020000資料來源：RCSBPDB（截止2020年12月11日），市場研究部從PDB每年新增晶體結(jié)構(gòu)和人源晶體結(jié)構(gòu)數(shù)量統(tǒng)計表可以看出，每年新發(fā)現(xiàn)人源晶體結(jié)構(gòu)數(shù)量持續(xù)增長，這些存在的晶體結(jié)構(gòu)提供了藥物靶點的研究基礎，研究人員通過研究晶體結(jié)構(gòu)，評價并選擇合適的靶點，進行科學研究。一旦確認了感興趣的靶點，研發(fā)人員需要對靶點進行靶點評價（TargetAsssessment）,主要有以下幾點需要評價：1.該靶點的結(jié)構(gòu)信心有多少？靶點蛋白的晶體結(jié)構(gòu)可用于成藥性評價。2.需要開發(fā)一個激動劑還是一個拮抗劑，靶點是否有著良好15/37告的“實驗性”利于篩選。3.靶點存在于人體的什么部位（細胞外還是細胞內(nèi)，是游離的還是結(jié)合在細胞膜上的）。4.可預測臨床藥效的動物模型是否存在？根據(jù)表型數(shù)據(jù)（例如基因敲除小鼠或基因突變小鼠數(shù)據(jù)庫）能很好預測潛在副作用。5.靶點與疾病的關聯(lián)性有多少。當前，靶點的發(fā)現(xiàn)與確認方面的進步主要來源于科學技術的發(fā)展，是當前科技的最前沿研究，研發(fā)藥企在這方面核心的技術進行廣泛布局。2.3先導發(fā)現(xiàn)的合理性對于苗頭化合物，先導化合物的篩選以及先導化合物的優(yōu)化，CRO公司憑借自身的經(jīng)驗，規(guī)模，人才，技術及平臺優(yōu)勢可以快速的幫助藥企進行藥物開發(fā)。苗頭化合物是對特定靶點具有初步活性的化合物，苗頭化合物是新藥研發(fā)的物質(zhì)準備的起點。其可以通過多種途徑得到，如化合物庫的隨機篩選、天然活性物質(zhì)的篩選，以及基于靶點結(jié)構(gòu)的理性藥物分子設計、虛擬篩選等。目前主要的篩選手段如下：圖表21小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術平臺資料來源：Frost&Sullivan，成都先導招股書，市場研究部DNA編碼化合物庫（DEL）DNA編碼化合物庫（DEL）指通過組合大量化學分子砌塊來合成巨型規(guī)模的化合物庫。每個分子砌塊都對應了一個獨特的DNA代碼，類似于條形碼。相應地，由多個分子砌塊合成的化合物也具有一個獨特的條形碼，此條形碼由化合物中所有分子砌塊的代碼組合生成?；瘜W家可通過這種方法創(chuàng)建數(shù)量驚人的化合物（混合物）分子庫，而無需單獨合成每一種化合物。DNA編碼化合物庫的篩選是將需要篩選的DNA編碼化合物庫一次性地與生物靶點進行相互作用，通過靶點固定和洗掉去除與靶點不結(jié)合或者結(jié)合較弱的化合物，結(jié)合力強的化合物所帶有的DNA編碼通過分子生物學PCR擴增和DNA測序解碼，從而可確定其結(jié)構(gòu)信息，然后將不帶有DNA編碼的化合物重新合成與驗證得到苗頭化合物。這項技術極大的擴展了篩選化合物的數(shù)量，降低了對生物靶點的使用量和篩選成本，加速了苗頭化合物發(fā)現(xiàn)過程。16/37告圖表22 DNA編碼化合物庫（DEL）篩選過程資料來源：成都先導招股書，市場研究部與傳統(tǒng)的高通量篩選相比，DEL技術具有以下優(yōu)勢：DEL技術能夠在較短的時間內(nèi)迅速建立其數(shù)以千億計的化合物庫?？s短藥物發(fā)現(xiàn)周期：目前最常用的高通量藥物篩選技術，篩選500萬個分子就需要9-18個月時間。使用DEL技術過億級別的分子只需數(shù)月時間就可以完成篩選，研發(fā)時間與傳統(tǒng)高通量篩選相比能夠節(jié)省三分之二以上。降低了篩選成本：DEL縮短了技術平臺建立時間，降低了篩選成本，研發(fā)成本與傳統(tǒng)高通量篩選相比節(jié)省三分之二以上。圖表23DEL技術相關公司及相關技術著作發(fā)展情況資料來源：DELFinder，市場研究部從國際上商業(yè)合作伙伴以及行業(yè)認可度來看，DEL技術領域應用較為成熟的企業(yè)有家，分別是GSK、X-Chem（美國）、HitGen（成都先導）、藥明康德和Nuevolution（丹麥）；其中GSK是對DEL技術應用最為成熟，規(guī)模最大的企業(yè)，但是GSK的技術僅供自17/37告用，不對外服務。在對外服務的DEL技術領域研發(fā)服務公司中，成都先導處于優(yōu)勢地位。2015至2019年已經(jīng)公開的DEL技術合作項目中（各家企業(yè)部分未公開的合作項目未納入統(tǒng)計），有超過1/3是成都先導進行的，2018年更是占據(jù)了DEL技術合作公開項目中的60%（12項），從已公開的合作項目統(tǒng)計看（2015年至2019年），成都先導是DEL技術領域研發(fā)服務公司中獲得合作項目最多的企業(yè)。2018年，成都先導銷售收入約為1.5億元人民幣，Nuevolution年報對外披露營業(yè)收入為1097萬瑞典克朗（約合800萬人民幣），X-Chem未對外公布營業(yè)收入，僅公布了包括百時美施貴寶、艾美羅、艾伯維和阿斯利康在內(nèi)的4個合作。藥明康德未對外披露DEL技術領域的收入情況。圖表242015~2019年DNA編碼化合物庫全球合作項目統(tǒng)計4035

2015 2016 2017 2018 2019單位：個920122154109831351535152021421123111資料來源：成都先導招股書，市場研究部圖表25 DEL公司規(guī)模及相關信息資料來源：成都先導招股書，市場研究部當前已有應用DEL平臺篩選出的化合物處于臨床階段，其中由GSK篩選平臺篩選出的化合物中已經(jīng)有sEH和RIP1兩個靶點的抑制劑在Ⅱ期臨床。X-chem及Nuevolution18/37告也分別有通過DEL篩選出的分子處于臨床I期階段。未來隨著項目的推進，未來會有更多的DEL平臺篩選出的分子會推向臨床，申請上市。基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）基于結(jié)構(gòu)的藥物設計（SBDD）,SBDD可以分為基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設計和基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設計，第一種基于受體結(jié)構(gòu)的方法（Receptorstructure-baseddrugdesign），需要已知受體大分子的三維結(jié)構(gòu)，通過分子對接（dock）的方法，確定小分子和受體的結(jié)合構(gòu)象，并通過表征手段評價小分子與受體的結(jié)合活性，從而篩選出符合要求的潛在化合物。第二種基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設計方式（Ligandstructure-baseddrugdesign），依據(jù)現(xiàn)有的藥物（配體）的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與活性關系（SAR）的分析，建立定量構(gòu)效關系（QSAR：選擇一定的數(shù)學模式，對藥物分子的化學結(jié)構(gòu)與其生物活性間的關系進行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性之間的量變規(guī)律）或者藥效基團模型，預測篩選新化合物的活性?；谂潴w結(jié)構(gòu)的藥物設計也被稱為LBDD。圖表26基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）篩選過程資料來源：Int.J.Mol.Sci，市場研究部當前隨著計算機技術的告訴發(fā)展，計算機輔助藥物設計，同時多學科的有機結(jié)合和綜合運用。應用各種理論技術方法和分子模擬技術將SBDD的思路以計算機方法加以實現(xiàn)，為藥物設計提供了強有力的基本工具和手段。在SBDD中，目標蛋白的結(jié)構(gòu)是已知的，對接后計算所有被測化合物的相互作用或生物親和力，設計一個與目標蛋白具有更好相互作用的藥物分子。在優(yōu)化后的先導化合物進入臨床試驗之前，SBDD需要經(jīng)歷多個周期循環(huán)篩選。第一個循環(huán)包括分離，純化和結(jié)構(gòu)測定目標蛋白，三個關鍵測定方法包括：X射線結(jié)晶學，同源建?；蚝舜殴舱?。使用化合物是通過虛擬篩選將不同的數(shù)據(jù)庫放置到蛋白質(zhì)的一個選定區(qū)域（活性部位）。根據(jù)這些分子與目標蛋白的空間、疏水、靜電相互作用，對這些化合物進行評分和排序。排名靠前的化合物通過生化分析進行測試。第二個循環(huán)包括使用自第一個循環(huán)中具有潛能成藥性的分子進行測定體外生物活性初步測試。希望從循環(huán)中篩選出具有最低體外抑制摩爾濃度，同時顯示出化合物的位19/37告置，可以優(yōu)化以進一步提高效力。經(jīng)過幾輪合成先導化合物、通過蛋白質(zhì)與先導化合物的復合結(jié)構(gòu)進一步優(yōu)化先導化合物幾個額外的循環(huán)，優(yōu)化后的先導化合物在靶向特異性和結(jié)合親和力方面普遍表現(xiàn)出明顯的提高。高通量篩選(Highthroughputscreening，HTS)高通量篩選(Highthroughputscreening，HTS)技術是指以分子水平和細胞水平的實驗方法為基礎，以微板形式作為實驗工具載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗過程，以靈敏快速的檢測儀器采集實驗結(jié)果數(shù)據(jù)，以計算機分析處理實驗數(shù)據(jù)，在同一時間檢測數(shù)以千萬的樣品，并以得到的相應數(shù)據(jù)庫支持運轉(zhuǎn)的技術體系，它具有微量、快速、靈敏和準確等特點。簡言之就是可以通過一次實驗獲得大量的信息，并從中找到有價值的信息。圖表27各種主要篩選方式占比Knowncompounds HTS SBDD FcousedScreens FBDD DELT5%1%8%14% 43%29%資料來源：成都先導招股書，市場研究部已知活性化合物（Knowncompounds）、高通量篩選（HTS）、基于結(jié)構(gòu)的藥物設計（SBDD）、定向篩選（FocusedScreens）、基于分子片段的藥物設計（Fragmentscreens）、DNA編碼化合物庫技術（DELT）根據(jù)2018年在藥物化學期刊《JournalofMedicinalChemistry》中發(fā)表的一篇名為《WhereDoRecentSmallMoleculeClinicalDevelopmentCandidatesComeFrom?》的文章闡述，2016-2017兩年間發(fā)表在J.Med.Chem期刊上的66個臨床候選化合物的發(fā)現(xiàn)策略主要可分為6種，應用占比分別為：已知活性化合物（Knowncompounds）（43%）、高通量篩選（HTS）（29%）、基于結(jié)構(gòu)的藥物設計（SBDD）（14%）、定向篩選（FocusedScreens）（8%）、基于分子片段的藥物設計（Fragmentscreens）（5%）、DNA編碼化合物庫技術（DELT）（1%）。從文章統(tǒng)計結(jié)果中可以看到，基于已知活性化合物（Knowncompounds）的研究以及高通量篩選（HTS）仍然是新藥研發(fā)的主流策略。成功運行HTS分析需要五個要素：篩選平臺:包括分子平臺，細胞平臺，酵母平臺和動物平臺。合適的篩選平臺是篩選20/37告的基礎，需要聯(lián)合使用體外模型可及動物平臺，在良好活性的同時要適應藥物在生物體內(nèi)的分布，吸收，代謝與排泄，目前仍需不斷完善?；瘜W或化合物庫：這包括與目標分子反應的樣品的"數(shù)據(jù)庫"。數(shù)據(jù)庫是內(nèi)部生成的或從庫購買的。典型的庫包括一系列蛋白質(zhì)或基因。合適的測定方法：該方法必須易于復制，試劑和反應條件應穩(wěn)定，測定應快速，靈敏，準確，并適用于自動化，因為篩選過程可以在沒有操作員監(jiān)督的情況下運行。機器人系統(tǒng)：人系統(tǒng)執(zhí)行所有自動化過程。它將目標化合物添加到井中，準備板，添加試劑，設置反應條件，然后準備樣品進行測量。數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)：數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)會收集分析結(jié)果的所有結(jié)果，并篩選它們，以發(fā)現(xiàn)陽性命中。圖表28典型高通量篩選示例資料來源：Researchgate，市場研究部基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）自從Shuker等人在1996年提出“基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)(FBDD)”方法以來，人們在發(fā)現(xiàn)優(yōu)質(zhì)先導化合物的數(shù)量方面明顯超過了高通量篩選(highthroughputscreening，HTS)方法，同時也提高了人們對“基于結(jié)構(gòu)的藥物設計(SBDD)”的理解。21/37告圖表29基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）篩選過程資料來源：Researchgate，市場研究部FBDD法通常測定水溶性好的小分子化合物(相對分子質(zhì)量<300，即片段分子)的親和力。雖然結(jié)合力較弱(通常在幾百微摩爾或幾毫摩爾的水平)，但其結(jié)合多由氫鍵或鹽鍵等焓因子驅(qū)動，因此化合物的原子利用率高，冗余原子少。同時，借助于結(jié)構(gòu)生物學(x光衍射或2D-核磁共振)，展示了靶蛋白中片段的空間取向和結(jié)合特征。在微結(jié)構(gòu)的引導下，片段的生長或連接提高了結(jié)合強度，獲得了高活性、高質(zhì)量的鉛化合物分子。FBDD是集化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學技術、分子模擬、化學合成和構(gòu)效關系于一體的綜合技術。它引導了具有小分子和靶蛋白結(jié)合特性的高質(zhì)量前體的產(chǎn)生，為藥物性質(zhì)的優(yōu)化保留了較大的化學空間，從而提高了研發(fā)效率。FBDD技術正處于高速發(fā)展階段，出現(xiàn)了許多方法，但它也面臨許多挑戰(zhàn)，但它已經(jīng)顯示出巨大的潛力。這些成功的例子使我們相信，F(xiàn)BDD將成為藥物設計不可或缺的重要有效手段。目前已有4種藥物（vemurafenib，venetoclax，erdafitinib，pexidartinib）獲批上市；有40多種FBDD開發(fā)的化合物正在進行臨床研究。2.4新型藥物分子類型除了高速發(fā)展的新型篩選技術，越來越多的新型分子類藥物吸引了研究人員的注意力，憑借它們新穎的化合物外形和空間結(jié)構(gòu)選擇性，新的作用機理，表現(xiàn)出更大的潛能，這其中PROTAC及共價分子抑制劑就是當前備受關注的兩種。PROTACPROTAC（PROteolysisTArgetingChimera）是一種雙功能小分子化合物，該小分子化合物類似一個蹺蹺板，一端是結(jié)合靶蛋白的配體，另一端是結(jié)合E3泛素連接酶的配體，配體之間通過一個linker連接，形成一個復合物，拉近靶蛋白與E3連接酶從而促進靶蛋白的泛素化，使其進入泛素-蛋白酶體降解途徑，達到降解靶蛋白的目的。22/37告圖表30PROTAC技術示意圖資料來源：XVIVO，市場研究部最近，來自Arvinas公司的ARV-110（未公開的結(jié)構(gòu)），一種靶向雄激素受體（AR）的PROTAC，對野生型和突變體展現(xiàn)出高活性，在一期臨床試驗中表現(xiàn)出令人滿意的安全性和耐受性。該公司另一款針靶向雌激素受體（ER）的ARV-471（未公開的結(jié)構(gòu)）PROTAC，也對處于局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌的婦女進行了一期臨床試驗。PROTAC為新藥和新型化學降解工具的發(fā)展揭開了新的篇章，給工業(yè)界和學術界帶來了前所未有的機遇，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：(1)克服癌癥的耐藥性：PROTAC通過降解整個靶蛋白，避免產(chǎn)生耐藥性和疾病復發(fā)。(2)消除激酶的酶和非酶功能：傳統(tǒng)的小分子抑制劑通常抑制目標的酶活性，而PROTAC不僅影響蛋白質(zhì)的酶活性，而且通過降解整個蛋白質(zhì)來影響非酶活性。(3)降解"不可成藥"的蛋白質(zhì)靶點：STAT3及KRAS等"不可成藥"正在通過PROTAC技術攻克。(4)體內(nèi)快速、可逆的化學敲除策略：PROTAC作為一種新型、快速、可逆的化學敲擊方法，可作為現(xiàn)有遺傳工具的有效補充。23/37告圖表31主要PROTAC公司簡介資料來源：市場研究部整理當前國外已經(jīng)有了幾家專注于PROTAC研發(fā)的初創(chuàng)公司,國內(nèi)也有恒瑞醫(yī)藥，開拓藥業(yè)，五元生物等進行相關管線的開發(fā)，當前國際上在研的管線都處于臨床I期及臨床前階段，PROTAC獨特的作用機制及針對難成藥靶點的作用，讓人們期待PROTAC藥物的未來。共價分子抑制劑“共價抑制劑”（covalentinhibitors）指藥物上特定基團能夠與生物靶點形成共價鍵，從而不可逆地改變生物靶點功能的一類藥品。大多數(shù)小分子藥物是非共價抑制劑，可以與生物靶點可逆結(jié)合，它們與靶點的親和力決定了藥物的治療效果。因此，大多數(shù)小分子藥物的研發(fā)目標是尋找能夠與生物靶點高親和力結(jié)合的化合物。而共價抑制劑與生物靶點結(jié)合后，化合物上的基團可以與靶點形成共價鍵。這使得共價抑制劑與靶點蛋白形成穩(wěn)定的復合物，從而不可逆地抑制靶點蛋白的活性。這種作用模式具有獨特的優(yōu)勢，因為它可以不可逆地抑制靶點蛋白的活性，這意味著共價抑制劑可以在細胞產(chǎn)生新的靶點蛋白之前保持抑制作用。這可能會導致共價抑制劑以更少的劑量和用藥次數(shù)達到與非共價抑制劑相同的治療效果。此外，研究表明共價抑制劑比非共價抑制劑在產(chǎn)生靶向抗性靶點方面更具優(yōu)勢。歷史上多款具有重大意義的藥物包含共價作用機制，自1990年以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了35款具有共價抑制機制的創(chuàng)新藥。其中包括百濟神州公司開發(fā)的BTK抑制劑Zanubrutinib，阿斯利康公司的第三代EGFR抑制劑Osimertinib等為大家熟知的抗癌藥物。24/37告圖表32共價抑制劑的發(fā)展資料來源：RSCMed.Chem.，市場研究部傳統(tǒng)的非共價抑制劑需要以高親和力結(jié)合靶蛋白才能發(fā)揮作用，但許多靶蛋白缺乏能有效結(jié)合小分子的“口袋”，難以被非共價抑制劑靶向，KRAS就是其中之一。雖然KRAS和RAS家族其他成員的基因突變發(fā)生在30%的癌癥中，但研究人員幾十年來一直無法找到合適的非共價抑制劑。在2013年，加州大學舊金山分校的KevanShokat教授率領的研究團隊發(fā)現(xiàn)，在名為KRASG12C的突變體中，因為基因突變生成的半胱氨酸（Cys）為與小分子的親電基團生成共價鍵提供了一個靶點。由于KRASG12C突變只出現(xiàn)在腫瘤細胞中，靶向這一突變體不會影響到健康細胞中的野生型KRAS。針對KRASG12C突變體上的半胱氨酸，研究人員開發(fā)出能夠與之共價結(jié)合的小分子抑制劑。這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了多家生物技術和醫(yī)藥公司開發(fā)靶向KRASG12C的共價抑制劑。其中，安進（Amgen）公司的sotorasib（AMG510）和MiratiTherapeutics公司的adagrasib（MRTX849）均已經(jīng)在治療攜帶KRASG12C的非小細胞肺癌患者的臨床試驗中獲得出色的結(jié)果，有望在明年遞交新藥申請。圖表33MRTX849共價抑制KRASG12C資料來源：Mirati官網(wǎng)，市場研究部25/37告2.5合成優(yōu)化的高效性藥物發(fā)現(xiàn)過程中，尤其是先導化合物發(fā)現(xiàn)后，一般會進行多輪合成優(yōu)化尋找出合適的備選分子，以期藥效、藥代動力學、理化性質(zhì)方面應達到一定要求。這中間需要快速合成眾多新型分子，如何利用構(gòu)效關系，以結(jié)構(gòu)生物學為基礎，快速合成眾多新分子成為研發(fā)中至關重要的一環(huán)。由于藥品的研發(fā)需要專業(yè)技術與技能，在合成優(yōu)化方面，經(jīng)驗豐富的研究人員，專業(yè)的儀器設備，人員及實驗室規(guī)模效應同時包括多部門項目間內(nèi)部管理優(yōu)化都能夠在速度上推進藥物研發(fā)的進程。為了在更短的時間內(nèi)獲得更好的藥物，藥物化學家必須面對一個挑戰(zhàn)，即創(chuàng)新傳統(tǒng)的藥物研發(fā)技術和有機合成方法，尋找更方便、有效、快速的有機合成技術，合成大量結(jié)構(gòu)新穎的活性化合物，用于早期藥物研發(fā)。近年來，研究人員取得了很大進展，新的合成技術和高效的合成策略極大地加速了有機分子的合成，如基于微波化學、點擊化學、組合化學的快速合成技術；基于串聯(lián)反應和多組分反應的復雜化合物合成技術以及多樣化合物庫的構(gòu)建技術等。不僅可以有效豐富化合物分子的種類，還可以為藥物研發(fā)奠定良好的化合物基礎。專業(yè)的實驗人員及快速的檢測設備能促進先導化合物優(yōu)化過程中的循環(huán)速度，快速合成目標分子；專業(yè)的藥物化學家憑借剖裂和剪切、拼合、局部修飾、生物電子等排、立體異構(gòu)及外消旋轉(zhuǎn)換等技術對先導化合物進行結(jié)構(gòu)進行變換和修飾以滿足其成藥性，安全性，代謝及有效性。26/37告主要藥物發(fā)現(xiàn)CRO公司3.1藥明康德-全球藥物發(fā)現(xiàn)龍頭作為全球藥物發(fā)現(xiàn)CRO龍頭，藥明康德在藥物發(fā)現(xiàn)領域具有先發(fā)優(yōu)勢，多年來一直根植于藥物發(fā)現(xiàn)領域，通過合成和藥用化學、生物學、DMPK和項目管理方面的專業(yè)知識，與全球客戶（從制藥和生物技術到學術界）密切合作，建立了一體化的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，為全球前二十大藥企及眾多Biotech公司提供賦能。2017年公司內(nèi)部整合多部門成立了HitS事業(yè)部，主要分為三個部門1.蛋白質(zhì)生產(chǎn)，2.苗頭化合物篩選系統(tǒng)，3.苗頭化合物確認及驗證。提供從靶點到苗頭化合物一站式的提供的服務。2019年，公司DEL平臺賦能110家全球客戶，包括全球前20大制藥企業(yè)之中的7家。圖表34藥明康德藥物發(fā)現(xiàn)一體化賦能平臺資料來源：藥明康德官網(wǎng)，市場研究部最終的業(yè)務方面，HitS的業(yè)務最終找出來的其實是一個苗頭化合物，苗頭化合物的下游就是藥物化學業(yè)務，然后藥物化學業(yè)務接著往下做，最終把它做成藥物candidate。后面可以憑借藥明康德一站式平臺進行導流，有早期的找出來的苗頭化合物，客戶覺得滿意，然后下面藥物化學就接著往下去做。蛋白生產(chǎn)：蛋白靶點作為一切基于靶點篩選藥物的起始，蛋白的質(zhì)量及可獲得難易度，直接決定了藥物發(fā)現(xiàn)的成敗。公司蛋白生產(chǎn)部門主要依托公司2016收購的德國Crelux公司，Crelux成立于2005年，公司研發(fā)實驗室位于德國慕尼黑(Martinsried)的生物技術創(chuàng)新中心。作為基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)領域的領軍企業(yè)，Crelux公司成立十多年以來一直致力為藥物發(fā)現(xiàn)行業(yè)提供高度個性化及高效的解決方案，加速客戶的藥物發(fā)現(xiàn)進程。Crelux能夠為客戶提供包括蛋白生產(chǎn)、生物物理分析、片段篩選以及X-射線晶體結(jié)構(gòu)解析在內(nèi)的多樣化的定制服務，有力支持客戶在苗頭化合物發(fā)現(xiàn)、構(gòu)象分析以及先導化合物優(yōu)化等研發(fā)環(huán)節(jié)的工作。27/37告Crelux主要負責生產(chǎn)后續(xù)篩選所需蛋白，不同于常規(guī)的生產(chǎn)蛋白，Crelux生產(chǎn)的蛋白主要為了后續(xù)篩選做準備，需要考慮蛋白的純度，功能表達性，是否正確折疊，以及需要進行合適的翻譯后修飾等。憑借公司先進的生物物理學平臺以及專利工具和表達載體，完全保證了所需蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、折疊、聚集和翻譯后修飾。苗頭化合物篩選：公司的篩選方法主要有傳統(tǒng)的SBDD及FBDD，成立HitS部門后，公司戰(zhàn)略性發(fā)展Del技術，公司DEL技術開始于2018年，通過兩年多的發(fā)展，通過組合化學的方式，公司用6000多個骨架及30000多個分子砌塊搭建了900億個化合物DEL篩選平臺，為客戶藥物發(fā)現(xiàn)進行賦能。最大的特色就是其中的“母核化合物”。藥明康德WuXiDEL化合物庫所用的大多數(shù)母核化合物是根據(jù)結(jié)構(gòu)熱度和成藥性進行自主設計和定制合成的，是藥明康德所獨有的分子。圖表35藥明康德DEL篩選平臺資料來源：藥明康德官網(wǎng)，市場研究部除了基于WuXiDEL之外，近來公司相繼開發(fā)了DELight和DeLopen兩種新型應用DEL平臺的方式，DEL技術雖然很先進，但是因為化合物數(shù)量非常龐大，全部拿來篩選一遍還是需要一定的時間和物力成本。DELight就像它的名字一樣，更加輕便。從WuXiDEL整個化合物庫的900億分子中優(yōu)選了80億個分子放入一個試劑盒，供新藥研發(fā)者做初期的篩選。如果通過DELight試劑盒就找到了合適的分子，研發(fā)者的成本無疑將大幅度降低。通過使用DELight試劑盒，研發(fā)者可以在自己的實驗室里“自助”完成篩選的過程，再將實驗結(jié)果返回給HitS部門，由HitS部門進行后續(xù)的PCR擴增、純化以及測序等步驟。這之間不涉及共享具體的靶點信息，可以讓項目在初期有更好的保密性。DELopen是藥明康德聯(lián)合哈佛大學、麻省理工學院、斯坦福大學、牛津大學、Scripps研究所、Salk研究所等頂尖學術研究機構(gòu)共同發(fā)起的另一個平臺。它的不同之處體現(xiàn)在兩方面：首先對象不同，DELopen的對象主要是學術機構(gòu)，有一定的公益性。其次是運作機制不同，作為產(chǎn)業(yè)界的一方將向DELopen這個平臺免費提供一定數(shù)量的DEL化合物庫，而學術界則將尋找潛在的成藥靶點，在雙方積極的數(shù)據(jù)共享之下，共同快速而有效地找到有成藥潛力的化合物。DELopen是產(chǎn)學研轉(zhuǎn)化的一座橋梁。目前DELopen平臺提供超過44億種化合物。同時藥明康德還開發(fā)了一款專業(yè)用于DEL領域的學術搜索引擎—DELFinder，于2020年1月通過DELopen網(wǎng)站免費面向全球科學家。DELFinder全面囊28/37告括了DEL技術相關的文獻、報告、論文、專利、書籍、新聞等信息。目前Del技術處于應用發(fā)展期，讓更多的人了解DEL技術，應用DEL技術，使用DEL技術進行藥物發(fā)現(xiàn)是當前的一大挑戰(zhàn)，一方面企業(yè)從自身去做更大的分子庫，提升技術水平；另一方面我們也看到DELight、DELopen及DELFinder的應用，更輕，更具有互聯(lián)網(wǎng)精神的方式，不僅推進了技術的普及，同時DELopen及DELFinder也讓我們看到了藥明康德積極承擔企業(yè)社會責任。苗頭化合物確認及驗證：為了對篩選化合物進行活性測試及結(jié)構(gòu)確定。HitS已經(jīng)建立了許多生物物理和生化測定方法，包括SPR，ASMS，MST等，對篩選后的分子進行一系列的生物物理表征，支持苗頭化合物的確認及先導化合物的優(yōu)化。同時HitS利用NMR，冷凍電鏡及晶體學多種方法交叉使用對蛋白質(zhì)、膜蛋白以及大分子復合物全面結(jié)構(gòu)，包括動靜態(tài)信息進行分析，確定藥物作用活性。PROTAC平臺：藥明康德自2014年開始建立全球領先的PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)和測試平臺，通過這一平臺對全球多家“長尾客戶”賦能，包括已率先將兩款PROTAC藥物推到臨床的Arvinas。2019年公司PROTAC平臺來自生物技術公司客戶的收入達到4.74億元，同比增長90%。圖表36藥明康德PROTAC平臺的Biotech客戶收入收入（百萬元）同比增長500474200%450174%180%400160%350140%300249120%25090%100%20082%80%13715060%1005040%5020%00%2016201720182019資料來源：藥明康德，市場研究部3.2成都先導-全球第一梯隊DEL技術開發(fā)者成都先導一直圍繞著DNA編碼化合物庫（DNAEncodedcompoundLibrary，簡稱DEL）技術潛心研究與創(chuàng)造，專注于原創(chuàng)新藥的早期鏈段研發(fā)——苗頭化合物和先導化合物的發(fā)現(xiàn)。目前已建成分子結(jié)構(gòu)超過5,000億種的DNA編碼小分子化合物庫。公司已建立合作關系的客戶主要包括：全球跨國制藥企業(yè)，國際生物技術公司，國內(nèi)大型醫(yī)藥企業(yè)（揚子江藥業(yè)、天士力集團、先聲藥業(yè)等）等。29/37告圖表37成都先導業(yè)務結(jié)構(gòu)組成資料來源：市場研究部整理DEL的設計、合成與篩選，屬于早期藥物發(fā)現(xiàn)領域的創(chuàng)新性熱點方向之一，與傳統(tǒng)的高通量篩選（HTS）相比具有明顯的優(yōu)勢，可以以較低的成本、很少的化學污染，在較短的時間內(nèi)建立起規(guī)模巨大的小分子化合物庫，并通過潛在治療靶點篩選和分子優(yōu)化而得到先導化合物。公司經(jīng)過8年時間的發(fā)展和積累，在對外提供研發(fā)服務的同時，通過自主創(chuàng)新研究已開發(fā)出十余個處于臨床前不同階段的新藥項目，并將HDACI/IIb項目成功推進至臨床Ⅰ期。發(fā)行人在DEL技術領域不斷深耕，已獲得國際和中國發(fā)明專利24項，尚有多個圍繞著優(yōu)化DEL相關技術以及攻克DEL技術難點的在研儲備項目。作為全球擁有DNA編碼小分子化合物庫之一的藥物發(fā)現(xiàn)領域研發(fā)公司，發(fā)行人致力于成為植根中國、放眼全球的創(chuàng)新藥物“種子庫”和新藥創(chuàng)制“新引擎”。在DEL之外，成都先導積極布局其他篩選方法，有效的降低了單一篩選方法的風險。Vernalis（R&D）成立于1986年，在FBDD和SBDD的開發(fā)應用方面有著超過20年的經(jīng)驗，被認為是該領域國際領軍企業(yè)之一，在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、抗感染和炎癥領域擁有豐富的經(jīng)驗。其所擅長的FBDD/SBDD技術與DNA編碼化合物庫技術（DEL）存在很強的技術互補性，尤其在分子片段活性提升和先導化合物優(yōu)化方面。FBDD技術能夠快速對靶點進行成藥性評價，并且有可能快速得到具有親和力的分子片段。DEL技術能夠快速擴展分子片段庫，并且可以快速探索分子片段所代表的成藥化學空間進而對分子片段進行優(yōu)化，技術的整合無疑讓成都先導在藥物早期研發(fā)技術水平上實力倍增。DEL技術篩選出的高活性化合物與靶點結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)信息通過SBDD的方法，有助于這些化合物快速優(yōu)化成為臨床前候選化合物。在商業(yè)模式上，Vernalis(R&D)的商業(yè)模式和國內(nèi)多數(shù)服務公司不同。它和合作伙伴多采取長期合作，研發(fā)過程中由合作伙伴全額支付研發(fā)費用，實現(xiàn)里程碑條件后再支付額外一筆獎勵。這樣的模式意味著不承擔項目失敗風險，但同時，在沒有大額里程碑費的年份里盈利水平也欠佳。通過這樣的模式，Vernalis（R&D）已成功開發(fā)和轉(zhuǎn)讓多個項目，同時與許多知名制藥企業(yè)保持著持續(xù)的新藥研發(fā)合作，包括Server，DaiichiSankyo,Lundbeck等。筆者整理其官網(wǎng)公開的商務合作信息發(fā)現(xiàn)，與Vernalis（R&D）的合作項目多數(shù)實現(xiàn)了交付(或持續(xù)擴大合作)，并且其中包括4個新藥全球權益轉(zhuǎn)讓，在僅有80人科研團隊的規(guī)?；A上，這樣的成績即便是國內(nèi)的明星生物技術公司恐怕也望塵莫及。成都先導并不滿足在早期藥物研發(fā)領域所取得的成績，未來極有可能通過更多并購計劃拓展下游能力形成一個綜合性新藥研發(fā)集團。同時由于其目前絕大多數(shù)客戶群體集30/37告中在海外，通過全球的并購計劃也能夠有效將商務能力本地化，以提高新市場營收份額的方式降低對單一市場依賴的潛在經(jīng)營風險。綜合來看，并購Vernalis(R&D）對先導未來的業(yè)績表現(xiàn)具有重要的意義。3.3維亞生物-全球領先的基于結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)服務商維亞生物通過其全球領先的基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）平臺、基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）平臺、ASMS質(zhì)譜親和力篩選平臺及膜蛋白靶向藥物發(fā)現(xiàn)等多項領先技術，為業(yè)界提供了一個高效快速的獲得靶點-化合物結(jié)構(gòu)進行創(chuàng)新藥物開發(fā)的技術平臺。研發(fā)企業(yè)在缺乏晶體結(jié)構(gòu)信息的前提下，需要花費大量的時間和精力進行化合物合成，通過大量生物測試以建立化合物的構(gòu)效關系。一旦通過結(jié)構(gòu)生物學技術獲取到晶體結(jié)構(gòu)后，科學家們即可直觀地“看到”3D的結(jié)構(gòu)信息，從而可以快速的建立化合物的構(gòu)效關系，減少化合物合成的數(shù)量及時間、從而快速而準確地發(fā)現(xiàn)新藥。基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)策略不但可以有效減少化合物合成的數(shù)量，從而降低研發(fā)成本，同時也降低了研發(fā)的風險。在明確疾病相關的藥物靶點信息后，基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）策略無一例外將成為藥物研發(fā)的首選技術。圖表38維亞生物業(yè)務分類資料來源：維亞生物招股書，市場研究部蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析是SBDD的重要基礎和成功前提，很多創(chuàng)新藥項目因為缺乏高分辨率的蛋白質(zhì)/化合物結(jié)構(gòu)而難以快速推進。膜蛋白是藥物發(fā)現(xiàn)最重要、也是最具挑戰(zhàn)性的靶點類別之一。市面上近50%的藥物和許多研發(fā)中的藥物都通過調(diào)節(jié)膜蛋白起效。然而，膜蛋白在表達和純化時，由于其結(jié)構(gòu)上具有跨膜疏水區(qū)域，極易引起蛋白質(zhì)聚集及錯誤折疊。一旦純化后的靶點蛋白質(zhì)量表征欠佳，針對膜蛋白純化和表達的難題，維亞研發(fā)了專有的膜蛋白表達與篩選技術，并針對GPCR蛋白靶點建立了GPCR集中化合物庫，維亞技術可用以生產(chǎn)可溶性全長及功能性膜蛋白，解決了多種膜蛋白基因工程表達和純化的難題。憑借獨有的技術專利和行業(yè)沉淀，維亞生物成為了全球唯一可以提供膜蛋白外包服務的CRO公司。截止至2019年底，維亞生物已累計向客戶交付13,700例蛋白復合物結(jié)構(gòu)，研究過超過1,200個獨立藥物靶點，每年完成的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)量位列全球第一，針31/37告對各種靶點都有豐富的經(jīng)驗積累，并和位于世界各地的多個同步輻射光源都有合作，可以滿足客戶快速收集晶體數(shù)據(jù)的要求。維亞生物的FBDD技術平臺，旨在篩選出與目標靶點結(jié)合最佳的分子片段，并基于此找到更好的苗頭化合物和先導化合物。由于小分子的分子量較小、有利于發(fā)現(xiàn)更多的靶點上面的藥物結(jié)合位點，從而有效實現(xiàn)對復雜靶點的篩選。并為研發(fā)人員后續(xù)對化合物的優(yōu)化和改進提供了空間。結(jié)合獨特的ASMS（質(zhì)譜親和力）篩選平臺及