早老性癡呆專題

早老性癡呆專題第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六概述病因發(fā)病機(jī)制病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)AD分類診斷治療第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六概述全球目前大約有２５００萬早老性癡呆癥患者，人口老齡化趨勢使這一形勢更為嚴(yán)峻。各國研究人員正嘗試通過不同方式攻克早老性癡呆癥?；疾÷恃芯匡@示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為30%。如果治療方法沒有取得進(jìn)展，則美國在2050年時，有癥狀的病例數(shù)預(yù)期將上升至1320萬例。女性較男性多見我國約500萬人受到早老性癡呆病的困擾。第三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六阿爾茨海默病病人的治療費(fèi)用非常驚人；每年支出共計839億美元(按1996年的美元計算)。這些數(shù)字強(qiáng)烈提示，尋找治療阿爾茨海默病病人更有效療法的工作很緊迫。第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六歷史沿革：明以前對癡呆的專論極少，對癡呆的認(rèn)識不很明確。雖有“文癡”、“武癡”之分，但概念不清?！拔陌V”一般指癲證，“武癡”指得是狂證。明·張京岳首次在《景岳全書·雜證謨》中立“癲狂癡呆”專論，對其病因病機(jī)、癥狀描述、治療預(yù)后作了較詳論述。清·陳士鐸《辨證錄》立有“呆病門”，提出因肝氣郁、胃氣衰、痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病。其治法“開郁逐痰，健胃通氣”，并立洗心湯、轉(zhuǎn)呆丹、還神至圣湯等。第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六AloisAlzheimer，1907年，首次描述以近期記憶障礙為主要臨床癥狀,以老年斑(senileplaques,SP)、神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillartangles,NFT)為主要病理改變的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。隨著世界人口趨向老齡化,AD患者的數(shù)量在顯著增加,AD也越來越受到廣泛的關(guān)注。第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六為了提高全社會對AD的認(rèn)識與理解，阿爾茨海默病協(xié)會將每年的9月21日定為世界AD日。第10屆國際阿爾茨海默病會議將于2006年7月16-20日在西班牙的馬德里市召開《阿爾茨海默病與癡呆》第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六病因（risk）家族遺傳性正常衰老過程的加速，鋁或硅等神經(jīng)毒素在腦內(nèi)蓄積免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭機(jī)體解毒功能減弱以及慢性病毒感染等，可能與本病的發(fā)生有關(guān)高齡、喪偶、低教育、獨(dú)具、經(jīng)濟(jì)窘迫和生活顛沛流離者患病的機(jī)會較多心理社會因素可能是本病的發(fā)病誘因高血壓、高膽固醇血癥、顱腦外傷第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六發(fā)病機(jī)制分子機(jī)制炎癥反應(yīng)及神經(jīng)毒損傷氧化應(yīng)激和自由基損傷神經(jīng)遞質(zhì)活性下降晚期糖基化終產(chǎn)物其他可能機(jī)制第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六分子機(jī)制＊β-淀粉樣蛋白(Aβ)：Aβ的神經(jīng)毒性作用已經(jīng)被公認(rèn)是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素,其具體機(jī)制包括破壞細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài),促進(jìn)自由基的生成,降低K+通道的功能,增加致炎細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng),激活補(bǔ)體系統(tǒng),增加腦內(nèi)興奮性氨基酸(主要是谷氨酸)的含量等。第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六＊T形(tau)微管聯(lián)合蛋白與神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)：AD的主要腦病理改變是NFT和SP,且前者與AD臨床癡呆癥狀呈相關(guān)關(guān)系。NFT的主要成分是以成對雙螺旋絲樣結(jié)構(gòu)(pairedhelicalfilament,PHF)形成聚集的異常磷酸化的tau蛋白。當(dāng)tau蛋白發(fā)生高度磷酸化、異常糖基化、異常糖化以及泛素蛋白化時,tau蛋白失去對穩(wěn)定微管的束縛,神經(jīng)纖維退化,產(chǎn)生AD。第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六＊載脂蛋白E(ApoE)及其基因多態(tài)性：體外實(shí)驗(yàn)表明,apoE各種表型中,apoE4基因型相對應(yīng)的ApoE4將Aβ單體凝結(jié)成不溶性物質(zhì),從而促進(jìn)SP形成,又可活化微管,形成NFT。第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六＊c-fos過度表達(dá)：c-fos是早期快反應(yīng)基因中研究最多的一種。正常情況下,c-fos在絕大多數(shù)神經(jīng)元中有低水平表達(dá),但各種刺激可誘導(dǎo)其表達(dá)。近年的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的大腦皮層及海馬中c-fos有過度表達(dá)。第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六炎癥反應(yīng)及神經(jīng)毒損傷：近年來的大量報道表明,在AD的發(fā)病過程中,炎癥反應(yīng)是神經(jīng)元丟失的重要原因。由于過量的Aβ聚集和纖維化,激活補(bǔ)體,活化神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(neuroglial,NG),異?；罨腘G又分泌細(xì)胞因子、補(bǔ)體、氧自由基,啟動炎癥反應(yīng)。從而提出了由Aβ、NG以及異常上調(diào)表達(dá)的補(bǔ)體和細(xì)胞因子等共同構(gòu)成的一個復(fù)雜的炎性損傷網(wǎng)絡(luò)。第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六氧化應(yīng)激和自由基損傷：AD患者大腦對自由基敏感,原因或者可能由于抗自由基能力的下降,由于自由基產(chǎn)生增加,或者兩種情況共存。一般情況下,超氧化物歧化酶(SOD)可將超氧陰離子歧化為過氧化氫,從而降低其濃度,保護(hù)細(xì)胞免受自由基攻擊。但在某些金屬離子(如Fe、Cu)大量存在下,過氧化氫能被SOD轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的羥自由基。已證實(shí)AD患者大腦中Fe3+堆積是腦內(nèi)自由基來源之一,并與AD的特征性神經(jīng)病理改變有關(guān)。第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六神經(jīng)遞質(zhì)活性下降：AD患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)活性下降是重要的病理特征。研究結(jié)果最為明確的是乙酰膽堿(Ach)和谷氨酸(Glu)的減少。前腦膽堿能神經(jīng)元的退變以及皮質(zhì)和海馬Ach的減少是AD的突出特征。實(shí)驗(yàn)表明,膽堿酯酶抑制劑對AD的治療具有長期穩(wěn)定的效果。第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六晚期糖基化終產(chǎn)物：近來在AD發(fā)病機(jī)制的研究中,不斷有新的發(fā)現(xiàn)。晚期糖基化終產(chǎn)物(advancedglycationendproducts,AGE)也是其中的一個。在AD患者腦的海馬區(qū)和海馬旁區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的核周體中廣泛存在AGE陽性染色,在神經(jīng)纖維網(wǎng)的神經(jīng)細(xì)胞核周體外AGE染色也明顯增多,從而提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)中AGE蓄積不僅與神經(jīng)元的衰老進(jìn)程有關(guān),而且與AD神經(jīng)元的變性死亡有關(guān)。第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六其他可能機(jī)制：在對AD發(fā)病機(jī)制的探討中,除了以上相對研究較多的方面外,還有許多新的發(fā)現(xiàn),也提供給人們很多新的啟示。＊臨床檢測發(fā)現(xiàn),AD患者血小板處于激活狀態(tài),血小板黏附、聚集、釋放等功能增強(qiáng),這可能與AD患者血漿中β-APP和β-AP濃度增高有關(guān),故推測血小板活化與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六＊近年雌激素也是人們的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)雌激素在調(diào)節(jié)下丘腦促性腺激素釋放激素神經(jīng)元功能活動、誘導(dǎo)和維持海馬樹狀棘突,以及保護(hù)神經(jīng)元等諸多方面都發(fā)揮著重要作用。雌激素可阻斷Aβ過量蓄積形成腦斑,也可逆轉(zhuǎn)AP所造成的葡萄糖和Glu的轉(zhuǎn)運(yùn)不平衡,而且其抗淀粉樣蛋白毒性作用無空間結(jié)構(gòu)的特異性。流行病學(xué)還提示,雌激素可以預(yù)防絕經(jīng)婦女患AD,對神經(jīng)功能有保護(hù)作用。第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六＊此外,日本學(xué)者推測一種稱為番木瓜堿的蛋白質(zhì)分解酶是引發(fā)細(xì)胞死亡的始作俑者,很可能與AD的發(fā)生有關(guān)。第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六病理表現(xiàn)主要病理特征為包含β-淀粉樣蛋（amyloid-β，Aβ）的老年斑和tau蛋白為主要成分的神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及表淺皮層較大的膽堿能神經(jīng)元和突觸丟失。病理檢查：大腦皮質(zhì)萎縮，腦回變平，腦溝增寬，腦室擴(kuò)大，重量減輕。萎縮于顳、頂前額和海馬區(qū)最明顯，以早期起病者表現(xiàn)更加顯著。第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六組織學(xué)檢查：皮質(zhì)深層大神經(jīng)細(xì)胞廣泛消失或變性，染色質(zhì)溶解，核仁縮小，樹狀突減少，星狀膠質(zhì)細(xì)胞增生。尚可見特征性的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)改變。老年斑是一種嗜銀性組織變化斑，呈圓形或不規(guī)則，中心由淀粉樣蛋白沉積所造成，周圍為變性星狀膠質(zhì)細(xì)胞，皮質(zhì)老年斑的數(shù)目與臨床癥狀有關(guān)。第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六不少研究發(fā)現(xiàn)老年斑中有異常軸索及樹狀突。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是由配對螺旋形神經(jīng)絲（pairedhelicalfilamentPHF）或神經(jīng)管（neurotubules）所組成，均屬神經(jīng)組織的淀粉樣變性，多見于皮質(zhì)深層的大神經(jīng)細(xì)胞中。老年斑與神經(jīng)原纖維纏結(jié)的存在并不一致，有的老年患者可見較多之老年斑而僅少量神經(jīng)原纖維纏結(jié)。第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六生化檢查大部分神經(jīng)肽類物質(zhì)如：膽囊收縮素、促甲狀腺素釋放因子及P物質(zhì)等均在正常范圍內(nèi)，乙酰膽堿、5-羥色胺及去甲腎上腺素均下降，乙酰膽堿的下降以海馬部位最為明顯，而生長激素水平有上升。第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六臨床表現(xiàn)一般癥狀：＊AD起病于50～60歲，少數(shù)發(fā)生在老年，隱匿起病，難以確定起病時間。記憶障礙是本病的首發(fā)癥狀。臨床癥狀為持續(xù)進(jìn)行的智能減退，無緩解，停止進(jìn)展的平穩(wěn)期極罕見。判斷力下降，患者對問題不能進(jìn)行推理。對工作和家務(wù)漫不經(jīng)心。盡管能操作熟悉的日常工作，但任何新的要求都會力不從心。情感淡漠和多疑常為早期癥狀第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六＊AD的初期記憶障礙以記住新知識能力受損和回憶遠(yuǎn)期知識困難為特點(diǎn)。遺忘出現(xiàn)于疾病的早期。視空間技能也常在AD早期受損。＊言語障礙呈特殊模式，表現(xiàn)為找詞困難和說話冗贅而空洞；隨病情發(fā)展，表達(dá)能力日益受損，命名不能明確，閱讀理解能力受損，但朗讀力可保留。疾病中、晚期可發(fā)生模仿語言、重復(fù)癥，至晚期聲音低微、聽不清內(nèi)容，最后發(fā)展成為完全性緘默。＊AD還可出現(xiàn)失認(rèn)和失用癥狀，也常有人格改變和妄想。第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六臨床表現(xiàn)精神障礙：＊患者出現(xiàn)智能障礙，計算、判斷力差，概括能力喪失，注意力渙散，主動性、解決問題能力、人際交往技能、邏輯和推理都進(jìn)行性受損。＊患者面無表情、情感淡漠、或出現(xiàn)抑郁癥狀；出現(xiàn)妄想癥狀時，妄想不系統(tǒng)也不固定。此外也可出現(xiàn)幻覺、錯覺、暴發(fā)性激性、沖動行為；大、小便失禁，失眠和性功能障礙。第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：可出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹、錐體束征、震顫、步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)等。約1/3患者可見癲癇發(fā)作。晚期可見肢體攣縮。第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六AD分類散發(fā)型AD唐氏綜合征相關(guān)的AD家族性AD第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六散發(fā)型AD：多無家族史，符合AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。準(zhǔn)確的病理發(fā)生尚不清楚。散發(fā)AD是一多因素所致的疾病，由年齡，遺傳素質(zhì)，結(jié)合一種或多種環(huán)境因子如腦外傷，病毒或毒物，共同作用的結(jié)果，這些環(huán)境因子直接參與AD病理發(fā)生尚未證實(shí)。第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六唐氏綜合征相關(guān)的AD：基本上21號染體三體癥（唐氏綜合征特征性的染色體數(shù)目異常）的個體均在40歲后出現(xiàn)AD的神經(jīng)病理標(biāo)志－淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，一半以上的該個體經(jīng)過細(xì)致的觀察和試驗(yàn)可顯示認(rèn)識能力下降。其可能原因是由于淀粉樣蛋白前體(amyloidprecursorprotein,APP)基因的過度表達(dá)有關(guān)，這種過度表達(dá)緣于該三體癥個體亦攜帶有APP基因。第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六家族性AD：約25%的AD為家族性的。臨床表現(xiàn)及病理與散發(fā)型AD相同，僅能依據(jù)家族史和基因診斷試驗(yàn)區(qū)分。家族性AD的分子遺傳已有大量研究。第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六診斷迄今為止，確診阿爾茨海默氏癥的唯一辦法是在患者死后檢查其腦組織。阿爾茨海默病是老年人中最常見癡呆癥類型。癡呆癥通常采用精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第4版(DSM-IV)的診斷標(biāo)準(zhǔn)來識別。阿爾茨海默病診斷大多基于美國國立神經(jīng)病、語言機(jī)能紊亂和卒中研究所-阿爾茨海默病和相關(guān)疾病學(xué)會(NINCDS-ADRDA)建立的標(biāo)準(zhǔn)。第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)這項標(biāo)準(zhǔn)，診斷分為下列幾類：＊明確的病例：經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的臨床診斷＊極可能的病例：有典型臨床綜合征，未經(jīng)組織學(xué)證實(shí)＊可能的病例：臨床特征不典型，但沒有其他明顯的備選診斷；未經(jīng)組織學(xué)證實(shí)第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六阿爾茨海默病的典型臨床特征是失憶型記憶功能障礙，語言功能惡化和視覺空間缺陷。除非到了疾病的晚期，運(yùn)動和感覺功能異常、步態(tài)異常和抽搐并不常見。功能和行為異常是疾病的典型表現(xiàn)。病人在開始時先表現(xiàn)為不能進(jìn)行較高水平的日?；顒樱缣顚懼焙褪褂霉步煌?，隨著疾病進(jìn)入晚期階段，發(fā)展為日常生活的基本活動也發(fā)生異常，如不能進(jìn)食、修飾、盥洗等。行為異常也隨疾病進(jìn)展而發(fā)展。通常在疾病早期就發(fā)生情緒改變和情感淡漠，并在整個病程中一直持續(xù)存在。精神病和精神激動是中晚期疾病的典型表現(xiàn)。第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期六實(shí)驗(yàn)室檢