人衛(wèi)藥劑學(xué)第七第九章液體制劑

第一節(jié)概述第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑★第三節(jié)低分子溶液劑第四節(jié)

高分子溶液劑第五節(jié)溶膠劑第六節(jié)混懸劑★第七節(jié)乳劑★第八節(jié)不同給藥途徑用液體制劑第九節(jié)液體制劑的包裝與貯存1當(dāng)前第1頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)學(xué)習(xí)目標(biāo)

掌握液體制劑常用溶劑、常用附加劑的類型；混懸劑、乳劑的定義、特點(diǎn)和制備方法。

熟悉液體制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量要求；各種低分子溶液劑的定義和制備方法；高分子溶液劑與溶膠劑的定義、性質(zhì)和制備方法；混懸劑和乳劑的物理穩(wěn)定性和質(zhì)量的評(píng)定方法；乳化劑的種類、選擇。

了解液體制劑的分類；乳劑的形成理論；各種不同給藥途徑用液體制劑及液體制劑的包裝與貯存。2當(dāng)前第2頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第一節(jié)概述液體藥劑（liquidpharmaceuticalpreparations）——藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的可供內(nèi)服或外用的液體分散體系。溶解膠溶乳化混懸離子分子膠粒液滴微粒3當(dāng)前第3頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)一、液體制劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)

分散度大，吸收快，生物利用度高；給藥途徑多；易于分劑量，使用方便；能減少某些藥物的刺激性。缺點(diǎn)物化穩(wěn)定性差；以水為溶劑者易發(fā)生水解或霉變；非水溶劑的生理作用大、成本高；攜帶、運(yùn)輸、貯存不便等缺點(diǎn)。4當(dāng)前第4頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)均相液體制劑應(yīng)澄明，非均相液體制劑應(yīng)保證其分散相粒子小而均勻，振搖時(shí)可均勻分散。濃度準(zhǔn)確?？诜苿?yīng)外觀良好，口感適宜；外用的應(yīng)無(wú)刺激性。有一定的防腐能力，久貯不變。包裝容器大小適宜，便于病人服用。二、液體制劑的質(zhì)量要求5當(dāng)前第5頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)三、液體制劑的分類按分散系統(tǒng)分類均相液體制劑非均相液體制劑低分子溶液劑高分子溶液劑溶膠劑乳劑混懸劑6當(dāng)前第6頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)液體類別微粒大小（nm）特征低/高分子溶液劑1100以分子、離子狀態(tài)分散，為澄明溶液，體系穩(wěn)定，用溶解法/膠溶法制備。溶膠劑1100以分子聚集體分散，形成多相體系，有聚結(jié)和重力不穩(wěn)定性，用分散法或凝聚法制備。乳劑>100以小液滴狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結(jié)和重力不穩(wěn)定性，用分散法制備?；鞈覄?gt;500以固體微粒狀態(tài)分散，形成多相體系，有聚結(jié)和重力不穩(wěn)定性，用分散法和凝聚法制備。不同分散體系中微粒大小及其特征7當(dāng)前第7頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)按給藥途徑分類內(nèi)服液體制劑外用液體制劑合劑乳劑皮膚用五官科用直腸陰道尿道用糖漿劑8當(dāng)前第8頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑溶劑分散介質(zhì)

對(duì)藥物的溶解性和分散性較好；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；不影響主藥的作用和含量測(cè)定；毒性小、無(wú)臭味；具有防腐性；成本低等。9當(dāng)前第9頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)一、液體制劑的常用溶劑極性溶劑水甘油二甲基亞砜半極性溶劑乙醇丙二醇聚乙二醇非極性溶劑脂肪油液體石蠟乙酸乙酯10當(dāng)前第10頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)水（water）甘油（glycerin）二甲基亞砜（dimethylsulfoxide,DMSO）最常用。易霉變，不宜久貯。應(yīng)注意藥物的穩(wěn)定性。應(yīng)使用純化水或精制水。對(duì)苯酚、鞣質(zhì)和硼酸的溶解度比水大對(duì)皮膚有保濕、滋潤(rùn)、延長(zhǎng)藥效作用含水10％甘油無(wú)刺激性，且可緩解藥物的刺激性；30％以上可防腐?？晒﹥?nèi)服，但常用于外用液體制劑。溶解范圍廣，有萬(wàn)能溶劑之稱。可促進(jìn)藥物在皮膚上的滲透。主要用于皮膚科藥劑，但對(duì)皮膚有輕度刺激性。孕婦禁用。11當(dāng)前第11頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)乙醇（alcohol）丙二醇（propyleneglycol）聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）95%（v/v）。本身具有一定藥理作用。20％以上具有防腐作用。藥用為1，2-丙二醇，毒性小，無(wú)刺激性。內(nèi)服及肌內(nèi)注射用藥的溶劑。因辛辣味及價(jià)格較貴，口服應(yīng)用受到一定限制。尚可作為藥物經(jīng)皮膚或粘膜吸收的滲透促進(jìn)劑。常用低聚合度的PEG300～600等。對(duì)易水解的藥物具有穩(wěn)定作用。在外用制劑中能增加皮膚的柔潤(rùn)性。常用于外用液體制劑，如搽劑等。12當(dāng)前第12頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)脂肪油（fattyoils）液體石蠟（liquidparaffin）乙酸乙酯（ethylacetate）為常用非極性溶劑。多用于外用液體制劑，如洗劑、搽劑等。易氧化、酸敗，也易與堿性物質(zhì)發(fā)生皂化反應(yīng)而影響制劑的質(zhì)量。飽和烷烴化合物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但長(zhǎng)期受熱和光照會(huì)氧化。輕質(zhì)液狀石蠟多用于外用液體制劑，重質(zhì)液狀石蠟多用于軟膏劑及糊劑中。在腸管中不分解也不吸收，有潤(rùn)腸通便作用，可作口服制劑和搽劑的溶劑。常作為搽劑的溶劑。在空氣中易氧化，需加抗氧劑。具有揮發(fā)性和可燃性。13當(dāng)前第13頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)增溶劑（solubilizer）助溶劑（hydrotropyagent）潛溶劑（cosolvent）防腐劑（preservative）矯味劑（flavoringagent）著色劑（colorant）其它二、液體制劑的常用附加劑14當(dāng)前第14頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)增溶——指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成澄清溶液的過(guò)程。增溶劑(solubilizer)具有增溶能力的表面活性劑，增溶質(zhì)(solubilizates)被增溶的物質(zhì)。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15～18。常用的為非離子型表面活性劑如聚山梨酯類(Tween)和聚氧乙烯脂肪酸酯類(Myrij)等。每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱為增溶量。1.增溶劑(solubilizer)具有很強(qiáng)的表面活性、能夠顯著降低液體表面張力的物質(zhì)。15當(dāng)前第15頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)臨界膠束濃度(CMC)

a極稀溶液

b稀溶液cCMC的溶液

d大于CMC的溶液16當(dāng)前第16頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)增溶的方式

a

內(nèi)部溶解型

b

交錯(cuò)插入型

c

表面吸附型

d

外殼溶解型苯、甲苯水楊酸

對(duì)羥基苯甲酸

17當(dāng)前第17頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)2.助溶劑(hydrotropyagent)助溶劑：難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物，以增加藥物在溶劑中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑分為三大類：a.某些有機(jī)酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等。b.酰胺類化合物如烏拉坦、尿素、煙酰胺c.某些無(wú)機(jī)化合物，如碘化鉀、氯化鈉等。18當(dāng)前第18頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)舉例：碘化鉀：I2從1∶2950→1∶20苯甲酸鈉：咖啡因從1∶50→1∶1.2乙二胺：茶堿從1∶20→1∶519當(dāng)前第19頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)潛溶劑：混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度出現(xiàn)極大值的溶劑。潛溶劑機(jī)理：（1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合（2）改變了溶劑的介電常數(shù)--如乙醇和水或丙醇和水組成的潛溶劑均降低了溶劑的介電常數(shù)。3.潛溶劑(cosolvent)在溶液中將相反電荷分開的能力通過(guò)測(cè)定溶劑的電容值C求得：ε=C/C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大20當(dāng)前第20頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)21當(dāng)前第21頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)液體制劑的概述；液體制劑常用溶劑；常用附加劑。定義特點(diǎn)質(zhì)量要求分類小結(jié)：增溶劑助溶劑潛溶劑22當(dāng)前第22頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)——能抑制微生物（繁殖體，芽胞）生長(zhǎng)發(fā)育的物質(zhì)。防腐的重要性防腐措施1、減少或防止污染2、嚴(yán)格控制輔料的質(zhì)量3、添加防腐劑4.防腐劑(preservative)23當(dāng)前第23頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)

常用防腐劑

對(duì)羥基苯甲酸酯類——尼泊金類苯甲酸及其鹽山梨酸及其鹽苯扎溴銨醋酸氯己定其他24當(dāng)前第24頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)25當(dāng)前第25頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)5.矯味劑(flavoringagent)1．甜味劑2．芳香劑3．膠漿劑4．泡騰劑26當(dāng)前第26頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)改善外觀，識(shí)別濃度和用法。1．天然色素植物性色素如胡蘿卜素、甜菜紅、姜黃等。礦物性色素如氧化鐵等。2．合成色素食用色素我國(guó)目前批準(zhǔn)的合成食用色素主要有胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、胭脂藍(lán)、日落黃等。外用色素常用伊紅、品紅以及美藍(lán)等。6.著色劑(colorant)27當(dāng)前第27頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第三節(jié)低分子溶液劑系指小分子藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中制成的均相液體制劑，可以口服，也可外用。

一、溶液劑二、芳香水劑三、糖漿劑四、酊劑五、醑劑六、甘油劑七、涂劑28當(dāng)前第28頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)溶液劑(solutions)——藥物溶解于適宜溶劑中制成的供內(nèi)服或外用的澄明液體制劑。助溶劑抗氧劑矯味劑著色劑溶液劑的制備方法藥物稱量溶解包裝質(zhì)量檢查濾過(guò)溶解法制備溶液劑工藝流程圖溶解法稀釋法一、溶液劑29當(dāng)前第29頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)取總量1/2～3/4的溶劑加入藥物攪拌溶解；溶劑應(yīng)通過(guò)濾器加至全量；制得的溶液劑應(yīng)及時(shí)分裝、密封、滅菌、貼標(biāo)簽及進(jìn)行外包裝。小量藥物或附加劑或溶解度小的藥物應(yīng)先溶解；難溶性藥物采用適當(dāng)方法增加溶解度，溶解緩慢的藥物采用粉碎、攪拌或加熱等措施加快溶解；液體藥物及揮發(fā)性藥物應(yīng)最后加入；易氧化的藥物操作要點(diǎn)30當(dāng)前第30頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)舉例例.復(fù)方碘溶液（compoundiodinesolution）［處方］碘50g

碘化鉀100g

蒸餾水適量

加至1000ml[制法]取碘化鉀，加入蒸餾水100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入蒸餾水適量至1000ml，即得。31當(dāng)前第31頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)復(fù)方碘溶液［作用與用途］本品可供內(nèi)服，凡缺乏碘質(zhì)所致的疾病如甲狀腺腫等均可用。［注解］①本品俗稱盧戈氏液（Lugol’ssolution），碘在水中溶解度為1:2950，加碘化鉀作助溶劑使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液穩(wěn)定。為了使配制時(shí)藥物溶解速度快，故先將碘化鉀加適量蒸餾水配制成濃溶液，然后加入碘溶解。32當(dāng)前第32頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)二、芳香水劑芳香水劑(aromaticwaters)系指芳香揮發(fā)性藥物（多半為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。用水與乙醇的混合液作溶劑，制備的含大量揮發(fā)油的溶液稱為濃芳香水劑。溶解法稀釋法蒸餾法揮發(fā)油、化學(xué)藥物作原料藥材作原料33當(dāng)前第33頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)三、糖漿劑糖漿劑(syrups）系指含有藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液，供口服應(yīng)用。單純蔗糖的飽和水溶液稱單糖漿，簡(jiǎn)稱糖漿。單糖漿含糖量為85％（g/ml）或67%(g/g）。特點(diǎn)：可掩蓋藥物不良臭味，兒童尤宜；高濃度糖漿劑自身具有抑菌作用；低濃度糖漿劑易染菌，需添加抑菌劑。34當(dāng)前第34頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)35當(dāng)前第35頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)

糖漿劑含糖量應(yīng)不低于45％（g/ml）。一般將藥物用新沸過(guò)的水溶解后，加入單糖漿；如直接加入蔗糖配制，則需加水煮沸。糖漿劑應(yīng)澄清。在貯存中不得有發(fā)霉、酸敗、產(chǎn)生氣體等變質(zhì)現(xiàn)象，并應(yīng)符合微生物限度要求。根據(jù)需要可加入適宜的附加劑。山梨酸或苯甲酸的用量不得超過(guò)0.3%，羥苯甲酯類的用量不得超過(guò)0.05%。必要時(shí)可添加適量的乙醇、甘油或其他多元醇作穩(wěn)定劑。糖漿劑應(yīng)密封，在不超過(guò)30℃處貯存。《中國(guó)藥典》10版有關(guān)糖漿劑質(zhì)量要求的規(guī)定36當(dāng)前第36頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)糖漿劑的制備方法溶解法熱溶法。將蔗糖置沸純化水中，繼續(xù)加熱至全溶，趁熱過(guò)濾，降溫后加入藥物，攪拌、溶解、過(guò)濾，并通過(guò)濾器加純化水至全量，分裝即得。冷溶法。室溫下將蔗糖溶于純化水或含藥溶液中制備糖漿劑的方法。混合法

將含藥溶液與單糖漿均勻混合制備糖漿劑的方法。適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物糖漿和有色糖漿的制備。適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。適用于制備含藥糖漿。37當(dāng)前第37頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)例：枸櫞酸哌嗪糖漿的制備［處方］枸櫞酸哌嗪160g蔗糖650g尼泊金乙酯0.5g檸檬香精適量純化水加至1000ml［制法］取純化水500ml煮沸，加入蔗糖與尼泊金乙酯，攪拌溶解，過(guò)濾，濾液中加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，放冷，加檸檬香精與適量水，使全量為1000ml，攪勻，即得。含藥糖漿劑,主藥枸櫞酸哌嗪,尼泊金乙酯為防腐劑,蔗糖為單糖漿，檸檬香精為矯味劑。38當(dāng)前第38頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)醑劑(spirits)——揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液劑，可供內(nèi)服與外用。醑劑中藥物濃度可達(dá)到5～10%，乙醇濃度一般為60～90%，醑劑除用作治療外，也可用來(lái)做芳香矯味劑。制備方法：溶解法和蒸餾法。討論醑劑和芳香水劑的異同點(diǎn)。兩者均為揮發(fā)性藥物的液體制劑，均可用作芳香矯味劑使用，均可用溶解法及蒸餾法制備。但芳香水劑以水為溶劑，制劑濃度較低，尚可用稀釋法制備；而醑劑以乙醇為溶劑，藥物濃度高于芳香水劑，除內(nèi)服外亦可外用及用于治療。39當(dāng)前第39頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)酊劑(tincture)——藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀釋制成。酊劑的濃度除另有規(guī)定外，含有毒劇藥品（藥材）的酊劑，每100毫升相當(dāng)于原藥10克，其他酊劑每100毫升相當(dāng)于原藥物20克。甘油劑(glycerins)——藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。涂劑(paints)40當(dāng)前第40頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第四節(jié)高分子溶液劑

高分子溶液劑（polymersolutions）——高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。親水性高分子溶液劑，或膠漿劑非水性高分子溶液劑分子、離子狀態(tài)均相分散體系熱力學(xué)穩(wěn)定41當(dāng)前第41頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)1.高分子的荷電性高分子溶液劑的性質(zhì)高分子溶液中高分子化合物結(jié)構(gòu)的某些基團(tuán)因解離而帶電。2.高分子的滲透壓滲透壓大小與高分子溶液的濃度有關(guān)：π/C=RT(1/M+BC)3.高分子溶液的黏度與分子量高分子溶液是黏稠性流體，黏度與分子量之間的關(guān)系可用下式表示：[η]=KMα4.高分子溶液的聚結(jié)特性5.膠凝性鹽析由于電解質(zhì)的強(qiáng)烈水化作用破壞高分子的水化膜，使高分子凝結(jié)而沉淀。向溶液中加入脫水劑，如乙醇、丙酮等。絮凝，如鹽類、pH值、絮凝劑、射線等。帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時(shí)，由于相反電荷中和而產(chǎn)生凝結(jié)沉淀。42當(dāng)前第42頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)有限溶脹水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子的親水基團(tuán)發(fā)生水化作用，結(jié)果使高分子空隙間充滿了水分子，體積膨脹。高分子溶液的制備無(wú)限溶脹由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子化合物分子間的作用力（范德華力），解脫了分子之間的纏繞，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液。靜置即可需攪拌或加熱43當(dāng)前第43頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)

半合成的高分子材料：CA、CAP、CMC-Na、HPMC、HPC、MC、EC等。合成的高分子材料：carbomer、Eudragit、PVA、PVP、EVA、poloxamer、PEG等。常用的高分子材料44當(dāng)前第44頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第五節(jié)溶膠劑

溶膠劑(sols)——固體藥物微細(xì)粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)的液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。固體微粒（1-100nm）非均相分散體系熱力學(xué)不穩(wěn)定動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定45當(dāng)前第45頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)雙電層（擴(kuò)散雙電層）、ζ–電位，ζ–電位越高，溶膠越穩(wěn)定。溶膠的構(gòu)造---

阿拉伯膠----H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-++++++++++46當(dāng)前第46頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)光學(xué)性質(zhì)丁鐸爾效應(yīng)（Tyndalleffect）電學(xué)性質(zhì)雙電層，界面動(dòng)電位，電泳現(xiàn)象動(dòng)力學(xué)性質(zhì)布朗運(yùn)動(dòng)（Brownmovement）穩(wěn)定性對(duì)帶相反電荷的溶膠和電解質(zhì)極其敏感。溶膠的性質(zhì)47當(dāng)前第47頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)溶膠劑的制備1．分散法機(jī)械分散法膠溶法超聲分散法2．凝聚法物理凝聚法化學(xué)凝聚法48當(dāng)前第48頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第六節(jié)混懸劑suspensions

——難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。粒度：0.5～10m分散介質(zhì)：水、植物油熱力學(xué)不穩(wěn)定動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定非均勻分散體系液體混懸劑和干混懸劑按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑。49當(dāng)前第49頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)一、概述

適合制備成混懸劑

溶解度低、緩釋質(zhì)量要求混懸劑顆粒應(yīng)細(xì)膩均勻，顆粒大小應(yīng)符合該劑型的要求混懸劑微粒不應(yīng)迅速下沉，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊，輕搖后應(yīng)迅速均與分散具有粘度，外用易于涂布毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑使用。50當(dāng)前第50頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)二、混懸劑的物理穩(wěn)定性和穩(wěn)定劑（一）混懸粒子的沉降速度沉降速度微粒和介質(zhì)密度微粒半徑分散介質(zhì)的黏度重力加速度Stokes定律：

V=2r2(

1-

2)g/9’減小粒度加入助懸劑助懸劑：，(1--2)親水性甘油、糖漿、阿拉伯膠、觸變膠、MC、CMC-Na51當(dāng)前第51頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)利于傾倒防止沉降膠體溶液（溶膠）靜置攪拌或振搖凝膠【相關(guān)鏈接】觸變膠與觸變性52當(dāng)前第52頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)（二）微粒的荷電、水化帶電性表面荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生ξ電位水化膜微粒表面帶有電荷，水分子便在微粒周圍定向排列形成水化膜電解質(zhì)---絮凝潤(rùn)濕劑(wettingagent)

能增加疏水性藥物微粒被水濕潤(rùn)的能力的物質(zhì)。

HLB值7-11，聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。53當(dāng)前第53頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)（三）絮凝、反絮凝自由能正比表面積?F=s.L

?A聚結(jié)

絮凝(flocculation)混懸劑顆粒形成疏松的聚集體的過(guò)程。加入電解質(zhì)，ξ電位在20-25mV絮凝劑(flocculatingagent)：凡能使ξ電位降低，絮凝程度增加的電解質(zhì)稱為絮凝劑，如枸櫞酸鹽、酒石酸鹽。反絮凝向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過(guò)程。反絮凝劑(deflocculatingagent)

絮凝狀態(tài)特點(diǎn)沉降速度快體積大振搖后迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。

54當(dāng)前第54頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)（四）結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型小微?！笪⒘！胖眠^(guò)程中微粒沉降速度↑加入抑晶劑-親水高分子材料55當(dāng)前第55頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)（五）分散相的濃度和溫度同一分散介質(zhì)中，濃度↑，穩(wěn)定性↓。溫度可影響藥物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。56當(dāng)前第56頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)二、混懸劑的制備關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當(dāng)?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆?，以減小微粒的沉降速度。方法：分散法凝聚法57當(dāng)前第57頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)分散法1.工藝流程2.操作要點(diǎn)：親水性藥物：加液研磨疏水性藥物：先將藥物與潤(rùn)濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機(jī)、膠體磨藥物粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑58當(dāng)前第58頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)例復(fù)方硫洗劑的制備［處方］沉降硫30g

硫酸鋅30g

樟腦醑250ml

羧甲基纖維素鈉

5g

甘油

100ml

純化水加至1000ml

［制法］取沉降硫置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將羧甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中研勻，移入量器中，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加純化水至全量，攪勻，即得。59當(dāng)前第59頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)沉降硫甘油硫酸鋅溶液樟腦醑［制法］羧甲基纖維素鈉膠漿60當(dāng)前第60頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)1．物理凝聚法將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法。如先將醋酸可的松溶于CHCl3中，將CHCl3液滴入10～15℃的冷汽油中（冷溶劑），可得到符合要求的醋酸可的松微晶，得到醋酸可的松滴眼液。2．化學(xué)凝聚法用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。凝聚法61當(dāng)前第61頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)三、評(píng)定混懸劑質(zhì)量的方法微粒大小

沉降體積比(sedimentationrate)F=V/Vo=H/Ho絮凝度(flocculationvalue)的測(cè)定

β=F/F∞β值越大，混懸劑越穩(wěn)定。重新分散試驗(yàn)ξ電位測(cè)定流變學(xué)測(cè)定沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比。絮凝混懸劑的沉降容積比（F）與非絮凝混懸劑沉降容積比（F∞）的比值。62當(dāng)前第62頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)混懸劑小結(jié)概述物理穩(wěn)定性與穩(wěn)定劑制備質(zhì)量評(píng)價(jià)沉降速度荷電與水化絮凝與反絮凝結(jié)晶顆粒長(zhǎng)大濃度溫度沉降體積比絮凝度63當(dāng)前第63頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)乳劑--兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散在另一種液體中形成的非均勻分散的液體制劑。分散一種液體另一種液體乳劑非均相第七節(jié)乳劑均相（溶液）熱力學(xué)不穩(wěn)定動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定非均勻分散體系水相、油相和乳化劑o/w、w/o、w/o/w、o/w/o64當(dāng)前第64頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)基本型O/WW/O2.乳劑的種類復(fù)合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油65當(dāng)前第65頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)水包油型油包水型66當(dāng)前第66頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別67當(dāng)前第67頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)2.根據(jù)大小分類普通乳(emulsions)1~100μm

白色不透明液體亞微乳(submicronemulsions)0.1~1.0μm

靜脈注射亞微乳0.25~0.4μm納米乳(nanoemulsions)0.01~0.10μm

透明液體

68當(dāng)前第68頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)3.乳劑的作用特點(diǎn)①液滴的分散度高--吸收快、藥效好，生物利用度高；②油性藥物的乳劑--計(jì)量準(zhǔn)確，服用方便；③O/W型乳劑—可掩蓋不良味道；④外用乳劑--改善皮膚、粘膜的透過(guò)性，減少刺激；⑤靜脈注射乳劑--體內(nèi)分布快、有靶向性、營(yíng)養(yǎng)。69當(dāng)前第69頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)二、乳化劑emulsifier2.基本要求①有較強(qiáng)的乳化能力：油水兩相間的界面張力↓；形成牢固的乳化膜；②有一定的生理適應(yīng)能力：無(wú)毒，無(wú)刺激性，（口服、外用、注射給藥）；③受各種因素的影響?。核帷A、輔助乳化劑等。④

穩(wěn)定性好1.作用：降低界面張力，增加乳劑的粘度，并在分散相液相的周圍形成堅(jiān)固的界面膜或形成雙電層。70當(dāng)前第70頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)多為高分子化合物，具有較強(qiáng)親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時(shí)被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。

（一）乳化劑的種類1.天然乳化劑①阿拉伯膠適用于乳化植物油、揮發(fā)油。乳化能力較弱，常與西黃蓍膠、瓊脂等合用。②西黃蓍膠③明膠④杏樹膠乳化能力和黏度均超過(guò)阿拉伯膠。⑤磷脂乳化能力強(qiáng)，精制品可供靜脈注射用。乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用。71當(dāng)前第71頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)2.表面活性劑具有較強(qiáng)的親水性親油性，乳化能力強(qiáng)，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。陰離子型非離子型O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。W/O型：硬脂酸鈣HLB值，親水親油平衡值--表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親和力。HLB值3～8

W/O型乳化劑，HLB值8～16

O/W型乳化劑。72當(dāng)前第72頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)脂肪酸山梨坦——（W/O型）

span類，如20，40，60，80等；聚山梨酯——（O/W型）

tween類，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯類（Myrij）——（O/W型）

Myrij45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij）——（O/W型）聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類——（O/W型）

Poloxamer、PluronicF68⑵非離子型表面活性劑非離子型乳化劑的特點(diǎn)：

內(nèi)服：無(wú)毒性

靜脈：毒性（溶血）使用受限PluronicF68：

毒性小、靜脈給藥73當(dāng)前第73頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)3.固體粉末類微細(xì)不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。固體粉末與水相的接觸角決定乳劑類型！θ<90°時(shí)形成O/W型乳劑；氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；θ>90°則形成W/O型乳劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、炭黑等。74當(dāng)前第74頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)4．輔助乳化劑與乳化劑合用能增強(qiáng)乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。⑴增加水相粘度的：MC、CMC－Ｎa、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等⑵增加油相粘度的：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等75當(dāng)前第75頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)乳劑主要內(nèi)容

乳劑概述

定義、組成、特點(diǎn)

乳化劑

作用、種類、選擇乳劑形成理論、影響因素制備方法乳劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)76當(dāng)前第76頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)乳劑的類型選擇乳劑的給藥途徑選擇--注射用乳劑乳化劑性能選擇混合乳化劑的選擇--油相對(duì)HLB值的要求（二）乳化劑選擇改變HLB，適應(yīng)性：W/OO/W乳化膜的牢固性粘度，穩(wěn)定性陰、陽(yáng)離子型乳化劑不能混用混合乳化劑HLB的計(jì)算77當(dāng)前第77頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)非離子表面活性劑的HLB值具有加和性：例題：45%Span60（HLB=4.7）和55%的Tween60（HLB=14.9）組成的混合表面活性劑的HLB值是多少？78當(dāng)前第78頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)三、乳劑的形成理論降低表面張力：

乳劑形成--分散

---表面積

---表面自由能乳化劑---表面張力

---表面自由能

---穩(wěn)定形成牢固的乳化膜：

乳化膜--表面張力

---表面自由能

---穩(wěn)定1．單分子乳化膜表面活性劑2．多分子乳化膜天然乳化劑、粘度大3.固體微粒乳化劑膜固體微粒79當(dāng)前第79頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)乳化劑對(duì)乳劑類型的影響--W/O，O/W 乳化劑的性質(zhì)、HLB 親水性、親油性的大小相容積比適當(dāng)：phasevolumeratio <25%分層

40%--60%

穩(wěn)定>60%合并、轉(zhuǎn)相相體積比(φ)＝分散相體積乳劑總體積×100％四、影響乳劑類型的因素80當(dāng)前第80頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)五、乳劑的穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并、破壞酸敗CreamingflocculationPhaseinversionacidificationemulsion81當(dāng)前第81頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)分層delamination（乳析creaming）乳劑放置過(guò)程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差特點(diǎn)：下沉的速度符合Stokes定律、相體積比可逆過(guò)程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài)1．分層（乳析）82當(dāng)前第82頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)2.絮凝flocculation分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象，形成疏松聚集體。產(chǎn)生原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在，乳滴ξ電位降低。特點(diǎn)：

可逆過(guò)程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài)。絮凝作用限制了乳滴的移動(dòng)并產(chǎn)生網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，乳劑處于高粘度狀態(tài)，有利于乳劑穩(wěn)定。83當(dāng)前第83頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)3．轉(zhuǎn)相phaseinversion某些條件的變化而引起乳劑類型的改變。O/W型乳劑W/O型乳劑產(chǎn)生原因：乳化劑的性質(zhì)改變添加相反類型的乳化劑轉(zhuǎn)相臨界點(diǎn)(phaseinversioncriticalpoint)84當(dāng)前第84頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)4、合并和破壞合并(coalescence)——乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。破裂（breakingorcreaking）——乳滴的合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象。措施：乳滴均一、增加黏度、混合乳化劑

不可逆過(guò)程！85當(dāng)前第85頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)5．酸敗rancidify乳劑受外界因素及微生物的影響發(fā)生水解、氧化等，導(dǎo)致酸敗、發(fā)霉、變質(zhì)的現(xiàn)象。措施：添加抗氧劑、防腐劑改善。86當(dāng)前第86頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)1．膠溶法工藝流程：六、乳劑的制備乳化劑油混合水初乳水乳劑干膠法（油中乳化劑法）emulsifierinoilmethod乳化劑水混合油初乳水乳劑濕膠法（水中乳化劑法）emulsifierinwatermethod87當(dāng)前第87頁(yè)\共有96頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)制備要點(diǎn)：先制備初乳。初乳中油、水、膠三者的比例應(yīng)分別為：植物油、水、膠4:2:1