固有免疫系統及其應答

基本概念固有免疫（innateimmunity）也稱非特異性免疫（non-specificimmunity），是生物在長期種系進化過程中形成的一系列防御機制。固有免疫系統（innateimmunesystem）主要由組織屏障、固有免疫細胞和固有免疫分子組成。1當前第1頁\共有41頁\編于星期五\6點1.先天固有，可穩(wěn)定遺傳；2.免疫作用廣泛，無抗原特異性；3.初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應，但無免疫記憶性；4.固有免疫是適應性免疫應答的始動者可調控或影響適應性免疫應答的類型和強度；適應性免疫應答的維持及其效應的發(fā)揮也必須有固有免疫的協助和參與。固有免疫的特點2當前第2頁\共有41頁\編于星期五\6點參與固有免疫應答的組分

組織屏障：皮膚、粘膜等固有免疫細胞：MΦ、DC、γδT細胞、NK細胞、NKT細胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞等。固有免疫分子：細胞因子、補體、防御素和溶菌酶等3當前第3頁\共有41頁\編于星期五\6點一、組織屏障及其作用（一）皮膚和粘膜屏障體表皮膚及覆蓋于同外界相通腔道（呼吸道、消化道和泌尿生殖道等）的粘膜構成皮膚粘膜屏障，是機體抗感染的第一道天然防線，其主要功能包括：1、物理阻擋2、化學殺傷3、生物拮抗4當前第4頁\共有41頁\編于星期五\6點表皮的多層鱗狀上皮細胞排列致密，可機械性阻擋外源性致病菌及正常菌群中機會性致病菌的入侵；

真皮組織依靠半通透屏障效應或濾過作用，也可阻擋病原體的入侵；呼吸道黏膜上皮纖毛的定向擺動、粘膜表面分泌液的沖刷作用、上皮細胞更新迅速等均有助于機械性阻擋黏膜表面的病原體。1、物理阻擋5當前第5頁\共有41頁\編于星期五\6點皮膚和粘膜可分泌多種具有抑菌或殺菌作用的化學物質，如皮脂腺分泌的脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃粘膜分泌的胃酸，唾液，淚液等共同組成機體抵御病原體入侵的化學屏障。2、化學殺傷6當前第6頁\共有41頁\編于星期五\6點正常菌群——微菌落,及其分泌物組成的細菌生物膜可通過與病原體競爭受體發(fā)揮屏障或占位性保護作用。也可通過競爭營養(yǎng)物質及分泌某些殺菌或抑菌物質阻止病原體在上皮細胞表面的黏附和生長。3、生物拮抗7當前第7頁\共有41頁\編于星期五\6點（二）血-腦屏障由軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星狀膠質細胞形成的膠質膜共同組成。能阻擋微生物和大分子物質進入腦脊液或腦組織，從而保護中樞神經系統。（三）血-胎屏障由母體子宮內膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成，可防止母體內病原生物進入胎兒體內，從而保護胎兒免受感染。

8當前第8頁\共有41頁\編于星期五\6點吞噬細胞樹突狀細胞NK細胞γδT細胞NKT細胞B1細胞二、固有免疫細胞9當前第9頁\共有41頁\編于星期五\6點(一)吞噬細胞1、中性粒細胞----小吞噬細胞壽命短體小圓形量大，更新迅速胞質富含嗜天青顆粒和中性顆粒MHC-I和粘附分子受體具有強趨化作用和吞噬功能，清除入侵的病原體；表面表達IgGFc受體和補體C3b受體，通過調理作用促進和增強中性粒細胞的吞噬、殺菌作用。10當前第10頁\共有41頁\編于星期五\6點2、單核巨噬細胞----大吞噬細胞單核吞噬細胞包括單核細胞和巨噬細胞；

壽命長，達數月體積大，多形性胞漿富含溶酶體MHC-I/II和多種粘附分子多種受體11當前第11頁\共有41頁\編于星期五\6點

（1）清除、殺傷病原體

抗原性異物經識別結合形成吞噬溶酶體多種水解酶消化降解形成吞噬體氧依賴/氧非依賴殺菌系統殺傷病原體大部分胞吐排出小部分經MHC提呈給T細胞3.巨噬細胞的主要生物學功能12當前第12頁\共有41頁\編于星期五\6點(2)參與和促進炎癥反應被募集、活化（炎癥因子）殺菌與損傷：MIP-1/、MCP-1、IL-8多種CK、炎癥介質CK、胞外酶趨化作用：充血水腫：13當前第13頁\共有41頁\編于星期五\6點(3)抗腫瘤、抗病毒作用：

經細胞因子激活后，有效殺傷腫瘤細胞(4)加工處理抗原，啟動免疫應答：作為抗原遞呈細胞，加工處理抗原，激活免疫細胞(5)活化免疫細胞、調節(jié)免疫應答：通過CK（IL-1、IL-6、IL-12）促進T、B細胞活化，增強NK細胞的殺傷作用，通過IL-10下調免疫應答。14當前第14頁\共有41頁\編于星期五\6點15當前第15頁\共有41頁\編于星期五\6點（二）樹突狀細胞特征①樹突狀形態(tài)②組成性表達MHCⅡ類分子16當前第16頁\共有41頁\編于星期五\6點（三）自然殺傷細胞

(naturekillercell,NKc)1、概念：是一類無需抗原剌激，不受MHC限制，可非特異直接殺傷靶細胞（腫瘤細胞、病毒感染細胞等）的淋巴細胞。表面標記：TCR–、mIg–、CD56+、CD16+在機體免疫監(jiān)視、早期抗感染和免疫調節(jié)中起重要作用。17當前第17頁\共有41頁\編于星期五\6點2、NK細胞特性2）天然殺傷細胞，無需抗原的預先致敏直接殺傷靶細胞，又能分泌大量IFN-γ，發(fā)揮免疫調節(jié)作用。3）能迅速被激活，在急性感染早期能控制病原微生物在體內的迅速擴散。4）表達IL-2、IL-12受體，能被IL-2、IL-12直接激活。1）大顆粒淋巴細胞，細胞體積較大，胞漿豐富，含有大的嗜天青顆粒，類似單核細胞。不表達TCR或BCR。主要分布于外周血和脾臟18當前第18頁\共有41頁\編于星期五\6點3、NK細胞的殺傷機制:

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穿孔素/顆粒酶途徑

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Fas/FasL途徑

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TNF-α/TNFR-I途徑4、NK細胞的生物學功能

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發(fā)揮ADCC作用，參與抗感染、抗腫瘤

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分泌細胞因子（IFN-、TNF-、GM-CSF）參與免疫調節(jié)INNATEIMMUNESYSTEMANDITSIMMUNERESPONSES19當前第19頁\共有41頁\編于星期五\6點（四）NKT細胞1、表型:

NK1.1+（CD56)、TCR-CD3+2、特點:

主要分布于骨髓、胸腺和肝臟

多為CD4ˉCD8ˉTCRlow

TCR缺乏多樣性,抗原識別譜窄

可識別不同靶細胞表面CD1分子提呈的共有脂類抗原，無MHC限制性是指能夠組成性表達NK細胞表面CD56分子和TCR-CD3復合物的T細胞。

20當前第20頁\共有41頁\編于星期五\6點3、NKT細胞的生物學作用

細胞毒作用：活化后具有NK細胞樣細胞毒作用，分泌穿孔素、表達FasL及干擾素

免疫調節(jié)作用：分泌IL-4：促Th2分化、參與體液免疫分泌IFNγ：促Th1分化、增強細胞免疫分泌趨化因子：參與炎癥反應21當前第21頁\共有41頁\編于星期五\6點1、分布

位于呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結締組織內靠近血管處，是微生物進入機體所必經的“咽喉要道”。2、膜分子

1.FcεRⅠ（IgE的Fc受體）2.C3aR和C5aR3、細胞呈圓形或卵圓形，細胞核小，呈圓形或橢圓形，染色淺，位于細胞中央。細胞質中充滿大小一致、染成藍紫色的顆粒，均勻分布在核周圍。（五）肥大細胞22當前第22頁\共有41頁\編于星期五\6點肥大細胞(mastcell)組織中的肥大細胞含有大量致密細胞顆粒（左）。局部性回腸炎患者腸粘膜組織的肥大細胞自發(fā)釋放顆粒的內容物，留下許多細胞顆?？昭ǎㄓ遥?。23當前第23頁\共有41頁\編于星期五\6點1、肥大細胞是守衛(wèi)機體門戶的“哨兵”細胞，他們識別微生物所特有的各種危險信號之后募集各種免疫細胞至被侵組織部位，啟動炎癥過程。2、巨噬細胞是分布于全身各組織之中的“常住邊防部隊”，他們具有較強的吞噬和殺傷能力，是微生物穿過體表之后所遇到的第一道主要防線。3、中性粒細胞是隨血液循環(huán)的“野戰(zhàn)部隊”。一旦機體的任何局部被微生物感染，中性粒細胞將迅速穿出血管，抵達“出事地點”，吞噬并清除入侵的異物抗原。4、T和B淋巴細胞是免疫系統的“特種兵”，他們分別利用TCR和BCR準確地識別外來抗原并介導獲得性細胞和體液免疫應答。免疫細胞小結24當前第24頁\共有41頁\編于星期五\6點三、固有免疫分子及其主要作用補體細胞因子防御素（defensin）溶菌酶抗菌肽乙型溶素吞噬細胞殺菌素組蛋白25當前第25頁\共有41頁\編于星期五\6點主要存在于中性粒細胞中，是一類富含精氨酸的小分子多肽?？善茐募毦毎さ耐暾裕瑢е录毎麅韧馕镔|交換失控，細菌死亡；可誘導病原生物產生自溶酶，干擾DNA和蛋白質合成；通過致炎和趨化作用增強吞噬細胞對病原生物的吞噬殺傷作用。

防御素（defensin）26當前第26頁\共有41頁\編于星期五\6點溶菌酶來源于吞噬細胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細胞溶酶體中。裂解G+細胞壁中的糖苷鍵，破壞細胞壁的肽聚糖結構，導致細胞溶解破壞；G-由于在其肽聚糖外還有LPS和脂蛋白包裹，所以對溶菌酶不敏感，但在相應抗體或補體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。27當前第27頁\共有41頁\編于星期五\6點抗菌肽具有抗菌活性的短肽總稱

1.廣譜殺菌作用：多數抗菌肽對G+具有較強的殺滅作用，一些抗菌肽對G-也具有殺傷效應。2.廣譜抗病毒作用：對DNA或RNA病毒均具有明顯的抑制作用。3.抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形態(tài)發(fā)生改變，或通過抑制其線粒體能量合成發(fā)揮抗真菌作用。

28當前第28頁\共有41頁\編于星期五\6點四、固有免疫應答的特點（一）固有免疫細胞識別抗原的方式通過PRR識別PAMP模式識別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）病原相關分子模式（pathogenassociationmolecularpattern，PAMP）29當前第29頁\共有41頁\編于星期五\6點模式識別受體：是一類由固有免疫細胞表面表達的、能夠直接識別病原體某些共有特定分子結構的受體。

特點表現為較少的多樣性來自不同組織的同類固有免疫細胞均表達相同的受體能夠介導快速的生物性反應，無需細胞增殖INNATEIMMUNESYSTEMANDITSIMMUNERESPONSES30當前第30頁\共有41頁\編于星期五\6點

病原體相關分子模式:是一類或一群特定病原體及其產物共有的某些非特異性、高度保守的、能被非特異性免疫細胞所識別的分子結構（包括：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、細菌DNA、雙鏈RNA等）特點通常為不同微生物所特有，而宿主細胞所不具有。是微生物生存或致病所必需。是宿主固有免疫細胞非特異性識別的分子基礎。是機體主要的外源性危險因子INNATEIMMUNESYSTEMANDITSIMMUNERESPONSES31當前第31頁\共有41頁\編于星期五\6點

甘露糖受體病原體甘露糖、巖藻糖

清道夫受體G-菌LPS、G+菌磷壁酸

凋亡細胞的磷脂酰絲氨酸

TLR

TLR1/2/6

G+菌磷壁酸、肽聚糖、支原體脂蛋白

TLR4

G-菌LPS、G+菌磷壁酸、HSP60

TLR5G-菌鞭毛蛋白

TLR3病毒dsRNATLR7/8ssRNATLR9CpGDNA

PRR種類及其配體PRR（受體）PAMP/DAMP（配體）膜型細胞膜器室膜32當前第32頁\共有41頁\編于星期五\6點分泌型PRR（受體）PAMP/DAMP（配體）甘露糖結合凝集素（MBL）病原體甘露糖、巖藻糖C反應蛋白（CRP）胞壁磷脂膽酰脂多糖結合蛋白（LBP）LPS33當前第33頁\共有41頁\編于星期五\6點（二）應答特點通過PRR識別PAMP2.無克隆性擴增3.效應迅速4.無免疫耐受和免疫記憶34當前第34頁\共有41頁\編于星期五\6點1.瞬時固有免疫應答階段：

0～4小時屏障結構、Mφ、CK、C激活。2.早期固有免