臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)

臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)

ClinicalPharmacokinetics內(nèi)容什么是藥物代謝動(dòng)力學(xué)？藥物的體內(nèi)過程主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床意義臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展1234發(fā)展史Pharmacokinetics：Pharmakon+Kinetics其基本分析方法已滲透到生物藥劑學(xué)、藥物治療學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、分析化學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)等多種科學(xué)領(lǐng)域。70年代初，國際公認(rèn)為獨(dú)立學(xué)科。數(shù)學(xué)——電子計(jì)算機(jī)編程水平的提高。是一門用數(shù)學(xué)分析手段來處理藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程的科學(xué)。更精確的決策手段。藥物和毒物藥理作用—作用部位的藥物濃度血藥濃度藥效動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics基本概念pharmacology濃度—效應(yīng)關(guān)系劑量—效應(yīng)關(guān)系更穩(wěn)定藥理學(xué)基本概念藥物對(duì)機(jī)體機(jī)體對(duì)藥物吸收Absorption

分布Distribution

代謝Metabolism藥物進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，出現(xiàn)兩種不同的效應(yīng)

排泄Excretion包括藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的治療作用和毒副作用藥效學(xué)pharmacodynamics毒理學(xué)toxicologyWhatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PDPK定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）是研究藥物（包括外來化學(xué)物質(zhì)）在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄（簡稱體內(nèi)過程）規(guī)律及相關(guān)機(jī)理的一門學(xué)科，簡稱藥代動(dòng)力學(xué)。DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacokineticsAbsorptionDistributionEliminationn臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)=藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么在臨床的分支：臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)（clinicalpharmacokinetics）制定臨床給藥方案，指導(dǎo)合理用藥決策藥物劑量、用藥頻率和途徑，獲得最高療效，降低不良反應(yīng)。針對(duì)不同的生理病理狀態(tài)，評(píng)價(jià)可能干擾用藥決策的因素，包括年齡、種族、疾病等。治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）藥物相互作用研究新藥臨床研究藥物有效性的個(gè)體差異藥物有效率三環(huán)類抗抑郁藥50-80%阻滯藥65-85%ACE抑制藥70-90%5-HT1

抑制藥55-80%HMGCoA

還原酶抑制藥70-90%干擾素30-70%抗惡性腫瘤藥30-80%

藥物劑量（mg）呋塞米20-250依地尼酸50-400氨苯蝶啶25-200普萘洛爾10-240美托洛爾12.5-200卡托普利6.25-25異喹胍20-400纈沙坦80-320維拉帕米80-480利血平0.125-1各類常用藥物的有效率降壓藥的劑量范圍藥物反應(yīng)個(gè)體差異年齡老年、兒童、新生兒

性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程

藥物反應(yīng)個(gè)體差異機(jī)制器官功能基因型遺傳結(jié)構(gòu)藥品說明書【藥理學(xué)】：藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)【藥動(dòng)學(xué)】：參數(shù)：tmax、Cmax、t1/2、AUC、Vd、蛋白結(jié)合率舉例：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑：鹽酸貝那普利BenazeprilHydrochloride【藥動(dòng)學(xué)】本品口服后至少37%被吸收，吸收后在肝內(nèi)水解生成貝那普利拉，后者抑制ACE的作用比原藥強(qiáng)，本品口服單劑后1小時(shí)起效，作用可維持約24小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間0.5-1小時(shí)，蛋白結(jié)合率為96.7%。貝那普利拉的達(dá)峰時(shí)間為1-1.5小時(shí)，蛋白結(jié)合率為95.3%。藥物主要經(jīng)腎臟排除，11%-12%從膽道排泄。本品和貝那普利拉的清除半衰期分別為0.6和10-11小時(shí)。尚未觀察到輕、中度腎功能不全（肌酐清除率大于30ml/min)時(shí)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。藥物在體內(nèi)的過程吸收(Absorption)從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程影響吸收的因素藥物和劑型藥物的理化性質(zhì)：極性、解離度、脂溶性給藥途徑胃排空腸上皮的外排機(jī)制疾病藥物相互作用吸收過程給藥途徑消化道給藥從胃腸道吸收的藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前先通過門靜脈入肝臟，經(jīng)過腸壁（異丙腎上腺素）和肝藥物代謝酶（普萘洛爾）代謝后進(jìn)入體循環(huán)的藥量明顯減少。皮內(nèi)intradermal(ID)肌內(nèi)intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)靜脈內(nèi)intravenous(IV)皮膚transdermal：脂溶性藥物吸入Inhalation：氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）消化道外給藥途徑胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 0.1-0.2大腸 0.04-0.07小腸 100首過效應(yīng)firstpasseffect口服給藥舌下、直腸給藥給藥途徑對(duì)藥物吸收的影響靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）

Route

Onset

IV（intravenous）…ImmediateSL（sublingual）………1-3minTransdermal……40-60min定義：藥物進(jìn)入血液后，從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體內(nèi)各組織中分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood影響分布的主要因素器官血流速度與組織親和力，與組織細(xì)胞結(jié)合碘→甲狀腺硫噴妥鈉→脂肪四環(huán)素→骨骼結(jié)合通常是藥物向組織分布的一種限定性因素：使較多的藥物儲(chǔ)留于血漿中，以減弱藥物的最大作用程度防止作用大幅度波動(dòng)以及延長藥物的作用時(shí)間血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)PlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“l(fā)ongerhalf-life”可逆影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競爭性華法林：抗凝血藥，99%保泰松：抗炎、抗風(fēng)濕，98%苯妥英：抗癲癇，89%環(huán)孢素：免疫抑制，93%DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding藥物在特殊屏障中的轉(zhuǎn)運(yùn)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers離子化及結(jié)合型藥物不能通過藥物脂溶性、分子量大小、生理因素及病理因素影響藥物通過。代謝（生物轉(zhuǎn)化)Metabolism,Biotransformation藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。藥物代謝后的變化：大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用（可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松才有生物活性）產(chǎn)生毒性代謝物吸收后在肝內(nèi)水解生成貝那普利拉，后者抑制ACE的作用比原藥強(qiáng)PhaseIDrug結(jié)合Drug無活性

活性或Drug親脂

親水

排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I相反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式非專一性酶（細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450）藥物代謝酶及影響藥物代謝的因素CYP3A4家族亞家族酶CYP3A4：最常見CYP2D6：遺傳氧化多態(tài)性CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%肝臟是藥物的主要代謝器官影響藥物代謝的因素酶的抑制與誘導(dǎo)年齡、性別、種族遺傳變異：異煙肼的N-乙酰化，遺傳多態(tài)性。

異煙肼N-乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰異煙肼乙酰肼水解有肝毒性快代謝者：45-110分鐘慢代謝者：2-2.5h其他代謝部位：胃腸、肺、皮膚、腎歐美人群有50%為慢代謝者，中國人中25.6%為慢代謝，肝臟損傷病理狀態(tài)肝功能嚴(yán)重不足多態(tài)性是指同一種屬的不同個(gè)體間某一P450酶的活性存在較大的差異。

常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑

常見的肝藥酶抑制劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平caffeine咖啡因Chronicalcoholintake長期飲酒Smoking吸煙Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑肝藥酶誘導(dǎo)劑及抑制劑增加某些P450酶的量和活性降低某些P450酶的量和活性排泄途徑尿液膽汁肺汗腺乳汁腸道排泄（Excretion)藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程，是體內(nèi)藥物消除的重要組成部分。經(jīng)腎排泄FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的方式多數(shù)有機(jī)酸化合物如丙磺舒、β-內(nèi)酰胺類藥物等改變尿液PH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(Biliaryexcretion)氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素等主要經(jīng)過膽汁排泄、故可用于敏感菌的肝膽道感染。肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。Bileduct消化道排泄其它排泄途經(jīng)母乳：偏酸性，pH約6.6堿性藥物在母乳中濃度高（如：嗎啡、阿托品、紅霉素、乙醇）。肺：吸入性藥物的主要排泄途徑汗腺、唾液腺、淚腺頭發(fā)：法醫(yī)學(xué)意義腎臟疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響主要影響藥物排泄影響藥物與血漿蛋白結(jié)合率苯妥英鈉參數(shù)正常受試者尿毒癥患者游離藥物百分比12%26%分布容積0.64L/kg1.40L/kg肝臟清除率2.46L/h7.63L/h需要檢測游離苯妥英鈉濃度而非總苯妥英濃度（結(jié)合+游離）主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)及意義藥品說明書【藥理學(xué)】：藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)【藥動(dòng)學(xué)】：參數(shù)：tmax、Cmax、t1/2、AUC、Vd、蛋白結(jié)合率舉例：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑：鹽酸貝那普利BenazeprilHydrochloride【藥動(dòng)學(xué)】本品口服后至少37%被吸收，吸收后在肝內(nèi)水解生成貝那普利拉，后者抑制ACE的作用比原藥強(qiáng)，本品口服單劑后1小時(shí)起效，作用可維持約24小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間0.5-1小時(shí)，蛋白結(jié)合率為96.7%。貝那普利拉的達(dá)峰時(shí)間為1-1.5小時(shí)，蛋白結(jié)合率為95.3%。藥物主要經(jīng)腎臟排除，11%-12%從膽道排泄。本品和貝那普利拉的清除半衰期分別為0.6和10-11小時(shí)。尚未觀察到輕、中度腎功能不全（肌酐清除率大于30ml/min)時(shí)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

ImportantParametersinPharmacokinetics

峰濃度（Cmax）達(dá)峰時(shí)間（Tmax）AUC曲線下面積（AUC）AreaunderCurve反映藥物體內(nèi)總量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時(shí)過程的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性。本品口服單劑后1小時(shí)起效，作用可維持約24小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間0.5-1小時(shí)血藥濃度藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度2.吸收速度：比較Tmax

絕對(duì)生物利用度：F=100%AUC血管外AUC靜注

不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC參比制劑)×100%生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相對(duì)量

相對(duì)生物利用度：本品口服后至少37%被吸收藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

ImportantParametersinPharmacokinetics

表觀分布容積（ApparentVolumeofdistribution）體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／C意義：推測藥物在體內(nèi)的分布范圍血漿3L細(xì)胞間液12L細(xì)胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系A(chǔ)cidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42LVd

分布于舉例3~5升血液并與血漿蛋白大量結(jié)合雙香豆素、苯妥英鈉和保泰松10~20升血漿和細(xì)胞外液，這類藥物往往不易通過細(xì)胞膜，因此無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液溴化物和碘化物40升血漿和細(xì)胞內(nèi)、外液安替比林非常大>體液的總?cè)莘e體內(nèi)往往有特異性的組織分布硫噴妥鈉藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

ImportantParametersinPharmacokinetics

消除率（Clearance，CL

）單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

計(jì)算公式：CL=D/AUC

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間消除半衰期（Half-life,t1/2）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.5C0/k一級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時(shí)間（h）時(shí)間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變藥物主要經(jīng)腎臟排除，11%-12%從膽道排泄。本品和貝那普利拉的清除半衰期分別為0.6和10-11小時(shí)。尚未觀察到輕、中度腎功能不全（肌酐清除率大于30ml/min)時(shí)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響。多次給藥Constantrepeatedadministrationofdrugs

穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life87.5%94%97%藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時(shí)程藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床應(yīng)用舉例臨床應(yīng)用評(píng)估藥物體內(nèi)過程影響藥物體內(nèi)過程的因素疾病狀態(tài)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響給藥個(gè)體化治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoring，TDM）估計(jì)初始劑量開始治療評(píng)估療效重新估計(jì)劑量調(diào)整劑量靶濃度負(fù)荷劑量維持劑量患者反應(yīng)藥物濃度結(jié)合藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)在給藥方案中選擇給藥劑量——靶濃度策略臨床常見TDM藥物及發(fā)展趨勢血藥濃度監(jiān)測病例男，39歲，二尖瓣狹窄行二尖瓣置換術(shù)，慢性腎衰竭病史（由間質(zhì)性腎炎引起，并用血液透析治療維持）。術(shù)后開始用地高辛治療，劑量：0.25mgqd，兩周后有記錄顯示其在夜間明顯躁動(dòng)不安，并于次日早晨服用過地高辛后很快死亡，測得血漿地高辛濃度為6.9ng/ml。通常有效濃度范圍：0.8-2.0ng/ml可能中毒濃度：2.0-3.0ng/ml很可能中毒濃度>3.0ng/ml萬古霉素治療藥物監(jiān)測美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA)、美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師學(xué)會(huì)（ASHP)和感染病學(xué)會(huì)（SIDP)的聯(lián)合專家組共同制定的《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測實(shí)踐指南》————2009.8.1指南推薦：萬古霉素初始劑量應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際體重計(jì)算,包括肥胖患者。一般為15～20mg/kg，每8～12h給藥1次，然后根據(jù)實(shí)際血藥濃度調(diào)整劑量，以獲得目標(biāo)治療濃度。檢測萬古霉素谷濃度是反映其用藥有效性最準(zhǔn)確和最實(shí)用的方法。萬古霉素血藥濃度谷值應(yīng)在第4次給藥之前，即在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行檢測。金黃色葡萄球菌暴露于萬古霉素谷濃度＜10mg/L時(shí)，可產(chǎn)生具有萬古霉素中介金葡菌（VISA)樣特點(diǎn)，因此推薦其血藥濃度谷值應(yīng)保持在>10mg/L，以避免發(fā)生耐藥。（證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度B）血藥谷濃度與劑量調(diào)整：為了提高藥物的組織滲透能力，菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性金葡菌肺炎，推薦15-20mg/L，如果最低抑菌濃度（MIC）＜1mg/L，萬古霉素谷濃度在該范圍內(nèi)，絕大多數(shù)患者可達(dá)到AUC/MIC＞400（證據(jù)等級(jí)III，推薦強(qiáng)度B）國內(nèi)大部分醫(yī)院依然用5-10mg/L為推薦治療濃度，只有大約50%的谷濃度＞10mg/L，會(huì)降低萬古霉素的療效，影響萬古霉素的預(yù)后，同時(shí)增加細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。萬古霉素經(jīng)4個(gè)t1/2可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，指南推薦第4次給藥前要測定血藥濃度;而國內(nèi)57.1%的醫(yī)院首次測定谷濃度的時(shí)間，超過給藥后2d。首次測定谷濃度時(shí)間過遲，會(huì)導(dǎo)致不能及時(shí)調(diào)整劑量從而延誤感染治療。國外的數(shù)據(jù)形成中國的指南需群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)引自《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測現(xiàn)狀分析》中國臨床藥理學(xué)雜志，2013,29（7）藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測-個(gè)體化用藥依據(jù)：藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體和其他藥物的遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)、毒性的個(gè)體差異密切相關(guān)。藥代學(xué)角度：影響藥物體內(nèi)效應(yīng)的重要因素是肝臟的藥物代謝酶系統(tǒng)，而造成酶功能差異的基礎(chǔ)是基因多態(tài)性。藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因組基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展藥物代謝研究進(jìn)展DevelopmentalvaluechainDiscoveryMPKPreclinicalPK/ToxicokineticsClinicalPK/PDBioanalyti