臨床血液學(xué)檢驗技術(shù)-第一章-第五節(jié)-血細胞凋亡與自噬-課件

第一章造血及造血調(diào)控第一節(jié)造血器官與造血微環(huán)境臨床血液學(xué)檢驗技術(shù)第一章造血及造血調(diào)控第五節(jié)血細胞凋亡與自噬目錄細胞凋亡與自噬的概念與特征細胞凋亡與自噬的概念細胞凋亡與自噬的特征細胞凋亡與自噬的基因調(diào)控細胞凋亡的基因調(diào)控細胞自噬的基因調(diào)控細胞凋亡與自噬的生物學(xué)意義細胞凋亡的生物學(xué)意義細胞自噬的生物學(xué)意義細胞凋亡與自噬的關(guān)系細胞凋亡（apoptosis）是細胞死亡的一種生理形式，是控制機體發(fā)育、維護內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序死亡，又稱為Ⅰ型程序性細胞死亡。細胞自噬（autophagy）是真核細胞利用溶酶體對細胞器及蛋白質(zhì)進行降解的、具有高度選擇性的生物學(xué)過程。此過程進入溶酶體中物質(zhì)分解為其組成成分，并被細胞再利用，從而維持細胞自我穩(wěn)態(tài)。過度自噬則可引起細胞死亡，即“自噬性細胞死亡”，是一種不同于凋亡的新的程序性死亡方式，又稱Ⅱ型程序性死亡。一、細胞凋亡與自噬的概念與特征（一）細胞凋亡與自噬的概念一、細胞凋亡與自噬的概念與特征凋亡誘導(dǎo)因素受體或直接作用死亡信號凋亡相關(guān)基因激活DNase激活（核酸內(nèi)切酶）Caspases激活（凋亡蛋白酶）等巨噬細胞吞噬分解凋亡細胞繼發(fā)性壞死誘導(dǎo)期執(zhí)行期消亡期細胞凋亡的分期（二）細胞凋亡與自噬的特征細胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征一、細胞凋亡與自噬的概念與特征膜出芽現(xiàn)象染色質(zhì)邊聚凋亡小體形成

磷脂酰絲氨酸外翻

（二）細胞凋亡與自噬的特征細胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征一、細胞凋亡與自噬的概念與特征凋亡小體（箭頭所指）

凋亡與壞死的比較

壞死

凋亡誘導(dǎo)因素強烈刺激，隨機發(fā)生較弱刺激，非隨機發(fā)生生化特點被動過程，無新蛋白合主動過程，有新蛋白合成，耗能成，不耗能細胞形態(tài)破裂成碎片形成凋亡小體形態(tài)變化細胞腫脹、細胞結(jié)構(gòu)全面胞膜及細胞器相對完整，溶解、破壞細胞皺縮，核固縮染色質(zhì)稀疏、分散、呈絮狀致密、固縮、邊集或中集DNA電泳

DNA隨機降解，電泳呈彌漫DNA片段化（180-200bp),條帶電泳呈“梯”狀條帶炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部有炎癥反應(yīng)溶酶體相對完整，局部無炎癥反應(yīng)基因調(diào)控無有自吞噬無常見潛伏期無數(shù)小時染色質(zhì)DNA的降解：寡聚核小體DNA片斷。RNA與蛋白質(zhì)大分子的合成：參與凋亡。胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度的增高：打破細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，推動凋亡。內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶與蛋白質(zhì)酶的激活：參與凋亡過程。（二）細胞凋亡與自噬的特征細胞凋亡的生物化學(xué)特征：一、細胞凋亡與自噬的概念與特征細胞凋亡的生物化學(xué)特征：（二）細胞凋亡與自噬的特征一、細胞凋亡與自噬的概念與特征形態(tài)學(xué)特征：超微結(jié)構(gòu)檢查-金標準起始自噬前體雙膜自噬體自噬溶酶體生物化學(xué)特征：

待降解物質(zhì)氨基酸和核苷酸三羧酸循環(huán)小分子物質(zhì)和ATP再利用自噬體表達2種蛋白：Atg2-Atg5結(jié)合體和LC3（二）細胞凋亡與自噬的特征細胞自噬的特征一、細胞凋亡與自噬的概念與特征細胞自噬的過程二、細胞凋亡與自噬的基因調(diào)控c-myc基因：癌基因→促進細胞增殖或誘導(dǎo)細胞死亡。c-ABL基因：CML原癌基因，t(9；22)→bcr/abl融合基因→編碼P210蛋白→促進增殖，抑制凋亡。ras相關(guān)基因：原癌基因→編碼P21多肽→促進增殖，抑制凋亡。bcl-2基因：阻斷細胞凋亡信號傳遞系統(tǒng)的最后共同通道→抑制死亡，促進存活。c-kit基因：原癌基因→編碼SCFR，與SCF共同促進造血細胞生長?？刂萍毎蛲龅膬纱蠡蛑唬杭毎婊?/p>

抑制生長基因(抑癌基因)：p53、RB、WT-1促進死亡基因：bax：bcl-2相關(guān)X蛋白，與bcl-2拮抗ICE：自殺基因，被bcl-2阻斷TRPM-2/SGP-2：自殺基因c-rel：誘導(dǎo)細胞凋亡控制細胞凋亡的兩大基因之一：細胞死亡基因二、細胞凋亡與自噬的基因調(diào)控自噬基因Beclin-1是參與自噬的特異性基因（抑癌基因）→表達Beclin-1蛋白→自噬啟動的標志，是正向調(diào)節(jié)因子→與PI3K形成復(fù)合物→調(diào)節(jié)Atg蛋白在自噬前體中定位→調(diào)節(jié)自噬活性。mTOR基因是自噬啟動階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子→調(diào)節(jié)細胞生長和增殖。mTOR蛋白活化后可抑制自噬的發(fā)生。p53基因是一個主要的抑癌基因胞核中:p53通過不同通路上調(diào)細胞的自噬水平，促進細胞自噬胞質(zhì)中:p53下調(diào)細胞自噬水平從而發(fā)揮抑制細胞自噬的作用。細胞自噬的基因控制：Atg、蛋白激酶基因、磷酸酶基因二、細胞凋亡與自噬的基因調(diào)控三、細胞凋亡與自噬的生物學(xué)意義是生命的基本現(xiàn)象，是細胞遵循自身程序結(jié)束其生命的主動死亡的過程，是由基因控制的個別細胞發(fā)生的自主有序、有選擇性的自我消亡過程。這種淘汰機制是保證生命進化的基礎(chǔ)，是維持體內(nèi)細胞數(shù)量動態(tài)平衡的基本措施。細胞凋亡的調(diào)節(jié)失控或錯誤將會引起生物體的發(fā)育異常、功能紊亂和嚴重疾病。細胞凋亡的生物學(xué)意義細胞凋亡的生物學(xué)意義三、細胞凋亡與自噬的生物學(xué)意義自噬是生物進化過程中保留下來的高度保守的自我保護機制，在機體穩(wěn)定，組織重塑，細胞發(fā)育及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，生物合成以及環(huán)境的適應(yīng)方面等都發(fā)揮著十分重要的作用。自噬在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移及治療中有“雙刃劍”效應(yīng)。自噬對腫瘤的作用可能與腫瘤發(fā)展的不同階段、不同組織類型、細胞分化狀態(tài)、周圍環(huán)境以及特定的基因特征、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等有關(guān)。自噬還可保護某些腫瘤細胞免受放療損傷。細胞自噬的生物學(xué)意義三、細胞凋亡與自噬的生物學(xué)意義細胞凋亡與自噬可共存于同一個細胞內(nèi)，兩者的作用和功能卻相互影響、制約和平衡，可在不同的狀態(tài)下產(chǎn)生不同的結(jié)果。在某些條件下，先有自噬→啟動凋亡。自噬可以抑制凋亡，使腫瘤細胞的凋亡率下降，抑制自噬可能會提高腫瘤細胞對凋亡信號敏感性。自噬可能通過清除破損線粒