無菌原料藥GMP設計及要求李忠德

無菌原料藥GMP設計及要求李忠德第一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六無菌原料藥GMP設計及要求本次技術交流，主要包括以下方面：一、無菌藥品生產的相關法規(guī)要求二、無菌藥品工藝設計風險及其控制方法三、無菌原料藥生產車間GMP設計要求四、無菌原料藥生產車間安全等法規(guī)要求第二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六一、無菌藥品生產的相關法規(guī)要求（一）中國新版GMP（2010年修訂）要求:新版GMP(2011.3.1實施），五個附錄同時修訂：無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑中國GMP（2010年修訂）“附錄一：無菌藥品”對無菌藥品的生產環(huán)境進行了規(guī)定：·潔凈等級·微生物監(jiān)測·潔凈區(qū)監(jiān)控第三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

1、無菌藥品生產環(huán)境的潔凈度標準注意：表中分為“靜態(tài)”和“動態(tài)”兩種狀態(tài)。

潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級35200029000352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定第四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

2、潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準潔凈度級別浮游菌Cfu/m3沉降菌（φ90mm）Cfu/4小時表面微生物接觸碟（φ55mm）Cfu/碟5指手套Cfu/手套A級＜1＜1＜1＜1B級10555C級1005025—D級20010050—注：上述標準均為“動態(tài)”標準。

第五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

3、對潔凈生產環(huán)境的監(jiān)測要求·溫度、濕度、壓差、風速、懸浮粒子數(shù)·沉降菌、浮游菌、表面接觸菌4、較原98版GMP標準要求提高之處·潔凈區(qū)分級的改變原來有100級、1萬級、10萬級、30萬級等，新版均改為與歐盟標準相當?shù)腁/B/C/D級?！崈魠^(qū)的潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動態(tài)”標準。（第八、第九條）·對潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測。（第十條、第十一條）5、自凈時間（恢復時間）生產操作全部結束，操作人員撤離生產現(xiàn)場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的“靜態(tài)”標準。（第十條）·自凈時間，是一個潔凈區(qū)維持潔凈度的能力。第六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六6、目前國外無菌藥品生產GMP比較表參考標準描述分級ISPE無菌指南環(huán)境分級5級7級8級受控未分級（有局部監(jiān)控）受控未分級（CNC）歐盟GMP附錄1第4卷無菌藥品的生產（2009年3月生效）（與2007年出版的PIC/SGMP附錄1相似）級別ABCD不作規(guī)定靜態(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5μm352035203520003520000—5μm20（ISO4.8）29290029000—動態(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5μm35203520003520000不作規(guī)定—5μm20290029000不作規(guī)定—最大活微生物的標準是cfu/m3＜1＜10＜100＜200—第七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六參考標準描述分級ISPE無菌指南環(huán)境分級5級7級8級受控未分級（有局部監(jiān)控）受控未分級（CNC）FDA，2004年10月出版的工業(yè)指南；無菌工藝指南動態(tài)每立方英尺最大允許的微粒數(shù)量0.5μmISO5（Class100）ISO7（Class10000）ISO8（Class100000）不作規(guī)定見ISPE生物制藥的指南浮游菌的標準是cfu/m3110100不作規(guī)定—第八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六二、無菌藥品工藝設計風險及其控制方法（一）無菌藥品的質量·質量源于設計·質量形成于生產全過程·無菌產品的質量不能完全依賴于對成品的無菌度測試第九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六結合FDA工藝驗證指南要求，工藝驗證與設備驗證流程業(yè)主單位＋設計單位目標/要求（項目設計）四單位

URS制定設計確認（DQ）安裝確認（IQ）運行確認（OQ）業(yè)主單位性能確認（PQ）產品工藝性能確認PPQ（原產品工藝驗證PV）商業(yè)化生產持續(xù)工藝核查四單位=業(yè)主單位＋供貨商＋設計單位＋工程公司第十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六（二）無菌工藝設計風險控制的重要步驟1、確定無菌生產核心區(qū)·無菌生產核心區(qū)概念（高風險操作區(qū)）核心區(qū)就是無菌產品、容器、包裝物及其產品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設計必須保證產品的無菌度要求?！と绾未_定無菌生產核心區(qū)？A、產品流向B、容器/包裝物流向C、操作人員D、工藝設備第十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

2、無菌生產典型的核心區(qū)·無菌藥品的結晶、過濾、干燥、粉碎、總混、內包區(qū)·滅菌后的鋁桶/復合蓋進入無菌操作的區(qū)域·產品/容器在無菌操作區(qū)內暴露的區(qū)域·任何與產品容器相連接的區(qū)域·滅菌后的容器/包裝物以及設備接觸表面在無菌操作區(qū)內的停留區(qū)域·采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設備接觸表面經過滅菌后在無菌操作區(qū)內的冷卻區(qū)域·容器/包裝物和設備接觸表面清洗后等待滅菌以進入無菌操作區(qū)·無菌過濾器的連接、打開和組裝區(qū)域·滅菌后的設備的組裝第十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

（三）無菌生產核心區(qū)的污染類型、污染來源和風險控制1、核心區(qū)的污染類型·塵埃粒子污染·微生物污染第十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六2、污染物來源及降低風險的方法污染類型舉例來源（舉例）降低風險的方法（消除污染或稀釋通風）非活性(微粒)·金屬微?！しb纖維·設備·操作人員的服裝·外界空氣·供水通過高效過濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風或稀釋通風系統(tǒng)去除內部污染。·與產品接觸部件的清潔和滅菌·穿和脫工作服區(qū)域分開·純化水系統(tǒng)活性(微生物)·細菌（繁殖體和芽孢）·酵母菌、霉菌·人員·水·外界空氣·設備、工具·輔料、活性成分·使用自動化技術、機器人技術和隔離技術，最大程度的減少或消除對無菌核心區(qū)的干擾·用高效過濾器過濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子·穿和脫工作服區(qū)域分開·溶液的無菌過濾（0.2μm）·用蒸汽或輻射對容器/膠塞進行滅菌內毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關）·來源某些微生物的細胞膜碎片（通常在水中）·濕的設備更換組件，濕的容器/器具暴露的一段時間后限定設備組件清洗后到開始滅菌的時間等?！岬臍溲趸{溶液·干熱滅菌（＞250℃），時間依據(jù)具體設備制定第十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

3、環(huán)境污染控制方法·常規(guī)的潔凈室技術·限制進出隔離系統(tǒng)（RABS）·隔離器無菌藥品生產首選隔離器（五）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）1、限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）定義：使用硬隔斷圍護結構和空氣正壓使其內部空間與周圍環(huán)境分離開來，從而提供隔離組并不密閉的內部環(huán)境符合ISO5級（A級）要求的無菌操作系統(tǒng)。第十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

2、限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）分類：主動型RABS圖1：被動型RABS圖2：第十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六3、限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）特性：RABS并沒有專用的設計模式，主要體現(xiàn)“質量源于設計”的特性：·硬隔斷圍護結構：在無菌生產操作和操作人員之間實現(xiàn)完全物理隔離。·單向氣流系統(tǒng)：為關鍵區(qū)域提供5級環(huán)境。·手套口、半身衣和/或自動化裝置：用于操作者在內包操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護結構內部區(qū)域?！な痔缀徒徊嬖O置的長袖手套口在安裝時應無菌；以后應適時對手套進行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風險?！εc產品接觸的部件（如液體通道）應進行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌，應用高壓滅菌器對這些部件進行滅菌，并通過適當?shù)某绦颍ㄈ绮捎肦TP）送至RABS中，且在生產前無菌組裝?！と绛h(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器等物料，應防止無菌表面與非5級環(huán)境及人員接觸，經傳送裝置送入。第十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六·在開始批次生產之前，采用適宜的殺孢子劑對RABS系統(tǒng)內對所有非產品接觸表面進行“高級別消毒”?！に诜块g的潔凈級別至少為動態(tài)條件下7級?！び行┕に嚳赡苄枰紶栭_門干預操作，因為這種情況增加了對產品的風險，所以要求采用如下措施來維持RABS保護的理念：-規(guī)定在開門干預操作后對非產品接觸表面進行適當?shù)母呒墑e消毒。-采用具有干預操作報警記錄的上鎖門或互鎖門，并強制進行適當?shù)那鍒觥?當門被打開時，圍護結構中的正壓氣流進入到外部環(huán)境中。應確保沒有污染能夠進入到關鍵區(qū)域。-在圍護結構外的緊鄰區(qū)域可能需要適當設置5級區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內部的5級環(huán)境。這種情況的舉例如下：＞要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無菌設備的裝配。＞要求開門干預操作的所有設備界面（如某些粉劑內包灌裝操作）第十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六（六）隔離器1、隔離器定義能夠以無任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內部與周圍環(huán)境隔離開來，內部符合ISO5級（A級）條件的凈化裝置。2、隔離器分類圖3：正壓密閉型隔離器圖4：正壓開放式隔離器圖5：負壓密閉型隔離器第十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

（七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較1、傳統(tǒng)型無菌潔凈室：灌裝設備與無菌操作人員的操作同處一個潔凈室環(huán)境，人員與生產環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產品和與產品接觸的暴露區(qū)域采用A級層流保護。2、關于壓差：隔離器內部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達到空氣動力學隔離，無規(guī)定的壓差。3、關于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動化系統(tǒng)（過氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑）4、綜合對比表傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器設計中需考慮的問題第二十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)隔離程度·通過房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進行隔離·優(yōu)于潔凈室·優(yōu)于其它技術設施初始成本·作為參考點·成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室?！づc設備相關成本較高被動型系統(tǒng)在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大·隔離器設備可能較為昂貴·廠房投資和運行成本可大降低設施交付時間·作為參考點·建造基礎設施耗時較長·設施運行工作較復雜·涉及更多項目元素和供應商·設備更為復雜·設施的占地面積大大降低（不需要無菌更衣室等）第二十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)確認障礙·作為參考點·相應問題已經充分確定并易于解決·相應問題已經充分確定并易于解決確認時間·作為參考點，6到9個月·典型的為6到9個月，但可能更長·典型的為6至9個月，但可能因去污染程序開發(fā)和驗證而更長·較長的時間周期是其內在要求的反映而不是存在任何無法克服的技術障礙運行成本·作為參考點·可能稍高于傳統(tǒng)潔凈室·比潔凈室成本約低75%，主要與空調系統(tǒng)運行費用相關·其它節(jié)約費用包括潔凈服、供應品、人力、環(huán)境監(jiān)控第二十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)操作障礙·人員依賴性高·對于已確定工藝的改動很小·已知的設備實體·易于從之前運行模式轉換·與隔離器相比易于從現(xiàn)有生產線進行改進·需要新部件·必需改變舊模式環(huán)境處理·由穿潔凈服的人員進行去污染操作·可重現(xiàn)性和驗證不穩(wěn)定·由穿潔凈服的人員采用殺孢子劑進行高級別消毒·可重現(xiàn)性和驗證不穩(wěn)定·使用殺孢子劑通過自動化程序進行可重現(xiàn)的去污染操作·可以驗證對人員的影響·嚴重受人員影響·在進行開門干預操作時環(huán)境隔離效果不如隔離器。·生產有害產品時對操作人員的保護有限。·更遠離關鍵區(qū)域·生產有害產品時隔離器提高了操作人員的安全性·隔離器存在的風險比RABS低第二十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產線運行·污染的風險取決于潔凈服和人員的行為·與傳統(tǒng)潔凈室技術相比大大降低了污染的風險?！び捎赗ABS系統(tǒng)缺乏確定的壓差，而是通過氣流來克服這一點，因此（相比較而言）隔離器系統(tǒng)能夠更進一步地降低風險?！ひ蚩蓪崿F(xiàn)完全且不間斷的環(huán)境隔離而使得污染風險更低清潔·人工·在處理有害產品時比較困難·對有害產品清潔方面要安全得多·可進行完全的在位清洗（CIP）復雜性·作為參考點·系統(tǒng)的復雜性通常比隔離器更低·更容易對傳統(tǒng)潔凈室工藝設備進行改造·要求更多的控制、設備和儀表·去污染操作需要增加額外的部件·系統(tǒng)和控制集成問題會非常重要第二十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產轉換·作為參考點·生產批次、部件更換簡便·產品更換時更求內部清潔·轉換過程中生物污染的風險升高·生產批次、部件更換相對簡便·產品更換時要求內部清潔新穎性·作為參考點·很小·有些公司幾乎沒有隔離器·有些公司具有大量經驗尚未確定的問題·作為參考點·與隔離器相比容易實施·技術仍在發(fā)展·有危險的新產品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢·一旦完全投入運行能力更強·更新的一種技術仍在發(fā)展·有危險的新產品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢有害產品的密閉可能性無·有限·非常好第二十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)法規(guī)前景·越來越不被接受?！げ辉偈窃O計首選。·公認對傳統(tǒng)潔凈室設備而言是很大的進步，但是在產品隔離方面不能與隔離器相比?！すJ為高級行業(yè)展望·不再是大型制藥公司的設計選項?！ず艽蟪潭壬弦呀洿_證有有局限·不確定因素較少就等于風險降低·接受度和使用率越來越高?！W習曲線問題（熟能生巧）導致初期成本增加和啟動時間延長。第二十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六三、無菌原料藥車間GMP設計要求（一）一般生產區(qū)：化學合成區(qū)、輔助區(qū)等1、人物流要求：設置單獨的人物流通道2、各區(qū)域分區(qū)明確、功能齊全：（1）化學合成區(qū)：反應及后處理崗位；物料暫存及稱量；中間體干燥、暫存；溶劑暫存及分料；器具清洗及暫存、潔具清洗及暫存；設備控制及操作間等等。（2）輔助區(qū)：人凈、物凈設施；公用及動力設施（如循環(huán)水、配電室、冷凍機房、空壓制氮、熱水制備、真空系統(tǒng)、廢水收集、廢氣處理、監(jiān)控系統(tǒng)等等）；安全設施（如消防控制室）；職業(yè)病防治設施（如防護服等存放間、淋浴間等）。3、GMP要求：無潔凈空調要求，但要考慮：操作舒適度；防止交叉污染、防止差錯；環(huán)境保護；安全保障。第二十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六（二）無菌原料藥精烘包生產區(qū)GMP要求1、無菌原料藥精烘包生產基本工序：粗品溶解脫色、過濾、結晶、干燥、粉碎、總混、內包、外包等鋁桶粗洗、精洗、滅菌等。(GMP規(guī)范第四十六條）2、無菌原料藥精烘包生產基本工序GMP要求(附錄一第十三條）（1）C(D)級潔凈區(qū)的崗位：粗品存放、稱量；溶解脫色；活性炭過濾及精濾；與B級區(qū)配套的器具清洗間、滅菌間；鋁桶清洗、滅菌間等。（2）B級潔凈區(qū)的崗位：無菌過濾、結晶、干燥、粉碎、總混、內包等。鋁桶、器具等滅菌后存放、消毒液存放等。

（3）B級背景下的A級：處于未完全密封狀態(tài)下產品的操作和轉運，如干燥器產品轉運、產品分裝等；與產品直接接觸器具、包材等滅菌后的存放；無菌加料過程，如結晶罐加晶種投料口等等。第二十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六3、設備布局（1）布置原則·防爆區(qū)與非防爆區(qū)分開·按工序布局·充分考慮物料等輸送和無菌連接·輔助設施配套·GMP功能要求（人物凈、器具潔具清洗干燥、消毒液配置、工衣清洗干燥整理等等）（2）平面布局與立體局部·設備布局方式取決于物料輸送和無菌連接方式崗位布局：粗品存放稱量、溶解脫色、結晶、三合一（過濾、洗滌、干燥）等可布局在一層；總混、內包、外包可布局在另一層。·立體布局：根據(jù)生產工序、設備大小、無菌物料轉運方式確定立體布局方式第二十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六4、A級空氣保護·A級送風：空氣通過HEPA過濾器過濾；·有水平層流和垂直層流保護·通過發(fā)煙試驗證明對無菌接口的有效保護；·單向流要求，有空氣流速的限值。第三十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六（三）關于B級區(qū)器具清洗、干燥、滅菌1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產設備應當在清潔、干燥環(huán)境下存放?！と缬懈稍镌O備無爭議·采用房間潔凈送風干燥則需驗證。2、B級區(qū)器具清洗、滅菌后的保存條件·器具清洗后存放時間較長時（具體時間需驗證）需層流保護·滅菌后存放需層流保護（即使有呼吸袋包裝）第三十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六（四）物料進入B級區(qū)滅菌（消毒）方式·無菌過濾（液體）·干熱、濕熱滅菌·紫外隧道·液體化學消毒劑（帶層流傳遞窗）·氣相過氧化氫（VHP）·電子束（食品和醫(yī)療器械使用較多）物料進入B級區(qū)表面消毒效果需經過無菌區(qū)生物污染控制驗證第三十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六（五）無菌區(qū)最大污染源——人員污染1、操作人員的風險·操作人員身上會散發(fā)大量的微?！げ僮魅藛T散發(fā)的微粒含有大量的微生物·操作人員是無菌生產核心區(qū)內的最大污染源，也是最難控制的污染源2、操作人員產生的微粒數(shù)（≥0.5μm）·最大-繁重的勞動，106個/s·穿普通衣服走路，105個/s·穿潔凈工作服，小心的走路104/s～105個/s·穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，104個/s第三十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六3、操作人員四周的微粒產生對潔凈區(qū)的影響·人員活動占據(jù)的空間=2×3×6=36ft3·人體平均占有的空間=18ft3·實際空間體積=18ft3·假設開始時的潔凈度是100級，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100個；·假設人體釋放的0.5μm微粒數(shù)P=1×104個/s·經過18秒后，該空間將含有18×104=180000個微粒，此時每立方英尺空間含有的微粒數(shù)=180000/18ft3=10000個，也即10000級?！そ涍^3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達到180×1×104=1800000個。·該空間的微粒數(shù)將超過100000級·潔凈區(qū)內人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境減少人工干預和人工干預方式至關重要

第三十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期六4、操作人員的風險控制·操作人員進出無菌生產核心區(qū)，必須遵循嚴格的更衣程序·中國GMP（2010年修訂）對操作人員進出潔凈區(qū)域，有許多具體的要求（新版GMP附錄1：無菌藥品，第十九條～第二十七條、第三十條）GMP對潔凈更衣的要求·第十九