急性白血病概述

急性白血病的分型和診斷當(dāng)前第1頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)教學(xué)要求1.

掌握急性白血病的概念。2.

掌握急性白血病的臨床特點(diǎn)。3.

掌握急性白血病的分類。4.

掌握急性白血病的WHO分型。5.

熟悉急性白血病的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。6.

熟悉微量殘留白血病的概念。當(dāng)前第2頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)什么是白血?。克窃鯓影l(fā)生的？在臨床上有什么共同的表現(xiàn)？如何分類？如何診斷？如何判斷治療效果？急性白血病概述當(dāng)前第3頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)一、白血病的定義是起源于骨髓造血干(祖)細(xì)胞惡性變的一組高度異質(zhì)性疾病。白血病細(xì)胞自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，停滯于細(xì)胞發(fā)育不同階段并在骨髓和其他造血組織中大量增生累積。當(dāng)前第4頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)What

Is

Leukemia?Cancer

of

thewhite

bloodcellsAcuteorChronicAffects

abilityto

produce

normal

blood

cellsBone

marrow

makes

abnormallylargenumberofimmature

white

blood

cells

called

blasts當(dāng)前第5頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)HistoryMeans“whiteblood”inGreekDiscoveredby

Dr.Alfred

VelpeauinFrance,

1827Named

bypathologist

RudolfVirchowinGermany,

1845當(dāng)前第6頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)二、白血病的流行病學(xué)我國(guó)發(fā)病率2.67/10

萬，目前仍在上升在兒童及35歲以下人群中死亡率居第一位當(dāng)前第7頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)Demographics

of

Leukemia

Patients

(2001

Data)

CLL26%

ALL11%

others

17%CML

15%TotalReported

Cases

=

31,500SourcesfromLeukemia,

Lyphoma,Myeloma

Facts

2001CLL=ChronicLymphocyticALL=AcuteLymphocyticCML=ChronicMylogenousAML=AcuteMylogenous當(dāng)前第8頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)III.

CausesHighlevelradiation/toxinexposureVirusesGenesChemicalsMostly

unknownCan’t

becaught當(dāng)前第9頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)三、發(fā)病機(jī)制白血病干細(xì)胞：被認(rèn)為是白血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復(fù)發(fā)的根源，具有其特異的性狀特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已報(bào)道的表型標(biāo)志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素樣分子1（CLL-1）等當(dāng)前第10頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)三、發(fā)病機(jī)制基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用：

在急性白血病中約50%以上的患者可發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機(jī)染色體易位當(dāng)前第11頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)三、發(fā)病機(jī)制基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用：第一類突變累及酪氨酸激酶如FLT3突變、C-KIT突變及CML中的BCR-ABL融合基因

第二類突變累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如APL中的PML/RARα融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBPα突變當(dāng)前第12頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)“多次打擊”學(xué)說（階梯式發(fā)病機(jī)制）上述兩類基因突變單獨(dú)發(fā)生時(shí)可分別引起

CML樣或骨髓增生異常綜合癥樣（MDS-

like）的造血異常兩者合并作用方可導(dǎo)致白血病的發(fā)生。三、發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第13頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)“多次打擊”學(xué)說（階梯式發(fā)病機(jī)制）①在CML中，GATA-2突變可能與BCR-ABL共同作用導(dǎo)致CML“急變”②在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能是在AML1-ETO基礎(chǔ)上的再次遺傳學(xué)異常③在TEL-AML1相關(guān)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病由正常TEL基因丟失作為第二次打擊而致病。三、發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第14頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)

總之，遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性、藥物和化

學(xué)物質(zhì)以及環(huán)境因素等都可以成為白

血病的發(fā)病因素。白血病的發(fā)生是一個(gè)多步驟的過程三、發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第15頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)IV.

SymptomsWhen

there

areexcessive

white

blood

cells-->

InfectionsWhenthereare

few

red

blood

cells:Paleness

-->AnemiaWhen

there

are

fewplatelets

-->

ExcessivebleedingWhentherearetoo

many

leukemia

cells

-->Leukemic

infiltration當(dāng)前第16頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)貧血紅系受抑制所致為正細(xì)胞正色素性貧血常為進(jìn)行性貧血當(dāng)前第17頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)當(dāng)前第18頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)出血血小板減少和功能異常所致常見皮膚瘀斑、鼻衄、牙齦出血,可引起顱內(nèi)出血導(dǎo)致死亡。M3易導(dǎo)致DIC當(dāng)前第19頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)當(dāng)前第20頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)感染白血病細(xì)胞惡性增生，抑制正常白細(xì)胞的增殖，造成抗感染及免疫系統(tǒng)功能下降可引致機(jī)體發(fā)熱當(dāng)前第21頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)急性白血病患者口腔真菌感染當(dāng)前第22頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)浸潤(rùn)白血病細(xì)胞侵入局部組織所致常為肝脾淋巴結(jié)腫大,胸骨壓痛急粒可見綠色瘤急單可見牙齦腫脹當(dāng)前第23頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)急單患者牙齦侵潤(rùn)當(dāng)前第24頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)1.按白血病細(xì)胞分化程度和自然病程急性白血病慢性白血病五、白血病的分類當(dāng)前第25頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)五、白血病的分類2.按白血病細(xì)胞不同來源和系列（1）髓細(xì)胞白血?。?）淋巴細(xì)胞白血病3.臨床分類將上述兩種方法結(jié)合當(dāng)前第26頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)

六、白血病的分型FAB分型WHO分型

MICM分型

Morphology

細(xì)胞形態(tài)學(xué)

Immunology

免

疫

學(xué)

Cytogenetics細(xì)胞遺傳學(xué)Molecular分子遺傳學(xué)當(dāng)前第27頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)（一）急性白血病FAB分型1976年由法國(guó)（F）、美國(guó)（A）、英國(guó)（B）三國(guó)組成FAB協(xié)助組根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、原始細(xì)胞數(shù)及細(xì)胞化學(xué)染

色提出了FAB分型，將它分為ALL和AML(ANLL)當(dāng)前第28頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)（一）急性白血病FAB分型白血病細(xì)胞≥30％原始細(xì)胞包括I型和II型ANC：allnucleate

cell(有核細(xì)胞百分比)NEC：non-erythroblastic

cell(非紅系計(jì)數(shù))是指不包括有核紅細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞，肥大細(xì)胞，巨噬細(xì)胞的有核細(xì)胞計(jì)數(shù)(即僅包括粒+單）當(dāng)前第29頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)（二）急性白血病WHO分型2000年正式提出主要根據(jù)細(xì)胞系列的來源確定腫瘤類型當(dāng)前第30頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)StevenH.Swerdlow,Elias

Campo,等,周小鴿,陳輝樹譯.造血與淋巴組織腫瘤WHO分類（第四版上下冊(cè)）.診斷病理雜志社.2011當(dāng)前第31頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)巨噬細(xì)胞/組織細(xì)胞腫瘤造血和淋巴組織腫瘤造血和淋巴組織腫瘤WHO分類

(2008)

AML和相關(guān)的前驅(qū)細(xì)胞腫瘤

骨髓增殖性腫瘤(MPN)

髓系淋系

骨髓增生異常綜合征(MDS)

MDS-MPN

髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因異常前驅(qū)淋巴細(xì)胞腫瘤（白血病/淋巴瘤）成熟B細(xì)胞腫瘤成熟T和NK細(xì)胞腫瘤

霍奇金淋巴瘤

移植后淋巴增殖性病變組織細(xì)胞和樹突細(xì)胞樹突細(xì)胞腫瘤當(dāng)前第32頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)成人AML中國(guó)診療指南(2011年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)(2008年版)診斷AML的外周血或骨髓原始細(xì)胞≥

20%原始細(xì)胞<20%，但有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(8;21)(

q22

;

q22

)

,

inv

(16

)

(

p13

;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)

(q22;q12)AML診斷還應(yīng)滿足:2個(gè)髓系免疫表型陽(yáng)性，且淋系標(biāo)記

<2個(gè)或髓過氧化物酶(MPO,+)或非特異性酷酶(+)或丁酸

鹽(+)采納外周血或骨髓原始細(xì)胞≥20%，也可用FAB分型名稱描述診斷當(dāng)前第33頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)淋系腫瘤的WHO分型前驅(qū)淋巴細(xì)胞腫瘤成熟B

細(xì)胞腫瘤成熟T

細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)當(dāng)前第34頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)七、實(shí)驗(yàn)室檢查.形態(tài)學(xué)是診斷白血病的主要依據(jù)“白血病裂孔”現(xiàn)象細(xì)胞化學(xué)染色當(dāng)前第35頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)“白血病裂孔”現(xiàn)象當(dāng)前第36頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)

clusterof

differentiation

(CD):1982年起，人們應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的統(tǒng)一分化抗原歸為一個(gè)分化群（cluster

ofdifferentiation)。人們的CD的序號(hào)已經(jīng)從CD1命名到CD339，它們廣泛參與細(xì)胞的分化、發(fā)育、成熟、遷移和激活。同時(shí)，分化抗原的改變還與某些病理?yè)p傷的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

免疫表型是指用已知的單克隆抗體(單抗)鑒定細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的免疫標(biāo)志,以確定細(xì)胞的來源和分化階段,是兒童急性白血病(acuteleukemia,AL)重要的生物學(xué)特征當(dāng)前第37頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)成熟細(xì)胞過程中出現(xiàn)一系列免疫表型變化,某些抗原表達(dá)只見于特定系列的不同發(fā)育階段細(xì)胞上利用一系列CD(.)對(duì)細(xì)胞系列、細(xì)胞發(fā)育階段做出判斷,即為細(xì)胞免疫分型七、實(shí)驗(yàn)室檢查.免疫學(xué)當(dāng)前第38頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)七、實(shí)驗(yàn)室檢查.免疫學(xué)輔助類型判斷、指導(dǎo)治療方案的制定,并判斷預(yù)后不能區(qū)分正常血細(xì)胞和白血病細(xì)胞,只能判斷細(xì)胞系列來源、分化階段、成熟程度當(dāng)前第39頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)當(dāng)前第40頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)細(xì)胞免疫分型單抗的選擇單抗兩大類分類一線用于篩選急性白血病細(xì)胞系列二線單抗用于判斷系內(nèi)亞型一組單抗中，至少包含一種高敏感的標(biāo)志一種高特異性的標(biāo)志當(dāng)前第41頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)一線、二線單抗CD34HLA-DR,TdT*非系列B淋巴系

CD10,CD19,CyCD

CD20,CD24,Cyμ,SmIg

22,CyD79aCD1,CD4,CD5,CD8T淋巴系

CD2,CyCD3,CD7CD13,CD117,MPO

CD33,CD14,CD15,CD11,CD61,

CD41,CD42,血型糖蛋白A髓細(xì)胞二線單抗一線單抗系列當(dāng)前第42頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)2008版WHO對(duì)系列確認(rèn)的新標(biāo)準(zhǔn)髓細(xì)胞系MPO+或

單核分化(2個(gè)標(biāo)志:NSE、CD11c、CD64、CD14、溶菌酶)T細(xì)胞系cCD3或mCD3(很少表達(dá))B細(xì)胞系強(qiáng)CD19

+

CD79a、cCD22、CD10(至少一個(gè)標(biāo)志強(qiáng)表達(dá))或

弱CD19

+CD79a、cCD22、CD10(至少兩個(gè)標(biāo)志強(qiáng)表達(dá))當(dāng)前第43頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)ALL免疫學(xué)分型

T細(xì)胞系：早T前體-ALLT細(xì)胞-ALLB細(xì)胞系：早B前體-ALL普通型-ALL前B-ALLB細(xì)胞-ALL當(dāng)前第44頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)L1L2L1L2L1L3L1L2L1L2761151104247178856515312111CD19+

HLA-DR

+CD10

+

CyIg

+CyCD3

+

，CD7

+CD2

-

CD1a

-

sCD3CD2

+

CD5

±

CD8

±

CD4

±B-系早前-

B-ALL

CD10-普通-

B-ALL

CD10

+前-

B-ALL成熟-

B-ALL

CD10±SIg

+T-系前T-ALLT-ALL兒童

成人

FAB免疫表型急性淋巴細(xì)胞白血病的亞型和分布當(dāng)前第45頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)AML免疫學(xué)分型CD34

：

干細(xì)胞標(biāo)志，低分化M0、M1、M2a、M5a型表達(dá)率較高。CD13、CD15、CD33：較高分化

M2b、M3CD14：與單核細(xì)胞白血病相關(guān)

M4、M5MPO：為AML特有抗血型糖蛋白A或H單抗：M6抗血小板GP單抗：M7當(dāng)前第46頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)AML免疫學(xué)分型CD34:

陽(yáng)性病人緩解率低于陰性病人。CD13:陽(yáng)性預(yù)后差A(yù)ML白血病細(xì)胞表達(dá)淋系抗原(CD2、CD4、CD7、CD10):預(yù)后差當(dāng)前第47頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)當(dāng)前第48頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)七、實(shí)驗(yàn)室檢查.細(xì)胞遺傳學(xué)分型研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)急性白血病有染色體異常AML異常核型檢出率可高達(dá)93％ALL檢出率大于90％多數(shù)是特異性的，表現(xiàn)為異位、缺失、倒位等遺傳學(xué)改變與預(yù)后相關(guān)當(dāng)前第49頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)七、實(shí)驗(yàn)室檢查.細(xì)胞遺傳學(xué)分型AML

平衡型畸形，染色體易位/倒位不平衡型畸形，染色體數(shù)目異常ALL

克隆性核型異常當(dāng)前第50頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)七、實(shí)驗(yàn)室檢查.細(xì)胞遺傳學(xué)分型髓系白血病預(yù)后較好:t(8;21),inv(16),t(15;17)預(yù)后不良:5q-;

7q-;

inv(3);t(3;3);

t(6;9);t(9;22);11q23；兒童AML

t(1;22)當(dāng)前第51頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)七、實(shí)驗(yàn)室檢查.分子生物學(xué)分型與白血病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的基因重排及各種融合基因分子標(biāo)志(molecularmarker)可能對(duì)白血病危險(xiǎn)程度及預(yù)后評(píng)估提供重要信息當(dāng)前第52頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)七、實(shí)驗(yàn)室檢查.

生化檢驗(yàn)血清溶菌酶

急粒-單或急單

↑

↑急粒

↑急淋

N末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶：急

淋

↑

↑急非淋↑電解質(zhì)與酸堿平衡檢測(cè):酸中毒當(dāng)前第53頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)八、急性白血病診斷流程

有白血病臨床表現(xiàn)

血象檢查

不明原因血象異常骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查+同時(shí)送血片

急性白血病骨髓象確診急性白血病，提示

亞型臨床醫(yī)生綜合各種分型結(jié)果確定急性白血病類型和亞型確診急淋/急

非淋，提示

亞型報(bào)告檢測(cè)

結(jié)果報(bào)告染色體

核型報(bào)告檢測(cè)

結(jié)果細(xì)胞化學(xué)染色細(xì)胞免疫學(xué)分型其他檢查細(xì)胞遺傳學(xué)分型分子生物學(xué)分型其他疾病骨髓象當(dāng)前第54頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)IX.

TreatmentChemotherapyImmunotherapyRadiationBone

marrowtransplant當(dāng)前第55頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)十、療效觀察⒈緩解標(biāo)準(zhǔn)（臨床和血液學(xué)）⑴完全緩解(complete

remission，CR)骨髓象(ALL、M1、M2a、M5）原粒細(xì)胞(原單+幼單或原淋+幼淋)

≤5%紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系正常當(dāng)前第56頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)M2b

型

原?！?％，中性中幼粒細(xì)胞比例在正

常范圍M3型M4型M6型M7型原粒十早幼?！?％原粒、原單十幼稚單核≤5％原?！?％，原紅十幼紅以及紅系細(xì)胞

比例基本正常粒、紅兩系比例正常，原巨及幼巨核

細(xì)胞基本消失當(dāng)前第57頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)血象男性血紅蛋白≥100g/L女性及兒童血紅蛋白≥90g/L中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L血小板≥100×109/L外周血分類中無白血病細(xì)胞當(dāng)前第58頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)臨床無白血病浸潤(rùn)所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?。當(dāng)前第59頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)⑵部分緩解(partial

remission，PR)骨髓原粒細(xì)胞(原單十幼單或原淋十幼淋)＞5％又≤20％或臨床、血象2項(xiàng)中有一項(xiàng)末達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)者。當(dāng)前第60頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)⑶未緩解(non-remission，NR)骨髓象、血象及臨床3項(xiàng)均未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。當(dāng)前第61頁(yè)\共有68頁(yè)\編于星期五\8點(diǎn)⒉復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)有下列三者之一者稱為復(fù)發(fā)(relapse)

①骨髓原粒細(xì)胞(原單十幼單或原淋十幼淋)

＞5％且＜20％，經(jīng)過有效抗白血病治療一個(gè)療程仍未達(dá)骨髓