張和平課件HPV感染與宮頸癌

宮頸HPV感染

與宮頸癌的相關(guān)性研究解放軍第474醫(yī)院張和平當(dāng)前第1頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)著名影視演員李媛媛于2002年10月20日9時(shí)40分在北京病逝，終年41歲在2003年梅艷芳患宮頸癌后當(dāng)前第2頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)主要內(nèi)容什么是宮頸癌？關(guān)于HPV.宮頸病變與HPV感染有什么關(guān)系？宮頸癌篩查指南.幾種篩查方法介紹.如何預(yù)防宮頸癌？當(dāng)前第3頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)什么是宮頸癌？當(dāng)前第4頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)什么是宮頸癌？

子宮頸癌又稱宮頸侵潤(rùn)癌，簡(jiǎn)稱宮頸癌，由癌前病變逐步發(fā)展而來(lái)的。是目前唯一病因明確、可以預(yù)防的惡性腫瘤。當(dāng)前第5頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)宮頸癌現(xiàn)狀女性第二大常見惡性腫瘤.全世界每年新發(fā)病例數(shù)為56.5萬(wàn).在發(fā)展中國(guó)家宮頸癌的發(fā)生率為發(fā)達(dá)國(guó)家6倍，有50%的病例發(fā)生在中國(guó)和印度.中國(guó)每年新發(fā)病例為18.15萬(wàn).中國(guó)每年有3萬(wàn)多的婦女死于宮頸癌.沙眼衣原體、單純皰疹病毒II型、滴蟲等病原體的感染在高危HPV感染導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)病過(guò)程中有協(xié)同作用。當(dāng)前第6頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)宮頸癌的癥狀

（1）陰道流血早期多為接觸性出血；中晚期為不規(guī)則陰道流血。年輕患者也可表現(xiàn)為經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)量增多；老年患者常為絕經(jīng)后不規(guī)則陰道流血。（2）陰道排液多數(shù)患者有陰道排液，液體為白色或血性，可稀薄如水樣或米泔狀，或有腥臭。晚期患者因癌組織壞死伴感染，可有大量米湯樣或膿性惡臭白帶。（3）晚期癥狀

根據(jù)癌灶累及范圍出現(xiàn)不同的繼發(fā)性癥狀。如尿頻、尿急、便秘、下肢腫痛等；癌腫壓迫或累及輸尿管時(shí)，可引起輸尿管梗阻、腎盂積水及尿毒癥；晚期可有貧血、惡病質(zhì)等全身衰竭癥狀。當(dāng)前第7頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV

(humanpapillomavirus,

人乳頭瘤病毒)當(dāng)前第8頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)

2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院10月6日宣布，將2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（右）及兩名法國(guó)科學(xué)家弗朗索瓦絲·巴爾－西諾西（左）和呂克·蒙塔尼（中）。這是三名諾貝爾獎(jiǎng)得主，他們用了十多年時(shí)間發(fā)現(xiàn)：宮頸癌的病原體是HPV。當(dāng)前第9頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV定義HPV即人乳頭瘤病毒.是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬.引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。形成尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等癥狀。

也引起宮頸癌、肛門癌等。當(dāng)前第10頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)宮頸濕疣CIN3（宮頸上皮內(nèi)瘤變）當(dāng)前第11頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV分型與感染皮膚低危型：包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15等與尋常疣、扁平疣、跖疣等相關(guān)；皮膚高危型：包括HPV5,8，14，,17,20,36,38與疣狀表皮發(fā)育不良有關(guān)，其他還與可能HPV感染有關(guān)的惡性腫瘤包括：外陰癌、陰莖癌、肛門癌、前列腺癌、膀胱癌；黏膜低危型:如HPV-6，11，13，32，34，40，42，43，44，53，54等與感染生殖器、肛門、口咽部、食道黏膜；黏膜高危型:HPV-16、18、30、31、33、35、39與宮頸癌、直腸癌、口腔癌、扁桃體癌等。當(dāng)前第12頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)

電鏡下HPV雙鏈DNA,無(wú)包膜病毒環(huán)狀DNA，約8Kb病毒顆粒直徑為50～55nm依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯對(duì)宿主和組織有特異性當(dāng)前第13頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV感染約10－30％成人感染HPV,性活躍人群甚至更高（50％－80％）.好發(fā)年齡20-29歲(40%).

潛伏期:3周–8月(平均2.8月).

當(dāng)前第14頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV感染途徑HPV感染途徑

主要為性傳播和皮膚接觸傳播

HPV感染部位

復(fù)層鱗狀上皮：宮頸、外生殖器、肛周、喉、食道

HPV感染的臨床過(guò)程

潛伏感染—亞臨床感染—臨床型感染當(dāng)前第15頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV感染途徑性接觸傳播丈夫陰莖HPV的存在可使妻子宮頸受染的危險(xiǎn)增加9倍，相同的HPV亞型可以在性伴侶中檢出，與此相反，處女通常是檢測(cè)不到HPV感染.

直接皮膚接觸也被認(rèn)為是主要的傳播方式.

母嬰傳播母親生殖道的HPV感染也可以傳播至她們的嬰兒的口腔中.當(dāng)前第16頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)以HPV感染為主要病因在各種癌

癥中所占的比例HPV

感染例數(shù)總病例數(shù)宮頸咽肛門口腔喉外陰陰莖每年病例數(shù)0100,000200,000300,000400,000500,000當(dāng)前第17頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)宮頸病變與HPV感染關(guān)系當(dāng)前第18頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV感染HPV感染清除8-24月宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變晚期宮頸癌10-15年早期宮頸癌基底膜宮頸癌的自然史當(dāng)前第19頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)宮頸癌新觀念—感染性疾病

HPV現(xiàn)患率與宮頸癌發(fā)病率的關(guān)系10-15年HPV癌當(dāng)前第20頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV致宮頸癌機(jī)理圖式HPV感染持續(xù)HPV感染細(xì)胞分化異常CIN高度CIN宮頸癌輔助致癌劑免疫因素CIN宮頸癌前病變↑當(dāng)前第21頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）也叫宮頸癌前病變（CIN），即包括宮頸非典型增生和宮頸原位癌。兩者的上皮變化性質(zhì)相同，程度不同。CIN的外表可以是正常的，但細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查有了異常增殖的改變，既具有上皮細(xì)胞的異型性，又保持一定的分化能力。CIN有雙相發(fā)展的可能性，盡管有一部分患者CIN病變可自然消退或逆轉(zhuǎn)，但CIN發(fā)展為侵潤(rùn)癌為正常情況的7倍。當(dāng)前第22頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)宮頸癌病程演變緩慢NormalCIN1輕度子宮頸上皮內(nèi)贅瘤，輕度鱗狀上皮內(nèi)病變CIN2,3中,重度子宮頸上皮內(nèi)贅瘤，重度鱗狀上皮內(nèi)病變宮頸癌前病變(CIN)分類NormalCIN1CIN2CIN3Basalcelllayer當(dāng)前第23頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)宮頸細(xì)胞學(xué)CIN：CIN2,3是宮頸鱗狀上皮的癌前病變.LSIL：低度鱗狀上皮內(nèi)病變.HSIL：鱗狀上皮內(nèi)高度病變.CIN3每年進(jìn)展為宮頸浸潤(rùn)癌的幾率為1-2%.CIN3充分治療后的婦女30年宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)為0.7%.LSIL

大多數(shù)消退，僅少數(shù)繼續(xù)進(jìn)展，而HSIL往往伴有高危型HPV感染，更容易發(fā)展為癌；SIL

發(fā)展為癌的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至20年.宮頸細(xì)胞學(xué)異常不等同于組織學(xué)異常LSIL≠CIN1HSIL≠CIN2，3CIN3

宮頸上皮內(nèi)贅瘤當(dāng)前第24頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)CIN2,3宮頸破壞性治療病灶較小且位于宮頸表面的CIN2，3治療.術(shù)前須除外宮頸浸潤(rùn)癌.治療前應(yīng)充分告知其對(duì)未來(lái)妊娠的影響.包括宮頸冷凍、激光、電凝治療等.當(dāng)前第25頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)宮頸癌難治愈

對(duì)中晚期宮頸癌的化療、放療和手術(shù)治療效果不理想。宮頸癌的復(fù)發(fā)率較高.治療費(fèi)用昂貴.我國(guó)中晚期宮頸癌治療的費(fèi)用每人平均在6萬(wàn)人民幣左右。天使也發(fā)愁當(dāng)前第26頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)根據(jù)病毒致癌性大小分為兩型：低危型HPV(非癌相關(guān)型，LRHPV)高危型HPV（癌相關(guān)型，HRHPV:HPV16、HPV18

）

HPV感染是引起宮頸癌的主要病因

99%的宮頸癌HPV陽(yáng)性，主要HPV16、HPV18(約占70%）

1BoschFX,etal.JNatlCancerInst1995;87:796-8022MatsukuraM,etal.IntJCancer1995;61:13-22HPV分型及致癌性當(dāng)前第27頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)低危型HPV(LRHPV)低危型HPV：包括HPV6、11、42、43等.臨床常見生殖道疣等良性病變常由低危型HPV引起，其中最常見的是HPV-6，HPV-11(90%).感染LRHPV，也會(huì)有CIN-I和CIN-II.LRHPV宮頸癌少見.當(dāng)前第28頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)高危型HPV（HRHPV）

高危亞型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68.16、18亞型與70%宮頸浸潤(rùn)癌、50%宮頸癌前病變相關(guān).當(dāng)前第29頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV與宮頸癌關(guān)系HPV感染是引起宮頸癌的必要條件，沒(méi)有HPV感染就不會(huì)患宮頸癌。HPV-DNA的拷貝數(shù)（載量）并不與疾病進(jìn)展直接相關(guān)。只有持續(xù)的高危型HPV感染才會(huì)增加宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。宮頸癌是一種感染性疾病，預(yù)防HPV感染就可以預(yù)防宮頸癌。當(dāng)前第30頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)什么人應(yīng)該檢查HPV感染任何有三年以上性行為婦女。21歲以上有性行為的婦女均。高危婦女（定義為有多個(gè)性伴侶、性生活過(guò)早、HIV/HPV感染、免疫功能低下、衛(wèi)生條件差、性保健知識(shí)缺乏的婦女）。對(duì)決定要妊娠的婦女。愛人患過(guò)性病的婦女。當(dāng)前第31頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)《宮頸癌篩查指南》

-----中國(guó)癌癥研究基金會(huì)篩查對(duì)象：三年以上性行為或21歲以上有性行為的婦女起始年齡：經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)：25-30歲經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)：35-40歲高危人群：起始年齡應(yīng)相應(yīng)提前終止年齡:65歲以上危險(xiǎn)性極低當(dāng)前第32頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)《宮頸癌篩查及早診早治指南》

-----中國(guó)癌癥研究基金會(huì)篩查間隔每年一次細(xì)胞學(xué)篩查，連續(xù)2次正?？筛闹?年連續(xù)2次HPV和細(xì)胞學(xué)正?？裳又?-8年.篩查重點(diǎn)放在高危人群而不是篩查次數(shù)隨訪對(duì)象細(xì)胞學(xué)≥低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)、組織學(xué)≥CINⅠ“特殊職業(yè)”人群、30歲以上高危HPV感染者至少每半年一次,尤其是細(xì)胞學(xué).當(dāng)前第33頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)常見宮頸癌篩查方法傳統(tǒng)巴氏涂片液基細(xì)胞學(xué)檢查HPVDNA檢測(cè)陰道鏡檢查肉眼檢查當(dāng)前第34頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPVDNA檢測(cè)特點(diǎn)HPV感染是宮頸癌的主要病因HPVDNA檢測(cè)利用分子生物學(xué)手段：靈敏度高，特異性好，重復(fù)性好，受人為因素少，結(jié)果客觀可靠HPVDNA檢測(cè)的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)99%以上當(dāng)前第35頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HC-II（核酸雜交檢測(cè)）

原理：在分子水平采用基因雜交-化學(xué)發(fā)光-信號(hào)放大的檢測(cè)技術(shù)高危型：13種：16、18、31、33、35、39、4551、52、56、58、59、68型低危型：5種：6、11、42、43、44型唯一獲美國(guó)FDA認(rèn)證可用于臨床的HPVDNA檢測(cè)技術(shù),已獲歐洲CE及中國(guó)SDA認(rèn)證當(dāng)前第36頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)計(jì)算機(jī)判讀15min后DNA-RNA雜交60min抗體捕獲60min化學(xué)發(fā)光檢測(cè)30minDNA分解45minHC-II基本原理與實(shí)驗(yàn)步驟圖示原理是利用對(duì)抗體捕獲信號(hào)的放大和化學(xué)發(fā)光信號(hào)的檢測(cè)當(dāng)前第37頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)

HC2-HPV檢測(cè)的特點(diǎn)

檢測(cè)方法簡(jiǎn)單且效率高：高危HPV檢測(cè)敏感度高（98%），高的陰性預(yù)測(cè)值（99%）

有統(tǒng)一的臨床判定標(biāo)準(zhǔn)（≥1.0pg/ml為陽(yáng)性）,重復(fù)性好操作不受采集樣本的影響，不受操作環(huán)境的誤差影響

檢測(cè)范圍：可同時(shí)檢測(cè)13種高危型當(dāng)前第38頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)標(biāo)本采集要求1．檢查前準(zhǔn)備：三天內(nèi)不要做陰道沖洗或使用陰道內(nèi)藥物；24小時(shí)內(nèi)不要有性生活；非月經(jīng)期做檢查2．采樣步驟：放置陰道張開器，用專用小刷子置于宮頸口與黏膜交界處逆時(shí)針轉(zhuǎn)三圈，停留10秒；將小刷子放于專用試管中，折斷多余部分；蓋上蓋子，可見小刷子存放于試管中3．標(biāo)本在室溫可保存二周，在4℃可保存三年當(dāng)前第39頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)子宮頸癌的預(yù)防當(dāng)前第40頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)什么藥物能有效清除HPV,預(yù)防宮頸癌？什么藥物能預(yù)防宮頸癌，可以廣泛使用？當(dāng)前第41頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)干擾素抗病毒作用機(jī)理干擾素同種細(xì)胞受體促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖激活NK細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力促進(jìn)免疫應(yīng)答抑制病毒復(fù)制清除病毒增強(qiáng)免疫能力阻止病毒侵襲抗病毒蛋白2’-5’A合成酶磷酸二酯酶蛋白激酶病毒mRNA降解病毒蛋白翻譯抑制病毒蛋白合成起始受阻當(dāng)前第42頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)體外抗病毒作用----抗(巨細(xì)胞病毒)HCMV

干擾素栓劑體外對(duì)HCMV病毒有很強(qiáng)的抑制作用。當(dāng)前第43頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)體外抗病毒作用----抗單純皰疹病毒(HSV1和HSV2)抗HSV1和HSV2的敏感實(shí)驗(yàn)干擾素栓劑體外對(duì)兩種病毒均有較強(qiáng)的抑制作用，但對(duì)HSV2敏感性高于HSV1。當(dāng)前第44頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)

干擾素栓劑臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)劑型設(shè)計(jì)合理，直接作用于病變部位，局部濃度高。注射劑每次需要100到300萬(wàn)單位，而栓劑局部用藥，劑量較注射劑低，價(jià)格更便宜。栓劑中的干擾素緩慢釋放，作用時(shí)間持久，能充分發(fā)揮干擾素的抗病毒作用。局部用藥，可遵醫(yī)囑在家自行用藥，使用非常方便。局部用藥，避免了注射劑使用的風(fēng)險(xiǎn)，安全性更好。對(duì)陰道粘膜無(wú)刺激性，無(wú)毒性、無(wú)過(guò)敏性。局部用藥，病變周圍的非感染細(xì)胞迅速建立起抗病毒狀態(tài)，對(duì)病變周圍的潛伏或隱性感染的病毒也產(chǎn)生抑制作用。當(dāng)前第45頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)干擾素栓劑生物作用對(duì)宮頸糜爛有防治作用。對(duì)與HPV16、18亞型、單純性皰疹病毒2型(HSV2)、巨細(xì)胞病毒(MV)有抑制作用。重在預(yù)防，早治療。當(dāng)前第46頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV疫苗

當(dāng)前第47頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV基因結(jié)構(gòu)示意圖LCRE6E7E1E2E4E5L2L1長(zhǎng)控制區(qū)早期轉(zhuǎn)錄基因區(qū):E6、E7基因

E6、E7蛋白晚期轉(zhuǎn)錄基因區(qū):病毒殼粒的蛋白質(zhì)當(dāng)前第48頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)HPV疫苗

預(yù)防性疫苗：

針對(duì)健康人群。靶向病毒衣殼蛋白L1和L2，刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體，以阻斷HPV感染。

治療性疫苗：

應(yīng)用對(duì)象為已感染人群。靶向病毒的E6、E7蛋白。主要用于清除在上皮基底細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的病毒和HPV導(dǎo)致的異常細(xì)胞。

當(dāng)前第49頁(yè)\共有53頁(yè)\編于星期三\22點(diǎn)

值得注意的問(wèn)題HPV16/18疫苗接種將會(huì)成