遺傳性CRC中國專家共識

遺傳性大腸癌臨床診治和家系管理的

中國專家共識1/3的大腸癌具有遺傳背景LynchHT,etal.2013FamilialCRC:≥1位一級或二級親屬患大腸癌遺傳性CRC分類一、非息肉型：Lynch綜合征、家族性結直腸X型二、息肉型：

1、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)

2、MUTYH相關性息肉(MUTYH-associatedpolyposis，MAP)

3、黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）

4、幼年性息肉綜合征（Juvenilepolyposis，JPS）

5、鋸齒狀息肉病綜合癥（SerratedPolyposisSyndrome，SPS）

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遺傳性CRC分類一、非息肉型：Lynch綜合征、家族性結直腸X型二、息肉型：

1、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)

2、MUTYH相關性息肉(MUTYH-associatedpolyposis，MAP)

3、黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）

4、幼年性息肉綜合征（Juvenilepolyposis，JPS）

5、鋸齒狀息肉病綜合癥（SerratedPolyposisSyndrome，SPS）

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1.定義2.臨床特征和病理特征3.臨床診斷和分子診斷5.內科治療4.外科治療7.突變攜帶者的隨訪監(jiān)控6.家系篩查診斷流程8.患者及攜帶者的化學預防Lynch綜合征：Lynch綜合征：既往又稱遺傳性非息肉性結直腸癌（HNPCC）占所有結直腸癌的2%-4%，最常見的遺傳性結直腸癌綜合征常染色體顯性的遺傳性腫瘤綜合征可引起結直腸及其他部位（包括子宮內膜、卵巢、胃、小腸、肝膽、上尿道、腦和皮膚等）患腫瘤的風險較正常人群顯著升高已知明確的胚系致病基因：錯配修復基因(MismatchRepairGene，MMR)家族中的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM

基因，其中MLH1和MSH2占80-90%定義臨床特征與病理特征發(fā)病年齡較早，中位年齡約為44歲；腫瘤多位于近端結腸；多原發(fā)結直腸癌明顯增多；腸外惡性腫瘤如子宮內膜癌、胃癌、胰腺癌等發(fā)病率高；低分化腺癌和黏液腺癌常見，常伴有淋巴細胞浸潤或淋巴樣細胞聚集；腫瘤多呈膨脹性生長，而非浸潤性生長；預后好于散發(fā)性結直腸癌。Lynch綜合征：Lynch綜合征臨床診斷各診斷標準的比較YuanY,etal.DisColonRectum1998;41(4):434-440YuanY,etal.ChineseMedJ2004;117(5):748-752.符合AmsterdamI標準家系（n=29）疑似HNPCC家系（n=34）MMR基因突變率31.0%MMR基因突變率29.4%基因突變類型、突變分布、突變熱點、家系腫瘤譜均相似，無顯著差異我們的工作1997年南加州結直腸外科醫(yī)生獎SuspectedHNPCCCriteria推薦在全球范圍內用于家系篩查Lynch綜合征分子診斷

免疫組化檢測（IHC）

任一MMR蛋白缺失即為MMR蛋白缺失deficientMMR,dMMR均表達為proficientMMR,pMMR

pMMR腫瘤細胞和間質細胞均表達dMMR間質細胞表達，腫瘤細胞缺失Lynch綜合征分子診斷

微衛(wèi)星(MSI)不穩(wěn)定

MMR

異常時，微衛(wèi)星出現(xiàn)的復制錯誤得不到糾正并不斷累積，使微衛(wèi)星序列長度或堿基組成發(fā)生改變PCR－毛細血管法檢測位點：BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-22和NR-24CancerRes.1998;58:5248–5257.

JNatlCancerInst.2004;96(4):261-8.

NGS法檢測IHC與MSI檢測吻合率90%-98%跟PCR－毛細管法對比，NGS檢測MSI敏感性97.9%，特異性100%；與IHC吻合率92%JMolDiag.2018,doi:10.1016/j.jmoldx.2017.11.007.Lynch綜合征分子診斷

分子確診樣本：外周血白細胞、唾液內脫落的上皮細胞、陰性切緣組織…確診：胚系基因檢測

（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）致病性突變

Lynch綜合征外科治療結直腸癌部分結腸切除加每1-2年腸鏡檢查異時性腫瘤的幾率為45%，生活質量較高全結腸切除或回腸直腸吻合術（IRA）加直腸監(jiān)測

IRA術后12年發(fā)生直腸癌的概率為12%可降低異時性結腸腫瘤的發(fā)生率，但無證據(jù)表明可以顯著延長生存?zhèn)€體化選擇：充分告知優(yōu)缺點，并綜合考慮患者年齡、術后隨訪依從性等因素女性患者推薦完成生育后行預防性子宮和雙附件切除手術，或在施行其他腹部手術時切除子宮及附件，特別是對于家族中有子宮內膜癌或卵巢癌病史者Lynch綜合征內科治療II期CRC患者預后較好，不能從含5-FU單藥的輔助化療中獲益晚期患者可能從抗PD-1/PD-L1藥物中收益較大

在40例MSI-H或IHCdMMR的結直腸癌患者中，抗PD-1單抗ORR達到了52%，而且

在Lynch綜合征相關與不相關的腫瘤中，ORR并沒有顯著差別JClinOncol2010;28:3219-3226.JClinOncol2011;29:1261-1270.Science10.1126/science.aan6733(2017)篩查診斷流程Lynch綜合征采用IHC為初篩手段篩查診斷流程Lynch綜合征采用MSI為初篩手段6%突變攜帶者一生患腸癌的風險是70-80%突變攜帶者的隨訪監(jiān)控

Lynch綜合征監(jiān)測腫瘤類型隨訪監(jiān)控策略

MLH1或MSH2MSH6或PMS2結直腸癌

從20-25歲開始行結腸鏡檢查，每1-2年復查；若家族中結腸癌初發(fā)年齡小于25歲，則篩查初始年齡較其提前2-5年25-30歲開始行結腸鏡檢查，每1-2年復查；若家族中結直腸癌初發(fā)年齡小于30歲，則篩查初始年齡較其提前2-5年子宮內膜癌與卵巢癌已生育的可考慮子宮和雙附件預防性切除術未行預防性手術者，當無臨床癥狀時，建議每1-2年行子宮內膜活檢以排除子宮內膜癌的風險，定期經陰道子宮雙附件超聲及血清CA125檢測等排除卵巢癌風險胃癌和小腸癌從30-35歲開始每1-2年進行胃十二指腸鏡檢查尿路上皮癌從25-30歲開始每年進行常規(guī)尿液檢測中樞神經系統(tǒng)腫瘤從25-30歲開始每年常規(guī)神經系統(tǒng)檢查胰腺癌目前缺乏有效的篩查手段乳腺癌常規(guī)乳腺癌篩查即可突變攜帶者的化學預防Lynch綜合征化學預防：服用常規(guī)劑量阿司匹林（75mg及以上），其預防腸癌的作用可能需要長達4-5年后才能顯現(xiàn)。針對突變攜帶者的CAPP3研究，不同劑量阿司匹林（600mg,300mg,100mg）治療5年的腸癌預防作用，最終結論尚未得出。對于已罹患結直腸癌的患者，尚無確定的數(shù)據(jù)顯示術后的化學預防可延長生存時間對于已患結直腸癌的Lynch患者不常規(guī)推薦阿司匹林等藥物進行化學預防對于MMR基因胚系突變攜帶者，有可能從阿司匹林治療中獲益，以降低Lynch相關結直腸癌的發(fā)病率，但是最佳劑量和服用時間尚不確定，需等待CAPP3臨床研究的結果，且需平衡好阿司匹林長期使用的利與弊。JNatlCancerInst,2015,107(9)

Lancet,2011,377(9759):31-41

遺傳性CRC分類一、非息肉型：Lynch綜合征、家族性結直腸X型二、息肉型：

1、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)

2、MUTYH相關性息肉(MUTYH-associatedpolyposis，MAP)

3、黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）

4、幼年性息肉綜合征（Juvenilepolyposis，JPS）

5、鋸齒狀息肉病綜合癥（SerratedPolyposisSyndrome，SPS）

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家族性結直腸癌X型（FamilialcolorectalcancerTypeX，F(xiàn)CCTX）指符合Amsterdam標準，但是腫瘤組織呈微衛(wèi)星穩(wěn)定或未檢測到MMR基因胚系突變的患者。約有一半以上符合Amsterdam診斷標準的結直腸癌患者未發(fā)現(xiàn)其腫瘤組織存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定和/或錯配修復蛋白缺失異質性極大（單基因？多基因？），病因尚不清楚診斷時平均年齡比Lynch更大（50~60歲vs40歲），發(fā)病部位常見于左半結腸管狀生長模式占優(yōu)勢，粘液腺癌、低分化癌不常見。但腫瘤周圍或腫瘤浸潤性淋巴細胞與Lynch綜合征腫瘤一樣常見相比Lynch綜合癥，罹患結直腸癌的風險低，標準化發(fā)病比為2.3vs6.1,且較少出現(xiàn)腸外腫瘤NEnglJMed,2003,348(10):919-32BrJCancer,2014,111(3):598-602JClinPathol,2012,65(4):352-6

遺傳性CRC分類一、非息肉型：Lynch綜合征、家族性結直腸X型二、息肉型：

1、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)

2、MUTYH相關性息肉(MUTYH-associatedpolyposis，MAP)

3、黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）

4、幼年性息肉綜合征（Juvenilepolyposis，JPS）

5、鋸齒狀息肉病綜合癥（SerratedPolyposisSyndrome，SPS）

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1.定義2.臨床特征和病理特征3.臨床診斷和分子診斷4.外科治療5.隨訪策略與內鏡下治療CFAP、AFAP和MAP：6.化學預防定義CFAP以遍布整個大腸、數(shù)目超過100個以上的腺瘤性息肉和微腺瘤為臨床表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳綜合征?；颊呤畮讱q時開始出現(xiàn)腺瘤，如不治療至50歲時100％的患者會轉變?yōu)榻Y直腸癌AFAP具有10-99個同時性結直腸腺瘤，常染色體顯性遺傳特征的患者與CFAP相比，這類患者有腺瘤數(shù)目少、發(fā)病年齡晚、更多地分布于近端結腸的特點MAP由MUTYH雙等位基因突變引起，同時APC基因突變檢測陰性。臨床表現(xiàn)多樣，腸道表型有典型的多發(fā)性腺瘤樣息肉（其息肉類型也可以是增生性或無蒂鋸齒狀息肉）或沒有伴發(fā)腸道息肉的結直腸癌Gardner綜合征由Gardner和Richards報告的結腸息肉病三聯(lián)征，即結腸多發(fā)息肉、多發(fā)骨瘤和皮膚軟組織腫瘤Turcot綜合征少見的常染色體遺傳綜合征表現(xiàn)為伴有原發(fā)中樞神經系統(tǒng)腫瘤的結直腸腺瘤性息肉病CFAP、AFAP和MAP：臨床特征和病理特征CFAP結腸腺瘤性息肉，開始生長平均年齡15歲。如不預防性切除大腸至50歲時100%癌變，平均惡變年齡39歲。

累及全身多系統(tǒng)：十二指腸腫瘤（4～12%）、甲狀腺腫瘤（＜2％）和肝母細胞瘤（1～2％）、硬纖維瘤、先天性視網膜色素細胞肥大（CHRPE）等近40％癌變患者為多原發(fā)，超過80％的腫瘤位于左半結腸。管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和管狀絨毛腺瘤多見，直徑一般小于1cｍ，多數(shù)是寬基底，大于2cm的腺瘤通常有蒂AFAP息肉數(shù)目少（通常為10~100枚），且呈右半結腸分布趨勢；息肉發(fā)生晚（平均34歲）、惡變晚（平均57歲）、惡變率稍低（60％），如不治療，患者死于結直腸癌時間晚（平均59歲）常伴胃及十二指腸腺瘤（50~66％），伴發(fā)硬纖維瘤較少（10％）MAP一般有>10個遍布全結腸的息肉；2/3的患者<100個息肉，約1/3患者息肉數(shù)>100個，有的甚至達到1000個，但并非像FAP樣的鋪地毯式分布CFAPAFAP分型腺瘤息肉數(shù)發(fā)病年齡平均癌變年齡癌變率CFAP嚴重型>1000枚<20歲34歲100%中間型100~1000枚10~30歲42歲AFAP<100枚30~50歲50~55歲69%CFAP和AFAP的臨床特征區(qū)別CFAP，同時滿足以下3條：結直腸腺瘤性息肉多于100枚，具有較早的發(fā)病年齡（通常在10～20歲長出息肉，在20歲后出現(xiàn)胃腸道癥狀）常伴有腸外表現(xiàn)如先天性視網膜色素上皮肥大、骨瘤、硬纖維瘤等常染色體顯性遺傳

AFAP，滿足以下任1條：家族中至少有兩個發(fā)病年齡>30歲，且發(fā)病時有10-99個結直腸腺瘤家族中有一例患者發(fā)病年齡>30歲并有10-99個腺瘤，同時1例一級親屬有結直腸癌合并腺瘤病史必須排除家族成員中有＜30歲發(fā)現(xiàn)＞100個結直腸腺瘤的情況DtschArzteblInt,2010,107(10):163-73.Neoplasma,2009,56(6):486-9

CFAP、AFAP和MAP：臨床診斷2003年全國遺傳性大腸癌協(xié)作組推薦FAP臨床診斷：結直腸內彌漫腺瘤性息肉≥100個；或腺瘤性息肉<100顆者，伴有家族史或先天性視網膜色素上皮肥厚MAP目前沒有明確的臨床診斷標準Gardner綜合征具備結直腸多發(fā)息肉、骨瘤和軟組織腫瘤這三大特征者即可確診

Turcot綜合征無明確的臨床診斷標準，以結直腸多發(fā)腺瘤合并腦腫瘤為診斷參考CFAP、AFAP和MAP：臨床診斷對可疑為腺瘤性息肉綜合征（CFAP、AFAP、MAP）的患者①結直腸腺瘤性息肉>10個；

②有腺瘤性息肉綜合征家族史；

③結直腸腺瘤患者，且有FAP相關腸外表現(xiàn)主要篩查基因為APC和MUTYH基因當APC基因檢測結果為陰性時，應行MUTYH基因檢測（雙等位基因胚系突變）主要檢測方式包括一代測序結合多重連接依賴探針擴增法或NGSHumMolGenet2000;9:2215–21

CFAP、AFAP和MAP：分子診斷CFAP、AFAP和MAP：分子診斷全大腸切除術（TPC）聯(lián)合回腸末端造瘺術（EI）全大腸切除術（TPC）聯(lián)合回腸儲袋肛管吻合術（IPAA）全結腸切除術（TAC）聯(lián)合回腸直腸吻合術（IRA）

TPC＋EITPC＋IPAATAC＋IRA未來發(fā)生腫瘤無息肉：常見息肉：常見癌：少見癌：2-12%未來隨訪監(jiān)護無每年檢查Pouch和肛管每年檢查直腸并發(fā)癥并發(fā)癥多并發(fā)癥少并發(fā)癥少性功能降低性功能降低性功能影響小生育功能降低生育功能降低生育功能影響小生活質量永久造瘺肛門功能因人而異肛門功能好CFAP、AFAP和MAP：外科治療ClinCancerRes,2014,20(5):1158-68AmJGastroenterol,2015,110(2):223-62;quiz63

CFAP、AFAP和MAP隨訪策略和內鏡下治療

CFAP、MAPAFAP結直腸腫瘤

從10～15歲開始每年進行1次乙狀結腸鏡或結腸鏡篩查18～20歲開始，每1～2年行１次乙狀結腸鏡或全結腸鏡檢查，并持續(xù)終生。十二指腸和胃腫瘤25～30歲開始上消化道內鏡檢查，根據(jù)息肉Spigelman分級或其他標準分級決定檢查頻率30～35歲開始上消化道內鏡檢查甲狀腺10歲起每年1次甲狀腺超聲腹內纖維瘤每年的腹部觸診、如果有相應癥狀或有纖維瘤家族史，腸切除術后1-3年腹部MRI/CT檢查，此后間隔5～10年查一次未行胚系突變檢測的健康血緣親屬10～15歲開始，每年進行１次乙狀結腸鏡或結腸鏡篩查，直到24歲。對于基因檢測持續(xù)陰性結果的成員，推薦在24～34歲間每2年檢查１次乙狀結腸鏡或結腸鏡篩查，35～44歲每３年１次，＞44歲每３～５年１次。胚系突變攜帶者術前阿司匹林和舒林酸不能獲益；術后舒林酸可預防剩余直腸息肉退縮和復發(fā)塞來昔布可以減少FAP攜帶者者腺瘤發(fā)生率，但是增加了心血管事件舒林酸有可能促進FAP息肉退縮；ω-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）可以起到化學預防的作用適宜劑量和治療持續(xù)時間目前尚不清楚，出血副反應？目前沒有批準用于預防FAP的藥物關于息肉病化學預防的價值目前仍存在爭議，應用的藥物目前主要包括NSAIDs、EPA和EGFR抑制劑埃羅替尼等。本共識推薦在充分告知獲益和風險的情況下，經醫(yī)師判斷推薦高危人群使用。Gastroenterology2009;137:1976-1985.Gut2012;61:734-738.

CFAP、AFAP和MAP：化學預防遺傳性CRC分類一、非息肉型：Lynch綜合征、家族性結直腸X型二、息肉型：

1、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)

2、MUTYH相關性息肉(MUTYH-associatedpolyposis，MAP)

3、黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）

4、幼年性息肉綜合征（Juvenilepolyposis，JPS）

5、鋸齒狀息肉病綜合癥（SerratedPolyposisSyndrome，SPS）

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黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）定義：遺傳性色素沉著消化道息肉病綜合征（簡稱黑斑息肉?。┯蒐KB1/STK11基因突變引起的、以特定部位皮膚黏膜色素斑和胃腸道多發(fā)錯構瘤息肉為特征的常染色體顯性遺傳病。

臨床病理特征：臨床3大特征：特定部位（口唇、頰黏膜、生殖器、手指或足趾）皮膚黏膜色素斑、胃腸道多發(fā)錯構瘤息肉和家族遺傳性。息肉數(shù)量通常為十幾個，也可多達上百個；息肉直徑大部分在1

cm左右。息肉主要位于空腸和回腸，也可見于胃、十二指腸和結直腸病理特征：錯構瘤性息肉。臨床診斷標準：2003年全國遺傳性大腸癌協(xié)作組推薦的PJS臨床診斷標準如下：胃腸道多發(fā)錯構瘤息肉伴皮膚、黏膜色素沉著，可有或無家族史。建議臨床診斷PJS應該首先具備胃腸道多發(fā)錯構瘤息肉，其次是特定部位的皮膚黏膜色素斑，可有或無家族史。LKB1/STK11基因的胚系突變檢測黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）臨床綜合治療：外科解救治療+內鏡局部治療+內科藥物預防治療的綜合治療模式對于息肉巨大或廣基息肉無法經內鏡圈套切除者，息肉繼發(fā)套疊、梗阻、出血、穿孔和惡變者，息肉密集的腸段、內鏡切除息肉時發(fā)生穿孔和出血等并發(fā)癥者，均應采用手術治療。手術以復位套疊腸管和摘除息肉為宜，盡可能一次切除更多的息肉。息肉密集或套疊壞死的腸段可行腸段切除。黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）隨訪：PJS患者應定期進行內鏡（優(yōu)先推薦小腸鏡）的隨訪觀察，評估息肉有無進行性增大或惡變，并對＞1cm的息肉進行鏡下治療。息肉數(shù)目較多、體積較大、分布較密集的患者應每年進行１次小腸鏡檢查；息肉數(shù)目較少、體積較小、分布較稀疏的患者可每２～３年復查１次小腸鏡，觀察息肉進展及有無惡變，并對較大的息肉進行鏡下治療。家系成員進行LKB1/STK11胚系突變的檢測；對于確診的LKB1/STK11胚系突變攜帶者，每２年進行小腸鏡的隨訪監(jiān)測。黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）遺傳性CRC分類一、非息肉型：Lynch綜合征、家族性結直腸X型二、息肉型：

1、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)

2、MUTYH相關性息肉(MUTYH-associatedpolyposis，MAP)

3、黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS）

4、幼年性息肉綜合征（Juvenilepolyposis，JPS）

5、鋸齒狀息肉病綜合癥（SerratedPolyposisSyndrome，SPS）

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幼年性息綜合征（Juvenilepolyposis，JPS）定義：由BMPR1A或SMAD4基因突變引起的、以胃腸道（主要是結直腸）多發(fā)幼年性息肉為特征的常染色體顯性遺傳臨床病理特征：胃腸道（主要是結直腸）多發(fā)幼年性息肉。病理特征：多數(shù)息肉呈典型的錯構瘤特征，但少數(shù)可合并腺瘤性息肉息肉數(shù)目通常為50個至上百個。息肉體積相對較小，大多數(shù)直徑均在1～1.5ｃｍ。息肉之間的腸黏膜外觀正常，大多數(shù)息肉有蒂。臨床診斷標準：

符合以下條件之一者即可診斷JPS：

（1）結直腸幼年性息肉數(shù)目≥5個；

（2）全胃腸道有幼年性息肉；

（3）不論幼年性息肉數(shù)目，有家族史者。大約40％～50％的JPS患者可檢測BMPR1A或SMAD4基因的胚系突變檢測治療：手術結合內鏡治療臨床治療的重點在于清除胃腸道息肉，防止其繼發(fā)腸套疊、梗阻、出血等嚴重并發(fā)癥。對于小的、帶蒂息肉應盡可能行內鏡下灼除或圈套切除，對于反復便血、嚴重貧血或營養(yǎng)不良、息肉出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者，以及無法進行內鏡摘除時，需考慮手術治療。手術原則是切除全部病變腸管，但應盡可能保留肛門括約肌功能幼年性息綜合征（Juvenilepolyposis，JPS）隨訪：患者定期進行腸鏡檢查，了解息肉的大小、分布等，并對較大息肉進行內鏡下治療。由于JPS患者多為兒童，內鏡檢查和治療的難度較大，患者的依從性也較差，建議患者去有治療經驗的醫(yī)療單位診治。家系成員進行BMPR1A和SMAD4基因的胚系突變檢測；對于確診為BMPR1A和SMAD4基因胚系突變攜帶者，參照JPS患者的隨訪監(jiān)測幼年性息綜合征（Juvenilepolyposis，JPS）遺傳性CRC分類一、非息肉型：Lynch綜合征、家族性結直腸X型二、息肉型：

1、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)

2、MUTYH相關性息肉(MUTYH-associatedpolyposis，MAP)

3、黑斑息肉綜合征（Peutz–Jegherssyndrome，PJS