第三講中藥制劑的穩(wěn)定性

第三講中藥制劑的穩(wěn)定性第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)概述穩(wěn)定性：是指制劑在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、臨床應(yīng)用前的一系列過程中質(zhì)量變化的速度和程度。是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，也是核定制劑有效期的主要依據(jù)。新藥申請(qǐng)須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性的研究資料。2第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)概述制劑的穩(wěn)定性變化包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)1、化學(xué)穩(wěn)定性變化：水解、氧化、聚合等化學(xué)反應(yīng)，使藥物含量（或效價(jià)）下降，色澤發(fā)生變化。2、物理學(xué)穩(wěn)定性變化：物理性狀發(fā)生變化，如揮發(fā)油的逸散；混懸液中微粒粗化、沉淀和結(jié)塊；乳濁液的分層和破裂；溶液劑的混濁、沉淀；固體制劑的吸濕；片劑的崩解度、溶出度的改變等。3、生物學(xué)穩(wěn)定性變化：微生物的污染，引起發(fā)霉、腐敗和分解3第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)

制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣，水解和氧化是藥物降解二個(gè)主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)，在某些藥物中也有發(fā)生。

4第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)

制劑中藥物的化學(xué)降解途徑一、水解是藥物降解的主要途徑。主要有酯類（內(nèi)酯）、酰胺類（內(nèi)酰胺）等。5第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)

制劑中藥物的化學(xué)降解途徑二、氧化

自氧化反應(yīng)常為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)：第一步鏈形成：第二步鏈傳播：RO+O2ROO

ROO+RHROOH+R金屬離子能催化此傳播過程。

第三步鏈終止：游離基抑制劑X，或二個(gè)游離基結(jié)合形成一個(gè)非游離基

6第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一二、氧化酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。效價(jià)損失；顏色或沉淀；不良?xì)馕丁?第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法一、影響制劑穩(wěn)定性的因素處方因素：pH值、溶劑、離子強(qiáng)度、附加劑等。外界因素：制劑工藝、水分、空氣、溫度、光線、金屬離子、包裝材料等。8第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（一）制劑工藝的影響提取、分離、濃縮、干燥和成型等階段，多數(shù)需經(jīng)溶劑和熱的處理，各階段都可能發(fā)生物理、化學(xué)變化，導(dǎo)致制劑中有效成分的降解和損失。一、影響制劑穩(wěn)定性的因素9第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一一、影響制劑穩(wěn)定性的因素（二）水分的影響物理變化:潮解、結(jié)塊、流動(dòng)性降低、崩解度及溶出度發(fā)生變化等；生物學(xué)方面:引起發(fā)霉變質(zhì)、微生物超標(biāo)等生物學(xué)方面的變化；化學(xué)變化：水是反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水后，表面形成一層液膜，分解反應(yīng)在膜中進(jìn)行，水分可以加速藥物的水解、氧化等反應(yīng)。固體制劑吸濕情況取決于臨界相對(duì)濕度(CRH)。10第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一一、影響制劑穩(wěn)定性的因素（三）空氣（氧）的影響氧化反應(yīng)是最常見的藥物降解反應(yīng)。制劑中藥物的氧化分解，通常是在大氣中氧的影響下進(jìn)行的緩慢的氧化過程。稱自動(dòng)氧化，為游離基的鏈反應(yīng)，包括鏈引發(fā)、鏈傳播、鏈終止三步。光、熱、氧氣與金屬離子能加速游離基鏈反應(yīng)進(jìn)行。藥物氧化的結(jié)果不僅使含量降低，而且可改變顏色或出現(xiàn)沉淀，甚至產(chǎn)生有害物質(zhì)，嚴(yán)重影響制劑的質(zhì)量。11第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一一、影響制劑穩(wěn)定性的因素（四）溫度的影響溫度↑，反應(yīng)速度↑。Van’tHoff：溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2~4倍。Arrhenius：K是反應(yīng)速度常數(shù)，A是頻率因子，E是活化能，R是氣體常數(shù)，T絕對(duì)溫度。Arrhenius定量描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是預(yù)測(cè)穩(wěn)定性的主要理論依據(jù)。12第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一一、影響制劑穩(wěn)定性的因素（五）pH值的影響水解：酯類、酰胺類、苷類常受H+或OH-催化水解。lgK-pH值作圖，可得一V字型的曲線，最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的pH值為最穩(wěn)定時(shí)的pH值，以pHm表示。氧化：還原型藥物在pH值較低（pH3~4）時(shí)比較穩(wěn)定。13第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一一、影響制劑穩(wěn)定性的因素（六）光線的影響光是一種輻射能，其能量大小與波長成反比。藥物對(duì)光是否敏感，主要與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。酚類、具不飽和雙鍵的化合物、揮發(fā)油的自氧化由光觸發(fā)。14第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一二、中藥制劑穩(wěn)定化措施（一）延緩水解的方法1、調(diào)節(jié)pH值至pHm確定pHm是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的藥物溶液，在較高溫度下進(jìn)行恒溫加速試驗(yàn)，求出藥物在不同pH值溶液中的K，然后以lgK對(duì)pH作圖，可得。pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面。15第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（一）延緩水解的方法2、降低溫度降低溫度可以使水解反應(yīng)減慢。提取、濃縮、干燥、滅菌時(shí)應(yīng)盡量降低溫度和減少受熱時(shí)間。如血府逐瘀湯提取物中芍藥苷85℃干燥時(shí)剩余量55%60℃干燥時(shí)剩余量87%減壓干燥時(shí)剩余量92%16第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（一）延緩水解的方法3、改變?nèi)軇┰谒胁环€(wěn)定的藥物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等極性較小（介電常數(shù)較低）的溶劑，或在水溶液中加入適量非水溶劑可延緩藥物的水解。如?；悄懰徕c：人工胃液t1/211.37天，25%乙醇t1/260.57天。17第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（一）延緩水解的方法4、制成干燥固體對(duì)于極易水解者，應(yīng)制成干燥的固體制劑，在制備工藝過程中應(yīng)盡量避免與水分接觸。18第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一二、中藥制劑穩(wěn)定化措施（二）防止氧化的方法1、降低溫度2、避免光照：操作過程、包裝應(yīng)避光。3、驅(qū)除氧氣：在溶液中和容器空間通入CO2（殘存氧0.05ml/L）或N2（0.36ml/L）至飽和。固體制劑可采用真空包裝。19第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（二）防止氧化的方法4、添加抗氧劑1）強(qiáng)還原劑：它首先被氧化，從而保護(hù)主藥免遭氧化。亞硫酸氫鈉酸性藥液可選焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉堿性藥液可選亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉2）鏈反應(yīng)的阻化劑：能與游離基結(jié)合，使鏈反應(yīng)中斷，抗氧劑本身不被消耗。油溶性抗氧劑BHA、BHT。3）協(xié)同劑：枸櫞酸、酒石酸、磷酸20第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（二）防止氧化的方法5、控制微量金屬離子微量金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使VC氧化速度增大1萬倍。銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都能縮短氧化反應(yīng)的誘導(dǎo)期，加快游離基生成的速度。措施：控制原料質(zhì)量、避免與金屬器械接觸、加入螯合劑。如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%~0.05%。6、調(diào)節(jié)pH值一般藥物在pH值較低時(shí)比較穩(wěn)定。21第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一二、中藥制劑穩(wěn)定化措施（三）其他穩(wěn)定化方法1、制備穩(wěn)定的衍生物制成前體藥物如魚腥草素（癸酰乙醛，易發(fā)生雙分子聚合）加亞硫酸氫鈉制成癸酰乙醛亞硫酸氫鈉加成物（不會(huì)聚合），進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化釋放出魚腥草素而起效。制成難溶性鹽混懸液降解只決定于溶液中的濃度。將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。22第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（三）其他穩(wěn)定化方法2、制成微囊或包合物可防止藥物因受環(huán)境中的氧氣、濕氣、光線的影響而降解，或揮發(fā)性藥物的揮發(fā)而損失。維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。3、制成固體劑型可提高藥物貯存時(shí)的穩(wěn)定性。口服：片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。注射：注射用無菌粉末。青霉素類、頭孢菌素類基本上都是固體劑型。23第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（三）其他穩(wěn)定化方法4、改進(jìn)工藝條件在提取、分離、濃縮、干燥和成型等工藝過程中，盡量減少濕熱接觸的時(shí)間。如滲漉、反滲透濃縮、噴霧干燥、直接壓片、干法制粒等。直接壓片或干法制粒：對(duì)濕熱敏感者。包衣：是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。干壓包衣：對(duì)光、熱、水敏感的者（酒石麥角胺）。24第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性考察方法25第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性考察方法一、化學(xué)動(dòng)力學(xué)簡介（一）反應(yīng)級(jí)數(shù)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。C為反應(yīng)物濃度，-dC/dt為反應(yīng)速度，K為反應(yīng)速度常數(shù)，n為反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)；但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。26第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（一）反應(yīng)級(jí)數(shù)1、零級(jí)反應(yīng)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素影響的反應(yīng)，稱為零級(jí)反應(yīng)。積分式為C0-C=k0t或C=C0-k0tCo：t=0時(shí)反應(yīng)物濃度；C：t時(shí)反應(yīng)物的濃度；ko：零級(jí)速率常數(shù)，單位為mol.L-1S-1。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-ko，截距為Co。復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零線反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。27第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（一）反應(yīng)級(jí)數(shù)2、一級(jí)反應(yīng)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)稱為一級(jí)反應(yīng)

積分式為lgC=+lgCo或C=Coe-kt以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。28第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（一）反應(yīng)級(jí)數(shù)3、偽一級(jí)反應(yīng)反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可按偽一級(jí)反應(yīng)處理。29第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一一、化學(xué)動(dòng)力學(xué)簡介（二）反應(yīng)級(jí)數(shù)的測(cè)定利用實(shí)驗(yàn)測(cè)得的藥物濃度與時(shí)間數(shù)據(jù)作圖可確定藥物的反應(yīng)級(jí)數(shù)C-t得直線，零級(jí)反應(yīng)lgC-t得直線，一級(jí)反應(yīng)1/C-t得直線，二級(jí)反應(yīng)預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，必須首先了解其降解反應(yīng)級(jí)數(shù)，才能求出反應(yīng)速度常數(shù)K，從而求出t0.9或t1/2。30第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性考察方法三、中藥制劑穩(wěn)定考察方法（一）留樣觀察法初步穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣測(cè)定時(shí)間0、1、2、3月。穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣測(cè)定時(shí)間0、1、2、3、6、12、18、24月。31第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一三、中藥制劑穩(wěn)定考察方法（二）加速試驗(yàn)法1、常規(guī)試驗(yàn)法37~40℃和相對(duì)濕度75%保存,每月一次,連續(xù)三個(gè)月,如穩(wěn)定,相當(dāng)于樣品可保存2年。40℃和相對(duì)濕度75%加速6個(gè)月，若質(zhì)量符合要求，則認(rèn)為與室溫3年有效期相當(dāng)。32第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一（二）加速試驗(yàn)法2、經(jīng)典恒溫法理論依據(jù)是Arrhenius指數(shù)定律，lgK=-E/2.303RT+lgA以lgK對(duì)1/T作圖得一直線，稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/2.303R，由此可計(jì)算出活化能E。將直線外推至室溫，就可以得出室溫時(shí)的速度常數(shù)K25℃，由此可求出分解10%所需的時(shí)間t0.9。33第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一34第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)中藥固體制劑的穩(wěn)定性35第三十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)中藥固體制劑的穩(wěn)定性一、概述固體制劑屬多相非均勻系統(tǒng)，其穩(wěn)定性具有一定的特殊性。1、反應(yīng)速度緩慢。且表里變化不一。2、系統(tǒng)不均勻，分析結(jié)果難重現(xiàn)。3、多相系統(tǒng)――氣相（空氣、水氣）、液相（吸附的水分）、固相。穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中，這些相的組成和狀態(tài)會(huì)發(fā)生變化。36第三十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)中藥固體制劑的穩(wěn)定性二、濕度加速試驗(yàn)吸濕是固體制劑經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象。吸濕不但引起固體制劑的物理變化，也常是引起化學(xué)變化的條件。（一）帶包裝濕度加速試驗(yàn)置相對(duì)濕度90%或100%的密閉容器中，在25℃條件下放置3個(gè)月。37第三十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期一二、濕度加速試驗(yàn)（二）去包裝濕度加速試驗(yàn)考察制劑對(duì)濕度的敏感情況。去包裝后置于高于藥品臨界相對(duì)濕度條件下，溫度25℃，暴露時(shí)間視供試品的性質(zhì)而定。（三）平衡吸濕量與CRH的測(cè)定在一定RH的環(huán)境下2