3D打印技術(shù)在制劑中的應(yīng)用課件

3D打印技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用黎莉2015-08-21主要內(nèi)容全球首款采用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的制劑3D打印技術(shù)在制劑開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理目前3D打印技術(shù)在藥物制劑生產(chǎn)中現(xiàn)狀全球首款采用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的制劑

2015年7月31日美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首款采用3D打印技術(shù)制備的抗癲癇藥——左乙拉西坦速溶片上市。該產(chǎn)品由美國(guó)Aprecia制藥公司生產(chǎn)，商品名為Spritam?，規(guī)格為250mg、500mg、750mg和1000mg；包裝：6片/板*10板/盒。全球首款采用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的制劑

Spritam?（Levetiracetam）是一種薄荷口味的白色或類(lèi)白色圓形片。非活性成分為：colloidalsilicondioxide,glycerin,mannitol,microcrystallinecellulose,polysorbate20,povidone,sucralose（蔗糖素）,butylatedhydroxyanisole（叔丁基羥基茴香醚）,andnaturalandartificialspearmintflavor（薄荷香精）

全球首款采用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的制劑

全球首款采用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的制劑Spritam?是采用3維打印技術(shù)而非傳統(tǒng)的壓片工藝，將藥物顆粒粘結(jié)而成的多空結(jié)構(gòu)的片劑。Spritam?在口中只需一小口水就能使之迅速崩解成便于吞咽的細(xì)小顆粒；平均崩解時(shí)間為11秒（通常在2-27秒范圍內(nèi)）。3D打印技術(shù)在制劑開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用總部位于美國(guó)賓夕法尼亞的Aprecia制藥公司是全球唯一一家開(kāi)發(fā)3D打印藥物的制藥公司。粉液三維印刷（3DP）技術(shù)是在上個(gè)世紀(jì)80年代末由麻省理工學(xué)院開(kāi)發(fā)的一種快速成型技術(shù)，這種技術(shù)采用水溶性液體把多層的粉狀物粘合在一起形成三維結(jié)構(gòu)。3D打印技術(shù)已經(jīng)被廣泛用于從汽車(chē)部件到生物材料生產(chǎn)等多個(gè)領(lǐng)域。Aprecia收購(gòu)了麻省理工學(xué)院3D打印技術(shù)在藥物中的應(yīng)用，進(jìn)而開(kāi)發(fā)了ZipDose?技術(shù)平臺(tái)，不再使用傳統(tǒng)的壓片技術(shù)而是采用一層一層的打印來(lái)制備藥物制劑。3D打印技術(shù)在制劑開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用以3D打印技術(shù)制備的新型制劑內(nèi)部成多空狀，因?yàn)閮?nèi)表面積高能在短時(shí)間內(nèi)被很少量的水融化。此款藥品獲批上市，說(shuō)明FDA對(duì)非標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)性化工藝表示認(rèn)可，是3D打印行業(yè)的一個(gè)風(fēng)向標(biāo)。3D打印技術(shù)在制劑開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用3D技術(shù)尤其對(duì)那些高劑量的藥物有很大優(yōu)勢(shì)。比如如果一個(gè)藥物的有效成分大于1克，按照傳統(tǒng)制劑技術(shù)很難做成一個(gè)藥片或膠囊，而如果水溶性低則更難（阿斯利康的Olaparib最初劑型每日要服16個(gè)膠囊），而很多中樞神經(jīng)的藥物劑量都很大，對(duì)這些藥片過(guò)大或過(guò)多的情況都會(huì)給患者或家屬造成不便。新型的ZipDose速溶片則可以解決上面的問(wèn)題。3D打印技術(shù)在制劑開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用3D打印藥物實(shí)際上是一種制劑加工技術(shù)—將液體制劑的靈活性與片狀制劑的準(zhǔn)確性結(jié)合形成3D打印藥片能夠更容易地吞咽和溶解，可以增加兒童、老年或有精神障礙的患者用藥的順應(yīng)性。3D打印藥物是在傳統(tǒng)制藥技術(shù)壓片法上進(jìn)行的創(chuàng)新，對(duì)于藥物配方并沒(méi)有什么改變。3D打印藥品，可根據(jù)患者對(duì)藥品有效成分需求的不同來(lái)調(diào)整劑量，最終通過(guò)3D技術(shù)打印出來(lái)，比過(guò)去掰藥片的方式更精確。3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理“3D打印”技術(shù)是在現(xiàn)代CAD/CAM技術(shù)、激光技術(shù)、計(jì)算機(jī)數(shù)控技術(shù)、精密伺服驅(qū)動(dòng)技術(shù)以及新材料技術(shù)的基礎(chǔ)上集成發(fā)展起來(lái)的，采用材料累加的新成型原理，直接由CAD數(shù)據(jù)打印制成三維實(shí)體模型。3D打印機(jī)制備固體制劑的基本原理：通過(guò)每層打印程序的重復(fù)，形成層疊層的三維立體結(jié)構(gòu)。3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理每一層的打印過(guò)程分為兩步，（1）在成型的區(qū)域噴灑一層粘合劑（液滴很小，且不易擴(kuò)散）（2）噴灑一層均勻的粉末，粉末遇到粘合劑會(huì)迅速固化黏結(jié)，而沒(méi)有粘合劑的區(qū)域仍保持松散狀態(tài)。這樣通過(guò)程序的重復(fù)，在一層粘合劑一層粉末的交替下，實(shí)體固體制劑模型將會(huì)被打印成型。這項(xiàng)技術(shù)成為Solidfreedomfabrication(SFF)techniques。該工藝通過(guò)每一片層的疊加這種特殊的方式，使固體制劑產(chǎn)生較為復(fù)雜的內(nèi)、外部幾何結(jié)構(gòu)特征。3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理SFF技術(shù)需要同時(shí)輸入立體幾何和配方等局部控制程序。打印工作的生產(chǎn)指令包括：直接譯碼、導(dǎo)出固體CAD模型、或其它有關(guān)3D打印機(jī)的電腦界面及應(yīng)用軟件上的特殊性操作。具體為：液滴的編號(hào)及空間設(shè)置、粉末粒徑、液滴粒徑、在每個(gè)線性維度（XYZ）上粉末-液粒噴灑間隔及物料性質(zhì)等等打印參數(shù)。這些打印參數(shù)需要被校準(zhǔn)以便制劑的空間結(jié)構(gòu)質(zhì)量更精確，符合目標(biāo)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在該技術(shù)下的制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中，藥物顆粒及粘合劑均可采用傳統(tǒng)制劑中常用的輔料組成，以得到理想的物料性質(zhì)為最終目標(biāo)。3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理3D打印技術(shù)生產(chǎn)的藥物制劑被賦予了產(chǎn)品較為復(fù)雜的外部和內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征，這樣的產(chǎn)品很難被仿造。其特殊的外部特征和內(nèi)部特征可以防假冒和識(shí)別真?zhèn)巍＃ㄍ獠刻卣靼ǎ罕砻婕y理、物理化學(xué)標(biāo)記物或復(fù)雜的連鎖形式等；內(nèi)部特征包括：切開(kāi)后二維或三維模型中的物理或化學(xué)標(biāo)記物。）3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理圖1dosageform等軸側(cè)視圖及截面等軸側(cè)視圖3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理圖2“ball-incagedosageform”等軸側(cè)視圖3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理圖3“chain-links”等軸側(cè)視圖3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理圖3“intersectingspheredosageform”等軸側(cè)視圖3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理圖5“segmentedinter-lockingdosageform”等軸側(cè)視圖3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理圖6“cylindricaldosagewithaxialchannelandradialchannels”等軸側(cè)視圖3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理圖7“structurewithinastructuredosageform”等軸側(cè)視圖3D打印技術(shù)制備藥物制劑的原理FIG1說(shuō)明dosageform100是由多個(gè)單元110組成，而每個(gè)110使用了不同的化學(xué)標(biāo)記加以區(qū)別。這些標(biāo)記就形成了dosageform100的外部及內(nèi)部結(jié)構(gòu)。Dosageform是由許多不同的、很難被復(fù)制和偽造的結(jié)構(gòu)組成。如：ball-incage;chainlinks;intersectingspheres等一些復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。目前3D打印技術(shù)在藥物制劑生