白細胞介素6的在兒科應(yīng)用的臨床意義

白介素6（IL-6）

在炎癥、膿毒癥預(yù)警及新生兒敗血癥等婦幼疾病中的臨床應(yīng)用當(dāng)前第1頁\共有29頁\編于星期五\20點IL-6分子結(jié)構(gòu)IL-6小分子多肽，有四個-螺旋構(gòu)成，184個氨基酸構(gòu)成，相對分子量26KD。當(dāng)前第2頁\共有29頁\編于星期五\20點IL-6:多來源–多作用IL-6PC12細胞CRPFibrinogenSAA

etc.骨髓瘤細胞系膜細胞肝細胞神經(jīng)細胞分化角化細胞B細胞Ig產(chǎn)生T細胞分化B細胞T細胞表皮角化細胞系膜細胞單核細胞內(nèi)皮細胞成纖維母細胞巨噬細胞合胞體滋養(yǎng)層細胞巨核細胞血小板產(chǎn)生破骨細胞激活造血肝細胞多向細胞集落形成細胞NakaT,etal.

ArthritisRes2002;4(Suppl3):S233–S242.增殖小強當(dāng)前第3頁\共有29頁\編于星期五\20點IL-6生物學(xué)功能

通過IL-6受體和gp130作用于不同的靶細胞發(fā)揮多種生物調(diào)節(jié)作用

體循環(huán)中半衰期最長的前炎癥介質(zhì)，激活時間快速，半衰期約1小時

IL-6的生物學(xué)作用

IL-6誘導(dǎo)肝臟CRP的產(chǎn)生和釋放

IL-6誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生炎癥、膿毒癥的早期敏感性“警示”標志物

隨著疾病的進展，IL-6水平逐漸升高IL-6參與多種臨床疾病的病理過程，包括細菌感染、新生兒敗血癥、呼吸系統(tǒng)衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸炎、心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病當(dāng)前第4頁\共有29頁\編于星期五\20點IL-6與炎癥非特異性的炎癥標志物體循環(huán)中半衰期最長的前炎癥介質(zhì)，激活時間快速，半衰期約1小時;IL-6是一種炎癥因子，是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分，在炎癥反應(yīng)中起重要作用；IL-6的產(chǎn)生要早于CRP和PCT；IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP和PCT；IL-6與炎癥和膿毒癥的嚴重程度成正比。當(dāng)前第5頁\共有29頁\編于星期五\20點炎癥發(fā)生時，IL-6率先升高

細菌感染后，不同炎癥標志物的動力學(xué)變化

IL-6是一種炎癥因子,是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分;炎癥反應(yīng)發(fā)生后，IL-6率先生成，產(chǎn)生后誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP和降鈣素原（PCT）生成;研究顯示，細菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加KonradReinhart,MichaelMeisner,FrankM.Brunkhorst.MarkersforSepsisDiagnosis:WhatisUseful?CritCareClin,2006,22:503–519當(dāng)前第6頁\共有29頁\編于星期五\20點細菌感染血培養(yǎng)內(nèi)皮功能紊亂灌注功能紊亂凝血功能紊亂組織缺氧急性器官衰竭體溫升高心率加快呼吸頻率加速白細胞數(shù)升高臨床指征與全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）相似：非特異指標與SIRS一致培養(yǎng)鑒定及藥敏報告金標準檢測陽性率不高微生物培養(yǎng)時間長當(dāng)前第7頁\共有29頁\編于星期五\20點臨床常用實驗室指標血常規(guī)（WBC計數(shù)）:優(yōu)點：可檢項目多，成本低廉，技術(shù)成熟，臨床認知廣泛，缺點：缺乏敏感性和特異性，不同微生物感染時白細胞計數(shù)可以升高、降低甚至缺乏；正常值范圍過寬(4-10x109)、模糊CRP：優(yōu)點：敏感度較高，目前臨床常用于感染因素陰性排除，局部感染時，CRP是一個重要的指標。缺點：作為一種急性時相蛋白,在任何組織損傷和感染的急性期均可升高,除細菌感染外,病毒感染、慢性炎癥反應(yīng)、梗死、急性創(chuàng)傷或手術(shù)、燒傷、免疫復(fù)合物沉淀等均可使CRP升高。CRP峰值高低與組織損傷的破壞程度有關(guān),僅在感染的急性期與感染有較好的相關(guān)性。特異性較低。當(dāng)前第8頁\共有29頁\編于星期五\20點

膿毒癥由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎癥反應(yīng)綜合征）膿毒癥的發(fā)病率急劇上升，28天死亡率高達80%膿毒癥的死亡率與及時診斷正確治療的時間密切相關(guān)目前的診斷標準主要依據(jù)臨床癥狀和體征，缺少一定的特異性血培細菌養(yǎng)至少需要48-72小時，超過40%的假陰性IL-6的出現(xiàn)為膿毒癥更早、更準確的診斷提供依據(jù)當(dāng)前第9頁\共有29頁\編于星期五\20點膿毒癥的進展和死亡率---時間相關(guān)性感染/外傷 SIRS 膿毒癥 重度膿毒癥/ 膿毒癥休克28天死亡率10%

20%

40%

高達80%SIRSSIRS+膿毒癥膿毒癥+器官功能不全局部炎癥減少膿毒癥的死亡率重在早診早治當(dāng)前第10頁\共有29頁\編于星期五\20點IL-6的臨床意義一、IL-6診斷炎癥及感染性疾病的臨界值

AmericanCollegeofChestPhysicians/SocietyofCriticalCareMedicineDefinitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.CritCareMed1992,20,864-874L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen&F.Ebbesen.Earlyandlatemarkersforthedetectionofearly-onsetneonatalsepsis.DanMedBull2008;55:219-23IL-6的含量臨床應(yīng)用建議>7pg/mL表明可能存在炎癥或其它感染7-150pg/mL表明存在輕微炎癥或輕微的感染150-250pg/mL提示有一般細菌感染或全身性炎癥反應(yīng)>250pg/mL提示可能是膿毒癥白介素6（IL-6）的臨床意義當(dāng)前第11頁\共有29頁\編于星期五\20點細菌感染導(dǎo)致IL-6升高的水平顯著高于非細菌感染感染與非感染急性壞死性胰腺炎患者，不同時間IL-6水平的差異不同炎癥性疾病，IL-6的含量具有顯著性差異；細菌感染導(dǎo)致IL-6升高的水平顯著高于非細菌感染；IL-6的水平隨炎癥和感染嚴重程度的增加逐漸升高；通過測定血中IL-6水平對評估病情嚴重程度及判斷預(yù)后有重要意義FlorenceC.Riché,BernardP.Cholley,Marie-Josèphe,etal.Inflammatorycytokines,Creactiveprotein,andprocalcitoninasearlypredictorsofnecrosisinfectioninacutenecrotizingpancreatitis.Surgery,133(3):257-262.當(dāng)前第12頁\共有29頁\編于星期五\20點評估炎癥反應(yīng)及感染患者的預(yù)后，IL-6優(yōu)于PCT和CRP膿毒癥患者存活組與死亡組IL-6含量的變化存活者組IL-6濃度快速下降，而死亡者組IL-6濃度延遲下降；并且IL-6的下降的動力學(xué)用來評估患者的預(yù)后要優(yōu)于PCT和CRP；與PCT和CRP相比，IL-6能更好的評估膿毒癥患者的預(yù)后，能更快的反映抗生素治療的效果。DongWookJekarl,So-YoungLee,JehoonLee,Yeon-JoonPark,YonggooKim,JeongHoPark,JungHeeWee,SeungPillChoi.ProcalcitoninasadiagnosticmarkerandIL-6asaprognosticmarkerforsepsis,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2013,75:342–347.當(dāng)前第13頁\共有29頁\編于星期五\20點初始發(fā)熱的患者，IL-6是最好的反應(yīng)患者預(yù)后的標志物通過IL-6、PCT、CRP的濃度評估初試發(fā)熱患者生存的ROC曲線分析FraunbergerP,WangY,HollerE,ParhoferKG,NagelD,WalliAK,etal.Prognosticvalueofinterleukin6,procalcitonin,andC-reactiveproteinlevelsinintensivecareunitpatientsduringfirstincreaseoffever.Shock2006,26:10–12.當(dāng)前第14頁\共有29頁\編于星期五\20點二、敗血癥及膿毒癥的診斷當(dāng)特異性保持約95%時，各標志物預(yù)測早發(fā)性新生兒膿毒癥的cut-off值IL-6診斷膿毒癥cut-off值設(shè)為250pg/ml時，其特異性高達94%L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen

&F.Ebbesen.Earlyandlatemarkersforthedetectionofearly-onsetneonatalsepsis.DanMedBull2008;55:219-23當(dāng)前第15頁\共有29頁\編于星期五\20點新生兒敗血癥的早期診斷當(dāng)前第16頁\共有29頁\編于星期五\20點新生兒敗血癥的早期診斷當(dāng)前第17頁\共有29頁\編于星期五\20點新生兒敗血癥的早期診斷當(dāng)前第18頁\共有29頁\編于星期五\20點IL-6在膿毒癥的早期階段快速升高

IL-6水平的升高提示患者有發(fā)生膿毒癥的高危風(fēng)險膿毒癥患者各種生物標志物的水平變化膿毒癥的早期預(yù)警指標KonradReinhart,MichaelMeisner,FrankM.Brunkhorst.MarkersforSepsisDiagnosis:WhatisUseful?CritCareClin,2006,22:503–519當(dāng)前第19頁\共有29頁\編于星期五\20點三、膿毒癥嚴重程度及預(yù)后的評估OberholzerA.,etal.Shock.2005;23(6):488-93n=281IL-6與膿毒癥嚴重程度正相關(guān)；半衰期1h，能快速反應(yīng)治療效果。當(dāng)前第20頁\共有29頁\編于星期五\20點21Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.診斷預(yù)后監(jiān)測膿毒癥診斷的生物標志物當(dāng)前第21頁\共有29頁\編于星期五\20點膿毒癥主要的生物標志物IL-6：“預(yù)警”標志物由IL-1andTNF-誘導(dǎo)產(chǎn)生

出現(xiàn)時間1小時內(nèi)

半衰期 約1小時CRP：輔助診斷標志物

由IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生

出現(xiàn)時間IL-6產(chǎn)生后12-48小時

半衰期 約20小時PCT：確診標志物由內(nèi)毒素,IL-6等誘導(dǎo)產(chǎn)生

出現(xiàn)時間IL-6產(chǎn)生24小時后

半衰期約24小時

Patient204,male,77yearsdataFeldkirch01002003004005006007008009001000dayIL-6[pg/mL]051015202530CRP[mg/L]PCT[ng/mL]IL-6CRPPCTIL-6474.7941310.9252.7128.990.2890.86139.8172.576.5559.0549.4147.4326.6416.16CRP4.686.2722.6323.8917.215.5115.615.6916.5217.0612.749.768.929.734.19PCT1.261.611.320.9160.5630.4090.3540.2430.4290.8510.810.5610.4650.3230.19311234567891011121314當(dāng)前第22頁\共有29頁\編于星期五\20點IL-6&PCT&CRP聯(lián)合應(yīng)用持續(xù)動態(tài)監(jiān)測顯示：

IL-6

是第一個升高的血清標志物.

IL-6在出現(xiàn)明顯的臨床癥狀之前即發(fā)生升高.IL-6在SIRS與非SIRS之間的水平有明顯的區(qū)別

PCT峰值在

24以后出現(xiàn)

CRP非特異性升高CRP

在SIRS和非SIRS之間沒有明顯的區(qū)別

IL-6是細菌感染、SIRS/膿毒癥早期敏感性的預(yù)警指標

PCT的峰值出現(xiàn)較晚，是（細菌感染性）膿毒癥的高特異性的指標.

CRP輔助診斷指標

三者聯(lián)合，持續(xù)動態(tài)監(jiān)測膿毒癥、敗血癥高危人群，具有早期發(fā)現(xiàn)和早期治療的重要意義。當(dāng)前第23頁\共有29頁\編于星期五\20點實驗室診斷與監(jiān)測感染（高危人群）發(fā)生膿毒癥的評估IL-6疑似膿毒癥診斷體溫心率呼吸WBCPCTIL-6CRP膿毒癥治療評估體溫心率呼吸PCTIL-6當(dāng)前第24頁\共有29頁\編于星期五\20點術(shù)后的頭號對手