生長抑素(ss)聯(lián)合生長激素(GH)對重癥胰腺炎(SAP)的治療

急性胰腺炎（AP）的發(fā)病率日益增多重癥急性胰腺炎（SAP）約占整個急性胰腺炎的10~20%重癥急性胰腺炎又稱急性出血、壞死性胰腺炎,其起病急,發(fā)病快,病情復(fù)雜,并發(fā)癥多,是病死率高的危重病之一，死亡率高達(dá)40~70%。急性胰腺炎當(dāng)前第1頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)

重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制主要是由于多種誘因引發(fā)各種胰酶的異常激活,致使胰腺細(xì)胞自身溶解和破壞,啟動全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),使機(jī)體處于免疫變態(tài)反應(yīng)狀態(tài),過度激活的白細(xì)胞,釋放大量氧自由基(OFR)及炎癥遞質(zhì),產(chǎn)生級聯(lián)放大效應(yīng),加重了局部的病理變化,并參與胰腺組織及胰外器官損傷,導(dǎo)致多器官功能不全綜合征(MODS),甚至多器官功能衰竭(MOF)當(dāng)前第2頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)酶原激活部位胰蛋白酶原酶原活性酶胰蛋白酶腸激酶當(dāng)前第3頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)激活機(jī)制激活肽酶活性Exposedcatalyticdomain胰蛋白酶胰蛋白酶原TAP蛋白酶酶原當(dāng)前第4頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)

病因胰蛋白酶激活胰酶活化釋放淀粉酶舒緩素彈力蛋白酶脂肪酶磷脂酶A卵磷脂溶血卵磷脂血尿酶增加血管損害出血、擴(kuò)張休克、疼痛胰腺壞死溶血腹膜炎脂肪壞死多臟器損害當(dāng)前第5頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)

治療

AP總的治療原則禁食、甚至胃腸減壓減少和抑制胰腺分泌抑制胰酶活性糾正水電解質(zhì)紊亂抗感染防止和治療并發(fā)癥對癥治療當(dāng)前第6頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽，與天然的生長抑素在化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用方面完全相同抑制垂體生長激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和催乳類的釋放抑制各種胃腸激素的釋放，抑制胃泌素、促胰液素、膽囊收縮素、胃動素、胰高血糖素、腸高血糖素等的釋放抑制胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶及唾液淀粉酶的分泌注射用生長抑素當(dāng)前第7頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)消化內(nèi)科的臨床應(yīng)用嚴(yán)重急性食道靜脈曲張出血嚴(yán)重急性消化性潰瘍出血急性胰腺炎ERCP術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和治療緩解與胃腸內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀和體征當(dāng)前第8頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)生長抑素與奧曲肽的比較化學(xué)名奧曲肽生長抑素半衰期90～120分鐘1～3分鐘抑制生長激素70分鐘1分鐘抑制胰高糖素23分鐘1分鐘抑制胰島素3分鐘1分鐘給藥途徑皮下、肌肉、或靜脈點(diǎn)滴靜脈點(diǎn)滴不良反應(yīng)輕微輕微當(dāng)前第9頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)指南中關(guān)于生長抑素的應(yīng)用生長抑素及其類似物(奧曲肽)可以通過直接抑制胰腺外分泌而發(fā)揮作用，主張在重癥急性胰腺炎治療中應(yīng)用。生長抑素制劑用法：首次劑量250μg，繼以250μg/h維持；停藥指證為：臨床癥狀改善、腹痛消失，和/或血清淀粉酶活性降至正常。中國急性胰腺炎診治指南:ChinJDigDis.2013當(dāng)前第10頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)Meta-analysisofsomatostatin,octreotideandgabexatemesilateinthetherapyofacutepancreatitisAndriulliAetal.AlimentPharmacolTher.2008;12(3):237-45.當(dāng)前第11頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)小結(jié)

生長抑素和奧曲肽都可減少急性胰腺炎的死亡率；加貝酯對死亡率無影響但可減少并發(fā)癥的發(fā)生。生長抑素及類似物與加貝酯合用可使急性胰腺患者獲益。當(dāng)前第12頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)

然而SAP除引起酶的自身消化外還會引起全身炎癥反應(yīng)綜合癥SIRS和機(jī)體高代謝狀態(tài)，因此，單用生長抑素或聯(lián)合加貝酯治療SAP也有一定局限性。

SAP早期即可發(fā)生胰腺血流灌注減少和毛細(xì)血管微循環(huán)障礙,造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,胰管通透性增加和氧自由基的大量生成,由此激活更多的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子,機(jī)體經(jīng)過第二次打擊出現(xiàn)SIRS。大量的炎癥細(xì)胞因子的釋放,形成鏈鎖放大的瀑布效應(yīng),從而損傷細(xì)胞膜,造成MODS。當(dāng)前第13頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)OgawaM.Acutepancreatitisandcytokines‘‘thesecondattack’’bysepticcomplication

leadsto

organ

failure.Pancreas．1998，16：312315當(dāng)前第14頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)胰腺細(xì)胞損傷巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞激活、遷移入組織胰酶受激活釋出釋放細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PAF內(nèi)皮細(xì)胞損傷微循環(huán)障礙缺血；血管通透性增加腸管屏障功能失常應(yīng)激性高代謝當(dāng)前第15頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)腸管屏障功能失調(diào)腸菌移位感染、內(nèi)毒素釋出再激活巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞高細(xì)胞因子血癥第二次打擊全身性炎癥反應(yīng)中性粒細(xì)胞在主要器官內(nèi)堆積多器官功有失常（MODS）器官衰竭（MOF）重癥胰腺炎多器官功能失常和衰竭的發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第16頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)SS聯(lián)合GH背景國外文獻(xiàn)有報道采用TNF抗體,IL-1拮抗劑，腹腔清洗，血漿置換及血液透析等方法來治療SAP，其目的均為消除體內(nèi)過多的炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，阻斷炎癥介質(zhì)或炎性細(xì)胞因子鏈的啟動，減少其對組織細(xì)胞的損害，預(yù)防SIRS向MODS甚至MOF發(fā)展。然而，單一的抑制細(xì)胞因子不能達(dá)到阻止細(xì)胞因子鏈啟動的作用。而且，SAP在SIRS之外還可引發(fā)超高代謝，低蛋白血癥，免疫功能失調(diào)等。NormanJ.Theroleofcytokinesinthepathogensisofacutepancreatitis,AmJSurg175,2003:76-83

因此，很多學(xué)者提出生長抑素和生長激素聯(lián)合應(yīng)用治療SAP的設(shè)想，并成為當(dāng)今治療SAP的熱點(diǎn)。其目的主要為多水平阻斷炎性介質(zhì)的釋放，阻斷炎性細(xì)胞因子鏈的啟動，改善胃腸道粘膜屏障功能，減少腸道內(nèi)源性毒素的移位。當(dāng)前第17頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)

生長激素(growthhormone，GH)為代謝類激素具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，可以多水平阻斷炎性介質(zhì)釋放,維護(hù)腸粘膜屏障功能完整性,改善營養(yǎng)代謝的作用。GH的作用主要由IGF-1（胰島素樣生長因子）介導(dǎo)，抑制肝臟和骨骼肌的蛋白質(zhì)分解，加速肝臟合成白蛋白的速度，增加氨基酸和葡萄糖的攝取，促進(jìn)糖原合成。當(dāng)前第18頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)正常常生理條件下，IGF-1有促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞再生、分化的作用，病理情況下，腸黏膜受損，IGF-1可有助其修復(fù)，從而維護(hù)小腸黏膜正常的結(jié)構(gòu)與功能。對放射性腸炎、小腸切除、燒傷等的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，給予外源性IGF-1恢復(fù)循環(huán)中IGF-1水平后，腸上皮細(xì)胞DNA、蛋白合成增加，腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能均得到不同程度恢復(fù)。因此，GH的促合成代謝作用依賴于組織充足的IGF-1反應(yīng)。

HowarthGS，F(xiàn)raserR，F(xiàn)risbyCL，etalEffectsofinsulin-like

growthfactor-1

administrationOnradiationenteritisinratsScand

JGastroentero，1997．32：1118—1124當(dāng)前第19頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)

SS和GH聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善SAP患者的預(yù)后，其可能的作用機(jī)制是通過激活I(lǐng)GF-1和IGFBP-3，從而加強(qiáng)腸道黏膜屏障功能，減輕內(nèi)毒素和細(xì)菌移位，減輕急性期炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的過度釋放，糾正SAP時的低蛋白血癥，提高機(jī)體的免疫能力等多層次、多水平阻止SAP時的高應(yīng)激反應(yīng)，避免SAP向MOF方向發(fā)展。AlgulH,SchmidRM.Acutepancreatitis:etiology,diagnosisandtherapy.MedMonatsschrPharm.2009;32(7):242Y247.當(dāng)前第20頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)ProtectiveEffectsofSaizeninCombinationWith

StilaminonIntestinalMucosaofaRabbit

ModelofSevereAcutePancreatitisYanLu,MM,YanmeiYu,MM,TMeilanYang,MM,tHuiLiu,PhD,BinLi,MM,andHongweiXu,PhD當(dāng)前第21頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)當(dāng)前第22頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)王興鵬.生長抑素與生長激素聯(lián)合應(yīng)用治療重癥急性胰腺炎多中心對照臨床初步研究［J］1.中華消化雜志，2004:24:230-4聯(lián)合治療組APACHEⅡ評分和Binder合評分并癥評分于人院第3天和第7天較SS治療組顯著降低(P<0．05)。當(dāng)前第23頁\共有26頁\編于星期四\19點(diǎn)

SS和GH聯(lián)合應(yīng)用對胰酶的降低作用不顯著。GH有促進(jìn)胰酶合成的作用，可能部分抵消了SS抑制胰酶分泌與釋放的功能。SS和GH聯(lián)合應(yīng)用與單用SS相比，雖然不能明顯降低胰酶水平，但可明顯減輕胰腺炎性反應(yīng)，改善預(yù)后，降低死亡率。聯(lián)合應(yīng)用SS和GH改善預(yù)后的機(jī)制可能與其能早期增強(qiáng)腸黏膜屏障功能、減輕內(nèi)毒素和細(xì)菌移位有關(guān)，可避免SAP向MOF方向發(fā)展。小