格華止型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療演示文稿

格華止型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療演示文稿1當(dāng)前第1頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)（優(yōu)選）格華止型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療當(dāng)前第2頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)3死亡百分比50403020100缺血性心臟病其他心臟病糖尿病癌癥卒中感染其他糖尿病患者死亡原因的分布

BonowRO,etal.AmJMed.2004;116(5A)2S-10S.當(dāng)前第3頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)

ADVANCEUKPDS安慰劑組發(fā)生相關(guān)事件例數(shù)

磺脲類/胰島素組二甲雙胍組大血管事件#520319126微血管事件*47722278ADVANCE和UKPDS研究顯示：糖尿病患者大血管事件發(fā)生率高于微血管事件#臨床事件*亞臨床病變?yōu)橹鱌atelA,etal.Lancet.2007;370(9590):829-40.HolmanRR,etal,NEnglJMed.2008;359(15):1577-894當(dāng)前第4頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)5糖尿病與癌癥發(fā)生風(fēng)險提高相關(guān)癌癥

RR(95%CI)肝臟(El-Seragetal.2006)13項(xiàng)病例對照研究2.50(1.8–3.5)7項(xiàng)隊(duì)列研究2.51(1.9–3.2)胰腺(Huxleyetal.2005)17項(xiàng)病例對照研究1.94(1.53–2.46)19項(xiàng)隊(duì)列研究1.73(1.59–1.88)腎臟

(Lindbladetal.1999,Washioetal.2007)1項(xiàng)隊(duì)列研究1.50(1.30–1.70)1項(xiàng)隊(duì)列研究2.22(1.04–4.70)子宮內(nèi)膜(Fribergetal.2007)13項(xiàng)病例對照研究2.22(1.80–2.74)3項(xiàng)隊(duì)列研究1.62(1.21–2.16)直結(jié)腸(Larssonetal.2005)6項(xiàng)病例對照研究1.36(1.23–1.50)9項(xiàng)隊(duì)列研究1.29(1.16–1.43)膀胱(Larssonetal.2006)7項(xiàng)病例對照研究1.37(1.04–1.80)3項(xiàng)隊(duì)列研究1.43(1.18–1.74)非何杰金氏淋巴瘤(Mitrietal.2008)5項(xiàng)隊(duì)列研究1.41(1.07–1.88)11項(xiàng)病例對照研究1.12(0.95–1.31)乳腺(Larssonetal.2007)5項(xiàng)病例對照研究1.18(1.05–1.32)15項(xiàng)隊(duì)列研究1.20(1.11–1.30)前列腺(Kasper&Giovannucci2006)9項(xiàng)病例對照研究0.89(0.72–1.11)10項(xiàng)隊(duì)列研究0.81(0.71–0.92)VigneriP,etal.EndocrRelatCancer.2009;16(4):1103-23.當(dāng)前第5頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)6內(nèi)容二甲雙胍降低大血管血管并發(fā)癥風(fēng)險的證據(jù)對心血管危險因素的影響延緩動脈粥樣硬化二甲雙胍不增加體重的證據(jù)二甲雙胍強(qiáng)效降糖，機(jī)制全面耐受性良好、低血糖風(fēng)險小新藥研發(fā)及復(fù)方制劑均以二甲雙胍作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)當(dāng)前第6頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)7二甲雙胍全面干預(yù)CVD危險因素5Defronzo:二甲雙胍可以改善胰島素敏感性1僅二甲雙胍能降LDL-C達(dá)10mg/dl4二甲雙胍不增加體重4全面降糖機(jī)制，降低A1c達(dá)1-2%2DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.JournalofDiabetesandItsComplications.Although12;2:110-119,1998.輕微降低舒張壓3當(dāng)前第7頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展Nature.2008;451:953-9578當(dāng)前第8頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)二甲雙胍其他抗動脈粥樣化作用作用潛在有益影響 氧化

細(xì)胞凋亡,氧化損傷

內(nèi)皮粘附分子 動脈粥樣化形成

單核細(xì)胞

→巨噬細(xì)胞

動脈粥樣化形成

巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)

動脈粥樣化形成

改善微循環(huán)

血流營養(yǎng)改善胰島素抵抗以外，二甲雙胍改善纖維蛋白溶解和血脂譜KurukulasuriyaRetal.Diabetes1999;48Suppl:A315;Pavlovi?Detal.DiabetesObesMetab2000;2:251-6;MamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6.WiernspergerNFetal.DiabetesMetab2003;29:6S77-879當(dāng)前第9頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)10口服降糖藥對動脈粥樣性血管疾病的

實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物的影響實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)磺脲類二甲雙胍TZD格列奈類α-糖苷酶抑制劑PAI-1?↓↓↓?TPA?↑↑↑?血小板聚集?/↓↓?/↓?/↓?內(nèi)皮反應(yīng)性(FMD)?↑↑↑?氧化應(yīng)激?↓↓?↓hs-CRP?↓↓?↓纖維蛋白原?↓↓?↓內(nèi)膜中層厚度?↓/?↓?↓血管細(xì)胞黏附?↓↓?--高胰島素血癥↑↓↓↑?UwaifoGI,etal.AmJCardiol.2007;99(4A):51B-67B.

當(dāng)前第10頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)UKPDS34證明：

較單純飲食控制、磺脲和胰島素治療:

二甲雙胍(格華止?)更具有心血管保護(hù)作用糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)心肌梗死磺脲類/胰島素二甲雙胍(格華止?)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*與飲食治療比較，P<0.05相對事件危險性改變(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.11當(dāng)前第11頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)中位試驗(yàn)后隨訪8.8年后集合終點(diǎn) 1997 2007任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn) RRR:

32% 21%

P:

0.0023 0.01微血管疾病 RRR: 29% 16%

P:

0.19 0.31心肌梗死 RRR:

39% 33%

P:

0.010 0.005全因死亡 RRR:

36% 27%

P:

0.011 0.002RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS試驗(yàn)后10年隨訪：

二甲雙胍(格華止?)強(qiáng)化治療組患者10年后大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險的獲益具有后續(xù)效應(yīng)HolmanRRetal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-89.12當(dāng)前第12頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)回顧性隊(duì)列分析：二甲雙胍治療新診斷T2DM患者的嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險較小MargolisDJ,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2008;17(8):753-9.胰島素磺脲類二甲雙胍格列奈類噻唑烷二酮健康信息網(wǎng)（THIN）數(shù)據(jù)庫回顧性隊(duì)列分析

入選英國約300個英聯(lián)邦GP醫(yī)療中心的63579名糖尿病患者

任何嚴(yán)重的心血管事件包括心梗，不穩(wěn)定性心絞痛，心臟性死亡，再灌注治療0.512新診斷2型糖尿病2002-2006，5644例對該治療有利對該治療不利評估時經(jīng)過包括CVD病史（心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、心臟介入證明的動脈粥樣硬化性心血管疾?。┑鹊幕祀s因素的調(diào)整13當(dāng)前第13頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)DIGAMI2：二甲雙胍有效改善2型糖尿病患者心梗后的預(yù)后MellbinLG,etal.EurHeartJ.2008Jan;29(2):166-76.二甲雙胍(200/981)*死亡(33/173)**心血管死亡(24/139)**死亡/再梗/卒中(56/304)**再梗/卒中(28/176)**非致死性心梗或卒中（p=0.03）非致死性心?；蜃渲校╬=0.0007）藥物更好藥物更差風(fēng)險率磺脲類(268/913)*死亡(51/155)**心血管死亡(41/122)**死亡/再梗/卒中(80/280)**再梗/卒中(40/164)**胰島素(690/491)*死亡(134/72)**心血管死亡(105/58)**死亡/再梗/卒中(243/117)**再梗/卒中(145/59)**心肌梗死后：隨訪2.2年14*：出院時用藥患者數(shù)/出院時不用藥患者數(shù)**：用藥組發(fā)生終點(diǎn)事件患者數(shù)/不用藥組發(fā)生終點(diǎn)事件患者數(shù)當(dāng)前第14頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)PRESTO研究：二甲雙胍在PTCA后可顯著降低死亡及心梗風(fēng)險a

血運(yùn)重建、心肌梗死或死亡隨訪時間（天）累計(jì)無事件比例a0100200150250500.50.60.70.80.91.0二甲雙胍治療n=887胰島素和磺脲類藥物治療n=1110Kaplan-Meier分析,p=0.005死亡 1% 3%*心肌梗死 1% 3%*血運(yùn)重建 20% 22%單個終點(diǎn)

二甲雙胍其他KaoJ,etal.AmJCardiol2004;93(11):1347-50.15當(dāng)前第15頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)薈萃分析證明，二甲雙胍降低心血管

死亡風(fēng)險顯著優(yōu)于其他降糖藥物研究數(shù)患者數(shù)優(yōu)勢比(95%CI)119860.85(0.69-1.05)113850.74(0.62-0.89)9130460.81(0.60-1.08)0.60.70.80.911.11.2心血管事件發(fā)生率心血管死亡率全因死亡傾向于二甲雙胍傾向于任何對照組SelvinE,etal.ArchInternMed.2008;168(19):2070-80.16當(dāng)前第16頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)17內(nèi)容二甲雙胍降低大血管血管并發(fā)癥風(fēng)險的證據(jù)

對心血管危險因素的影響延緩動脈粥樣硬化二甲雙胍不增加體重的證據(jù)二甲雙胍強(qiáng)效降糖，機(jī)制全面耐受性良好、低血糖風(fēng)險小新藥研發(fā)及復(fù)方制劑均以二甲雙胍作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)當(dāng)前第17頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)肥胖是導(dǎo)致糖尿病相關(guān)死亡

增加的獨(dú)立危險因素YanLL,etal.JAMA.2006;295(2):190–8.心血管風(fēng)險等級糖尿病死亡的風(fēng)險

(危害比)1001010.1低風(fēng)險輕-中度風(fēng)險中度風(fēng)險中-高度風(fēng)險高度風(fēng)險BMI分級：正常體重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖(BMI>=30kg/m2)18當(dāng)前第18頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)中國BMI正常的2型糖尿病和

糖尿病前期人群中，約27~45%伴中心性肥胖19王惠君等.中國流行病學(xué)雜志..2008;29(10):953-62.HeY,etal.PublicHealthNutr.2009Aug;12(8):1078-84.2002年中國營養(yǎng)與健康調(diào)查2006年中國營養(yǎng)與健康調(diào)查BMI<24腰高比≥0.5BMI18.5~23.99腰圍≥85(男)/80(女)當(dāng)前第19頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)20薈萃分析顯示：二甲雙胍對體重的影響

——不會增加體重BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.有利于第一個藥物不利于第一個藥物合并效應(yīng)(95%CI)研究數(shù)(人數(shù))-2-1012345體重（Kg）的權(quán)重平均差SUvs.二甲雙胍(RCTs≥24周)二甲雙胍+SUvs.二甲雙胍SUvs.二甲雙胍(RCTs<24周)TZDvs.二甲雙胍SUvs.AcarboseTZDvs.SUSUvs.二甲雙胍+SUSUvs.Repag3.5(3.0-4.0)4(538)2.4(1.1-3.6)9(1871)1.9(1.4-2.4)8(1374)1.9(0.5-3.3)6(2143)1.9(0.2-4.0)5(397)1.1(-0.9至3.1)3(368)0.05(-0.5至0.6)5(1011)0.03(-1.0至1.0)10(2006)大部分口服降糖藥會增加1-5公斤體重當(dāng)前第20頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)均數(shù),治療時間:6個月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)肌肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降%4%4%9%7%11%15%沒有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS二甲雙胍體重控制源自降低體脂，特別是內(nèi)臟脂肪，對肌肉質(zhì)量無影響KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).21當(dāng)前第21頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)22內(nèi)容二甲雙胍降低大血管血管并發(fā)癥風(fēng)險的證據(jù)對心血管危險因素的影響延緩動脈粥樣硬化二甲雙胍不增加體重的證據(jù)二甲雙胍強(qiáng)效降糖，機(jī)制全面耐受性良好、低血糖風(fēng)險小新藥研發(fā)及復(fù)方制劑均以二甲雙胍作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)當(dāng)前第22頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)23二甲雙胍降糖機(jī)制全面，

針對病理生理,多重干預(yù)KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol.2006;547(1-3):192-9.減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平間接改善胰島素敏感性改善β細(xì)胞對葡萄糖的應(yīng)答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂

肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖二甲雙胍當(dāng)前第23頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)24二甲雙胍通過激活A(yù)MPK降低血糖ZhouG,etal.JClinInvest.2001;108(8):1167-74.二甲雙胍磷?；?激活A(yù)MPK↓SREBP-1表達(dá)↓SREBP-1活性↓肝基因表達(dá)：FAS，L-PK，S14↓ACC活性↓肝FA,VLDL合成（↑肝FA氧化）↓肝脂肪化↑肝胰島素敏感性↑

肌肉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)↓肝糖輸出↓血糖↓甘油三酯當(dāng)前第24頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)25AMPK參與體內(nèi)很多代謝過程LongYC,etal.JClinInvest.2006;116(7):1776-83.

肝臟降低血糖水平降低異位脂肪沉著改善胰島素敏感性骨骼肌降低肝糖輸出降低脂質(zhì)合成提高脂質(zhì)氧化提高葡萄糖攝取提高脂質(zhì)氧化提高線粒體發(fā)生脂肪組織胰腺降低脂解降低脂肪生成降低循環(huán)中的脂質(zhì)降低異位脂肪沉著改善胰島素敏感性減少胰島素分泌降低胰島素水平AMPK當(dāng)前第25頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)26ADA/EASD權(quán)威認(rèn)證：

二甲雙胍治療高血糖

——是最強(qiáng)效口服降糖藥物之一干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)二甲雙胍1-2胰島素1.5-3.5磺脲類1-2格列奈類0.5-1.5噻唑烷二酮類0.5-1.4GLP-1類似物0.5-1.0α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8普蘭林肽0.5-1.0DPP-4抑制劑0.5-0.8NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.當(dāng)前第26頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)27內(nèi)容二甲雙胍降低大血管血管并發(fā)癥風(fēng)險的證據(jù)對心血管危險因素的影響延緩動脈粥樣硬化二甲雙胍不增加體重的證據(jù)二甲雙胍強(qiáng)效降糖，機(jī)制全面耐受性良好、低血糖風(fēng)險小新藥研發(fā)及復(fù)方制劑均以二甲雙胍作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)當(dāng)前第27頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)格華止劑量效應(yīng)研究證實(shí)：

1000mg-2500mg/d時消化系統(tǒng)紊亂無顯著差別

劑量小于2000mg/d時，因消化系統(tǒng)紊亂停藥率低于5%二甲雙胍劑量

(mg/day)%患者消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生率消化系統(tǒng)紊亂停藥率GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.28消化系統(tǒng)紊亂包括腹瀉、惡心、消化不良、食欲減退當(dāng)前第28頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)2929UKPDS73研究：二甲雙胍(格華止?)治療的低血糖發(fā)生風(fēng)險低于磺脲類與胰島素WrightAD,etal.JDiabetesComplications.2006;20(6):395-401.低血糖分級標(biāo)準(zhǔn):1級:癥狀短暫且不影響日?；顒?2級:暫時喪失活動能力但不需要他人幫助;3級:喪失活動力且需要他人幫助;4級:需要就醫(yī)或注射葡萄糖.05101520253035所有低血糖2-4級低血糖低血糖年發(fā)生率（%）二甲雙胍飲食磺脲類基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)+餐時胰島素1.21.70.87.921.232.60.13.85.50.3當(dāng)前第29頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)格華止?口服藥代動力學(xué)：無肝膽代謝吸收Tmax2.5ht?1.5–4.9h絕對生物利用度50–60%峰值血漿濃度通常<1mg/mL(6mM)分布蛋白結(jié)合5%分布容積63–276L肝膽代謝無代謝排泄尿中原形排泄Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage?)30當(dāng)前第30頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)與FDA商議制定的COSMIC研究解除了

二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒問題的困惑二甲雙胍干預(yù)與傳統(tǒng)治療的結(jié)局比較研究(COSMIC)飲食或磺脲類血糖未控制的2型糖尿病患者，隨機(jī)

(4:1),開放,活性對照,平行組，為期1年的臨床試驗(yàn)二甲雙胍

(n=7227)vs.其他常規(guī)治療

(n=1505)主要終點(diǎn):嚴(yán)重不良事件,死亡,住院

95%把握度檢測二甲雙胍治療的發(fā)生率為5/10,000病人年的事件CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.

31當(dāng)前第31頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)在排除二甲雙胍使用禁忌癥之后，

COSMIC研究未觀察到乳酸酸中毒發(fā)生二甲雙胍(n=7227)常規(guī)治療

(n=1505)p全因死亡：1.1(0.9to1.4)1.3(0.8–2.0)0.596全因住院：9.4(8.8to10.1)10.4(8.9to12.1)0.229乳酸酸中毒住院或死亡未觀察到乳酸酸中毒其他代謝原因住院0.9(0.7to1.2)0.9(0.5to1.6)1.000優(yōu)勢比(95%CI)CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.32當(dāng)前第32頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)33內(nèi)容二甲雙胍降低大血管血管并發(fā)癥風(fēng)險的證據(jù)

對心血管危險因素的影響延緩動脈粥樣硬化二甲雙胍不增加體重的證據(jù)二甲雙胍強(qiáng)效降糖，機(jī)制全面耐受性良好、低血糖風(fēng)險小新藥研發(fā)均以二甲雙胍作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)當(dāng)前第33頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)34二甲雙胍是新研發(fā)降糖藥物的

首選活性對照或聯(lián)合治療研究對象出處首篇發(fā)表的聯(lián)合治療的文獻(xiàn)結(jié)論沙格列汀(saxagliptin)DiabetesObesMetab.2009Jun;11(6):611-22Saxagliptingivenincombinationwithmetforminasinitialtherapyimprovesglycaemiccontrolinpatientswithtype2diabetescomparedwitheithermonotherapy:arandomizedcontrolledtrial.沙格列汀+二甲雙胍作為初始降糖治療顯著改善血糖參數(shù)且耐受性與單藥相似西他列汀(sitagliptin)DiabetesCare.2006;29(12):

2638-43Efficacyandsafetyofthedipeptidylpeptidase-4inhibitorsitagliptinaddedtoongoingmetformintherapyinpatientswithtype2diabetesinadequatelycontrolledwithmetforminalone已批mono適應(yīng)癥，在SFDA申請與二甲雙胍聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥西他列汀+二甲雙胍治療有效且耐受性良好利拉魯肽(Liraglutide)ExpClinEndocrinolDiabetes.2006;114(8):417-23.FiveweeksoftreatmentwiththeGLP-1analogueliraglutideimprovesglycaemiccontrolandlowersbodyweightinsubjectswithtype2diabetes利拉魯肽+二甲雙胍改善空腹血糖，較二甲雙胍+格列美脲降低體重DiabetMed.2005;22(8):1016-23.Effectsofliraglutide(NN2211),along-actingGLP-1analogue,onglycaemiccontrolandbodyweightinsubjectswithType2diabetes.與二甲雙胍相比，利拉魯肽一天一次改善血糖控制和體重，并顯示安全且總體耐受性良好。艾塞那肽(Exenatide)DiabetesCare.2003;26(8):2370-7.Effectonglycemiccontrolofexenatide(syntheticexendin-4)additivetoexistingmetforminand/orsulfonylureatreatmentinpatientswithtype2diabetes艾塞那肽+二甲雙胍或SU后可達(dá)到理想的降糖效果當(dāng)前第34頁\共有38頁\編于星期五\10點(diǎn)35二甲雙胍是其他降糖藥

復(fù)方制劑的首選藥物復(fù)方治劑名稱研發(fā)公司Avandamet(二甲雙胍+羅格列酮)葛蘭素史克ACTO