ICH指南指導原則Q8(R2)藥品研發(fā)課件

QQ8（R2）

藥品研發(fā)Q目錄2.XXXXXX1.指導原則的目的ICH

Q8旨在對藥物研發(fā)和生產尋求一種預期的狀態(tài)，即：（1）通過有效的生產工藝設計，達到并保證產品質量和性能；（2）產品標準基于對配方設計和工藝因素如何影響產品性能的機制化的理解；（3）影響持續(xù)改進和連續(xù)“實時”確保質量的能力。2.XXXXXX達到藥品預期用途、滿足患者用藥需求↓1、歷史經(jīng)驗2、系統(tǒng)性方法→質量源于設計↓整合已有知識以及實驗設計研究的結果；運用質量風險管理以及知識管理｛達到藥品的預期質量，產品質量有更高水平的保障對藥品及其工藝的認知不斷更新為行業(yè)和監(jiān)管機構節(jié)約成本并提高效率1.指導原則的目的2.XXXXXX1.指導原則的目的藥品質量控制模式的變遷質量源于檢驗（QbT）第1階段質量源于生產（QbP）第2階段質量源于設計（QbD）第3階段2.XXXXXX2.質量源于設計（QbD）什么是質量源于設計（QbD）？?ICH第II部分：藥品研發(fā)–附加文本質量源于設計（Quality

byDesign,QbD）是一套系統(tǒng)的、基于充分的科學知識和質量風險管理的研發(fā)方法，從預先確定的目標出發(fā)，強調對產品和工藝的理解以及工藝控制。- 系統(tǒng)性的研發(fā)方法- 基于預先確定的目標- 基于科學知識和質量風險管理- QbD可用于API工藝開發(fā)、處方研發(fā)、工藝開發(fā)和分析方法開發(fā)?目標產品質量概況（Quality

Target

Product

Profile，QTPP）?關鍵質量屬性（Critical

Quality

Attributes，CQAs）?風險評估（Risk

Assessment）?設計空間（DesignSpace）?控制策略（Control

Strategy）?產品生命周期的管理和持續(xù)改進（Product

Lifecycle

ManagementandContinual

Improvement）2.質量源于設計（QbD）質量源于設計（QbD）的要素有哪些？2.XXXXXX2.質量源于設計（QbD）目標產品質量概況（QTPP）QTPP是藥品研發(fā)的基礎，能滿足藥物制劑安全性、有效性的質量特征。?預期的臨床用途，給藥途徑，劑型，給藥系統(tǒng)；?劑量和規(guī)格；?包裝容器密閉系統(tǒng)；?藥物釋放和藥代動力學的屬性；?藥品質量標準。2.XXXXXX2.質量源于設計（QbD）關鍵質量屬性（CQAs）CQAs是為了保證藥品質量，在適宜限度、范圍或者分布之內的物理、化學、生物學或者微生物學特性。?例如:

用于生產口服固體制劑的

A

原料藥，對晶型和粒度有明確要求，在生產過程中不使用金屬催化劑。?根據(jù)

ICH-Q6

要求，確定的

A

原料藥質量屬性包括以下項目:性狀、鑒別、含量測定、雜質(包括有機雜質，無機雜質和溶劑殘留)

、粒度、晶型。2.XXXXXX2.質量源于設計（QbD）2.XXXXXX2.質量源于設計（QbD）關鍵工藝參數(shù)（CPP）關鍵工藝參數(shù)（Critical

Process

Parameter

,CPP）是指其波動會影響到產品關鍵質量屬性而應該被監(jiān)測或控制的工藝參數(shù)，以確保能生產出預期質量的產品。?通常情況下,關鍵工藝參數(shù)的研究應當包括以下3方面:(1)

定義產品與工藝相關的關鍵質量屬性(CQAs)

;(2)

確定對關鍵質量屬性會產生潛在影響的工藝參數(shù);(3)

研究潛在關鍵工藝參數(shù)范圍,結合生產設備的控制能力確定關鍵工藝參數(shù)。2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）風險評估（Risk

Assessment）采用風險評估工具（見

ICHQ9），根據(jù)以往的經(jīng)驗和初始實驗數(shù)據(jù)對CQAs進行風險評估并進行風險等級分類，從而將原料屬性、工藝參數(shù)與制劑產品的CQAs進行關聯(lián)1。?風險評估是一個對影響產品質量的物料屬性和工藝參數(shù)進行鑒別和排序的過程，從而確定重要參數(shù)，加深對工藝的理解。?通常，風險評估在藥品研發(fā)的早期進行，而隨著所獲得的信息和知識的增加，該評估還需反復進行。2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）風險評估（Risk

Assessment）2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）設計空間（DesignSpace）設計空間是已被證明能保證產品質量的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用的范圍。知識空間設計空間控制空間1在申報并被批準的設計空間內所進行的生產工藝改進無需再進行注冊評審。2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）設計空間（DesignSpace）?變量選擇:工藝參數(shù)、物料屬性?在申報資料中對設計空間的介紹：數(shù)學關系式、相關函數(shù)、變量組合等?單元操作設計空間：獨立操作、覆蓋多個操作?設計空間與設計規(guī)模之間的關系：是否與生產規(guī)模相關?設計空間與證明了的可接受范圍的比較?設計空間與失敗邊緣2.XXXXXX1.設計空間（DesignSpace）2.質量源于設計（QbD）2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）控制策略（Control

Strategy）控制策略(Control

Strategy)：根據(jù)當前對產品和工藝的了解，為確保工藝性能和產品質量而計劃進行的一系列控制。? 物料屬的控制，以其對工藝性能或產品質量的影響為基礎；? 產品質量標準；? 對下游操作或成品質量有影響的單元操作的控制；? 替代成品檢驗的過程控制或實時放行檢驗；? 確認多變量預測模型的監(jiān)控程序（如定期的全面產品檢測）。2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術過程分析技術(Process

Analytical

Technology,

PAT)：通過實時測定（如在工藝過程中測定）原料、中間體和過程中的關鍵質量和性能屬性，建立一個設計、分析及生產控制體系，以確保最終產品質量。2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術?近線檢測（at-line）、在線檢測（on-line）、線內檢測（in-line）↓生產區(qū)域內探頭與轉向的物量流連接實時，探頭直接接觸物量流2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術PAT方法介紹1、光譜法：紅外光譜法、拉曼光譜、紫外-可見吸收光譜法、原子發(fā)射光譜法等2、色譜法：氣相色譜、液相色譜等3、質譜法：有機質譜儀、無機質譜儀、同位素質譜儀等2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術NIR技術：? NIR

技術利用生產過程中實時采集的近紅外光譜圖，建立定性及定量模型，預測或實時監(jiān)測藥品生產過程關鍵質量屬性的變化。? 如圖，采用在線

NIR

技術，對生產過程中主成分（API）及輔料的含量進行實時定量研究。2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術NIR技術與光學成像技術的結合：? 光學成像技術：在線監(jiān)測流化床造粒過程? NIR技術：圖像提供實時信息

實現(xiàn)了實時在線監(jiān)測流化床造粒2.XXXXXX1.2.質量源于設計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術PAT的優(yōu)勢：1）在生產過程中產生更多數(shù)據(jù)來改善工藝；2）在生產過程中加強監(jiān)測，提高對產品和工藝的理解；3）實現(xiàn)了非破壞性檢測，從而提高了生產和庫存效率。?實現(xiàn)實時放行檢測?成品最終檢驗的可選擇性?不能代替GMP要求的批放行檢驗2.XXXXXX1.? 基于科學和風險評估的設計空間（處方和工藝）?輸入控制原料藥的粒度原料藥的單個雜質和總雜質輔料的藥典質量標準? 終產品控制性狀膜衣片的鑒別采用HPLC法進行薄膜衣片的含量測定和含量均勻度崩解時間2.質量源于設計（QbD）控制策略（Control

Strategy）例：對膜衣片劑的整體控制策略? 過程控制制粒前混合的均勻度條狀物厚度和密度片芯的重量和硬度片芯的效價和含量均勻度2.XXXXXX1.產品生命周期的管理和持續(xù)改進2.質量源于設計（QbD）2.2.質量源于設計（QbD）傳統(tǒng)和QbD方法的比較方面?zhèn)鹘y(tǒng)研發(fā)策略QbD策略整個藥物研發(fā)? 主要根據(jù)經(jīng)驗? 研究通常每次只針對一個變量? 對物料屬性和工藝參數(shù)與藥品CQA間關系的系統(tǒng)化、相關機理的理解? 通過多元實驗來理解產品和工藝? 建立設計空間? 利用PAT工具生產工藝? 固定的? 主要依據(jù)初始的全規(guī)模進行工藝驗證? 注重工藝優(yōu)化和重現(xiàn)性? 在設計空間內可調節(jié)? 在生命周期內進行驗證，更理性的是采取持續(xù)性的工藝驗證? 注重控制策略和穩(wěn)健性? 采用統(tǒng)計學過程控制方法工藝控制? 進行過程中檢驗主要是為了決定工藝是否繼續(xù)? 離線分析? 采用PAT工具，并結合適當?shù)那梆伩刂坪头答伩刂? 工藝操作支持批準的持續(xù)改進2.2.質量源于設計（QbD）傳統(tǒng)和QbD方法的比較方面?zhèn)鹘y(tǒng)研發(fā)策略QbD策略產品的質量標準? 作為主要的控制方式? 以注冊時的批次數(shù)據(jù)為依據(jù)? 作為總體質量控制策略的一部分? 以所需的產品性能和相關支持數(shù)據(jù)為依據(jù)控制策略? 主要通過中間體（過程中物質）或成品檢驗控制藥品質量? 在充分了解產品和工藝的基礎上，通過風險控制策略來確保藥品的質量? 質量控制向上游移動，有進行實時放行檢驗或減少成品檢驗的可能性生命周期內管理? 被動的（即：解決問題，采取糾正措施）? 預防措施? 鼓勵持續(xù)改進2.XXXXXX3.影響藥品質量的因素原料藥的選擇? 在進行原料藥的選擇時，需要詳細考慮原料藥的溶解性、水分、粒度、結晶性、生物活性及滲透性等可能影響生物利用度的特征。? 例如，傾向于口服給藥的藥品，應該考慮選擇水溶性好、晶型穩(wěn)定、吸濕性低及化學穩(wěn)定性較好的化合物，從而降低開發(fā)風險。2.XXXXXX3.影響藥品質量的因素輔料的選擇? 藥用輔料是生產藥物制劑時所使用的賦形劑或或附加劑，是出活性成分外，含在藥物制劑中的所有物質。?

藥用輔料的用途很多，如：溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、重色劑、粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗粘著劑、抗氧劑、螯合劑、促滲透劑、pH調節(jié)劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑和反絮凝劑、助濾劑等。2.XXXXXX3.影響藥品質量的因素輔料的選擇根據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)（bioavailability

classification

system，BCS）對輔料進行選擇可以大大提高輔料選擇的科學性和藥品研發(fā)的成功率。參考：①王明娟,

胡曉茹,

戴忠,等.

新型的藥品質量管理理念“質量源于設計”[J].

中國新藥雜志,

2014(8):948-954.2.XXXXXX3.影響藥品質量的因素輔料的選擇? 選擇輔料時，不僅要考慮輔料和活性成分的配伍，還要考慮輔料和輔料之間的配伍。- 硬脂酸鎂與阿司匹林有配伍禁忌；- 羥甲淀粉鈉與抗壞血酸有配伍禁忌；- 聚維酮K30與硫柳汞（抑菌防腐劑）可形成復合物，降低硫柳汞抑菌能力；- 羧甲基纖維素鈉與山梨醇（吸濕性輔料）合用可使羧甲基纖維素鈉的崩解效率降低。? 原、輔料選擇完成→獲得給藥途徑、劑型、劑量等信息→處方形成→貫徹QbD理念 體現(xiàn)在所提交的文件中- 提供體內（生物等效性）外（溶出度）比較研究數(shù)據(jù)- 提供臨床安全性、有效性研究、生物利用度研究或生物等效性研究批次的綜述，明確擬上市處方與關鍵臨床批次、初始穩(wěn)定性研究批次之間的任何變更，同時提供變更理由。2.XXXXXX3.影響藥品質量的因素處方的形成?

在工藝研發(fā)的過程中，由于當時知識和技術水平的限制，對關鍵工藝參數(shù)的設計和控制，應該在后期的持續(xù)改進中進行優(yōu)化。?

對工藝能力的評估：不同的操作條件、不同的規(guī)?；虿煌脑O備條件下的生產工藝的表現(xiàn)，闡明工藝是否能可靠的生產出符合預期質量要求的產品。? 使用質量風險管理工具，體現(xiàn)持續(xù)改進的原則。2.XXXXXX3.影響藥品質量的因素生產工藝研究? 符合預期的臨床用途? 保護作用? 安全性和有效性? 相容性2.XXXXXX3.影響藥品質量的因素包裝容器系統(tǒng)- 提取實驗- 遷移實驗- 相容性實驗? 包裝研發(fā)不能晚于藥品研發(fā)2-2.5年2.XXXXXX4.總結?

藥品質量管理模式已經(jīng)從生產與檢驗相結合的模式發(fā)展成為設計研發(fā)模式。質量源于設計從源頭開始抓最終質量，強調過程控制和風險評估，注重控制策略和持續(xù)改進。?

這些理念和方法對于提高我國藥品質量、真正實現(xiàn)藥品的有效、安全和穩(wěn)定，都有著十分重要的借鑒和引導作用。目錄QbD理念的應用以“自制樣品A仿制的工藝過程”①為例目錄2.XXXXXXQbD

理念的應用自制樣品A仿制的工藝過程①基本情況：? 速釋片（以下簡稱：自制樣品A）規(guī)格20mg，為仿制藥，采用原料藥A經(jīng)干法制粒工藝裝備而成，未包衣。? 被仿產品（以下簡稱：對照藥A）為已上市原研產品，也為速釋片，規(guī)格、外觀和大小等與自制樣品A相同，無刻痕，也未包衣。2.XXXXXX1.確定QTPP和產品CQA自制樣品A的QTPP要素目標合理性說明適應癥穩(wěn)定型心絞痛參照對照藥A說明書已提供的信息劑型片劑藥學等效性要求：相同的劑型劑型設計速釋片，片重200mg，無刻痕，未包衣，圓形片（直徑8mm）速釋設計需符合說明書的描述處方組成原料藥A、一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂藥學等效性要求：相同的處方組成給藥途徑口服藥學等效性要求：相同的給藥途徑規(guī)格和劑量20mg藥學等效性要求：相同的規(guī)格和劑量藥代動力學速釋，tmax為2.5h或更短；與對照藥A生物等效性（空腹和進食條件下，自制樣品A和對照藥A的AUC比和Cmax比應在0.9-1.1之間）藥學等效性要求：需確?？焖倨鹦Ш团R床有效2.XXXXXX自制樣品A的QTPP1.確定QTPP和產品CQA要素目標合理性說明有效期室溫下有效期至少24個月等于或優(yōu)于對照藥A有效期藥品質量屬性藥學等效性要求：符合藥典片劑項下及與對照藥A的質量標準（性狀、鑒別、有關物質、溶出度、含量均勻度、殘留溶劑、水分、微生物限度和含量）包裝系統(tǒng)適合該藥品的合格包裝系統(tǒng)（高密度聚乙烯瓶，瓶蓋有防兒童開啟功能）與對照藥A相似，要達到預定有效期，并確保制劑在運輸過程中的完整性給藥方式與說明書的一致性與對照藥A類似，服用藥片時不必考慮食物的影響參照對照藥A說明書已提供的信息可以替代的給藥方式無對照藥A說明書中未列出中國藥科大學ICH政策研究中心2.XXXXXX1.確定QTPP和產品CQA自制樣品A的CQACQA目標合理性說明鑒別確定為原料藥A雖然對于有效性和安全性來說，鑒別項是關鍵指標，但可通過質量體系得到有效控制，并會在藥品放行時進行監(jiān)測。處方和工藝變量不大會影響鑒別項。因此，在產品研發(fā)過程中無需對該CQA進行風險評估，也無需進行深入探究含量標示量的100%含量變化會影響有效性和安全性。處方和工藝變化可能影響藥品的含量。因此，對含量的評價貫穿于產品研發(fā)的整個過程中含量均勻度符合藥典標準含量均勻度會影響有效性和安全性。處方和工藝變量會對含量均勻度造成影響。因此，在產品研發(fā)的整個過程中都需要對該CQA進行評價溶出度在900mL含2.0%SLS的0.1mol/LHCl溶出介質中，采用USP二法，轉速為75r/min，30min溶出度不低于80%溶出度不符合標準將影響藥品的生物利用度、處方和工藝變量會對影響溶出度曲線。在產品研發(fā)的整個過程中，都需對該CQA進行研究2.XXXXXX自制樣品A的CQA1.確定QTPP和產品CQACQA目標合理性說明有關物質雜質A：不超過0.5%；單個未知雜質：不超過0.2%；總雜質：不超過1.0%有關物質會影響安全性，必須進行控制以減少對患者的影響。雜質A是一種降解產物，其目標值是由臨近有效期的對照藥A中的含量來確定的?？傠s質限度也是基于對對照藥A的分析。任何單個雜質的目標值基于該藥品的ICH鑒定限設定。處方和工藝變量會影響有關物質。因此，在產品研發(fā)過程中要對其進行評價殘留溶劑符合藥典標準殘留溶劑會影響安全性。然而，溶劑殘留已在原料藥A質量標準中進行控制。在制劑制備過程中也沒有使用有機溶劑。因此，處方和工藝變量不大可能影響該CQA微生物限度符合藥典標準不符合微生物限度要求將會影響患者的用藥安全。然而，在本實例中，原料藥A符合藥典微生物限度要求，制劑采用干法制粒，微生物生長風險極低，GMP也能對其進行適當控制。因此，在產品研發(fā)過程中不必對該CQA詳細研究2.XXXXXX2.產品開發(fā)和理解? 一、處方前研究? 二、處方開發(fā)和理解2.XXXXXX一、處方前研究- （一）對照藥A分析與測試- （二）原輔料性質和風險評估- （三）包材選擇- （四）處方變量初始風險評估2.產品開發(fā)和理解中國藥科大學ICH政策研究中心（一）對照藥A分析與測試? 1、臨床應用：治療穩(wěn)定性心絞痛? 2、藥代動力學：口服后吸收良好，??半衰期約為6h3、藥物溶出：BCSⅡ類化合物4、理化特性項目外觀白色圓形片，到凹印K字樣批號20101101有效期2012年11月28日規(guī)格（mg）20平均片重（mg）201.2片徑（mm）8.02-8.05厚度（mm）2.95-3.08體積（mm3） 采用量，圖像分析法測平均為150.03硬度（kP）7.4-10.1崩解時限（min）1.4-1.6含量（%）99.7-100.2物 雜有關質2：確定為質A(%)0.35-0.38最大未知單個雜質（%）0.06-0.08成分作用用量（mg）含量（%）原料藥A活性成分2010一水乳糖填充劑64-8632-43微晶纖維素（MCC）填充劑72-9236-46交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCS） 崩解劑2-101-5硬脂酸鎂潤滑劑2-61-3滑石粉助流劑1-100.5-5總重200100（二）原輔料性質和風險評估? 1、原料藥A：物理性質、化學性質、生物學特征、風險評估? 2、輔料：原輔料相容性研究2.XXXXXX一、處方前研究2.產品開發(fā)和理解藥品CQA原料藥A屬性晶型粒度分布吸濕性溶解度水分殘留溶劑工藝雜質降解產物流動性含量低中低低低低低高中含量均勻度低高低低低低低低高溶出度高高低高低低低低低有關物質中低低低低低低高低（三）包材選擇? 自制樣品A選擇與對照藥A相同的包裝材料：- 白色不透明高密度聚乙烯（HDPE）瓶，并帶感應密封墊圈和兒童安全蓋。一、處方前研究2.產品開發(fā)和理解包裝HDPE瓶瓶蓋30片/瓶40cm333mm白色兒童安全蓋帶紙漿襯墊90片/瓶60cm338mm白色兒童安全蓋帶紙漿襯墊（四）處方變量初始風險評估? 含量均勻度和溶出度是與處方關系最為密切的片劑CQA2.XXXXXX一、處方前研究2.產品開發(fā)和理解藥品CQA處方變量原料藥粒度分布MCC/乳糖比CCS用量滑石粉用量硬脂酸鎂用量含量中中低低低含量均勻度高高低低低溶出度高中高低高有關物質低低低低中- （一）原料藥A粒度分布和內加輔料用量的影響- （二）外加輔料用量的影響- （三）人體生物等效性預試驗- （四）處方變量風險評估更新二、處方開發(fā)和理解2.產品開發(fā)和理解（一）原料藥A粒度分布和內加輔料用量的影響- 1、對片劑溶出度的影響- 2、對片劑含量均勻度的影響- 3、對混粉流動性的影響- 4、對片劑硬度的影響- 5、對片劑崩解時限的影響- 6、對片劑含量的影響- 7、對片劑脆碎度的影響- 8、對片劑穩(wěn)定性的影響二、處方開發(fā)和理解2.產品開發(fā)和理解成分作用組成（mg/片）（%）原料藥A活性成分20.010.0內加輔料一水乳糖填充劑79.039.5MCC填充劑79.039.5CCS崩解劑10.05.0滑石粉助流劑5.02.5外加輔料硬脂酸鎂潤滑劑2.01.0滑石粉助流劑5.02.5總重200.0100.02.XXXXXX（二）外加輔料用量的影響? 在原輔料相容性研究中發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂與原料藥A會產生加合物二、處方開發(fā)和理解2.產品開發(fā)和理解成分作用組成（mg/片）（%）原料藥A活性成分20.010.0內加輔料一水乳糖填充劑79.039.5MCC填充劑79.039.5CCS崩解劑10.05.0滑石粉助流劑5.02.5外加輔料硬脂酸鎂潤滑劑1.20.6滑石粉助流劑5.82.9總重200.0100.0中國藥科大學ICH政策研究中心中國藥科大學ICH政策研究中心（三）人體生物等效性預試驗? BSC

Ⅱ類化合物→低溶解性藥物? 3批自制樣品A，粒度分布分別為：20μm、30μm、45μm? 6例健康受試者? 對平均粒度的一般要求是：受試藥品和參照品的平均粒度差異所引起的這兩個藥品的Cmax比值和AUC比值應該在0.9-1.11之間。組別自制樣品A與對照藥A藥動學參數(shù)比值30min溶出度（%）AUC 比值 AUC 比值 C 比值0-24 0-∞ max自制樣品A批號#18（原料藥d90=20μm）1.0301.0281.06590.5自制樣品A批號#18（原料藥d90=30μm）0.9880.9880.97580.8自制樣品A批號#18（原料藥d90=45μm）0.8620.8660.81060.3二、處方開發(fā)和理解2.產品開發(fā)和理解（四）處方變量風險評估更新? 完成處方的開發(fā)和理解后，要對處方變量風險評估進行更新。二、處方開發(fā)和理解2.產品開發(fā)和理解藥品CQA處方變量原料藥粒度分布MCC/乳糖比CCS用量硬脂酸鎂用量含量低低低低含量均勻度低低低低溶出度低低低低有關物質低低低低? 一、工藝變量初始風險評估? 二、預混工藝開發(fā)和理解? 三、干法制粒和整粒工藝開發(fā)和理解? 四、終混工藝開發(fā)和理解? 五、壓片工藝開發(fā)和理解? 六、中試放大研究? 七、人體生物等效正式試驗? 八、工藝變量風險評估更新3.工藝開發(fā)和理解終混3.工藝開發(fā)和理解? 自制樣品A工藝步驟預混干法制粒整粒壓片確定可能被工藝步驟影響的成品CQA確定可影響在第1步中確定的CQA的中間體CQA尋找可影響在第2步中確定的中間體CQA的高風險工藝變量（輸入物料屬性和工藝參數(shù)），進行進一步研究一、工藝變量初始風險評估3.工藝開發(fā)和理解成品CQA工藝步驟預混干法制粒整粒終混壓片含量中低中低中含量均勻度高高高低高溶出度中高中高高有關物質低低低低低工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性預 混混合機類型加料順序混合機裝料水平轉速（如可變）轉數(shù)增強桿（開/關）存放時間從貯料桶到進料斗轉移環(huán)境（溫度和相對濕度）原料藥粒度分布原料藥粘結性原料藥流動性

輔料粒度分布輔料流動性輔料松密度輔料水分輔料批間差異二、預混工藝開發(fā)和理解3.工藝開發(fā)和理解混合均勻度混粉含量混粉松密度混粉流動性混粉可壓性小結:? 根據(jù)預混研究結果，采用在線NIR法確定混合終點。? 達到混合終點需要的混合轉數(shù)不同，取決于原料藥A的d90（10-30μm）? 混合裝料水平在35%-75%之間不會對混合均勻度產生負面影響。二、預混工藝開發(fā)和理解3.工藝開發(fā)和理解原料藥A的d90混合終點10μm368轉20μm285轉30μm234轉? 風險評估更新：初始評估中的高風險變量二、預混工藝開發(fā)和理解3.工藝開發(fā)和理解變量風險評估風險降低的合理性說明原料藥A粒度分布低為了使預混工藝足夠可靠，以容納不同的原料藥A粒度分布，在線NIR法被用于確定混合終點。該風險從高將至低。轉數(shù)低為了使預混工藝足夠可靠，以容納不同的原料藥A粒度分布，在線NIR法被用于確定混合終點。該風險從高將至低?；旌涎b料水平低混合裝料水平在35%-75%之間不會對混合終點無影響，該風險等級從高將至低。工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性干法制粒干法制粒前混粉存放時間干法制粒機型號進料螺桿轉速脫氣輥面設計輥壓輥速輥隙環(huán)境（溫度和相對濕度）混粉含量混合均勻度混粉松密度混粉流動性混粉可壓性薄片厚度薄片密度三、干法制粒和整粒工藝開發(fā)和理解3.工藝開發(fā)和理解整粒整粒機類型刀片構造整粒速度整粒機篩網(wǎng)類型整粒篩目孔徑物料回收數(shù)量環(huán)境（溫度和相對濕度）薄片厚度薄片密度顆粒均勻度顆粒粒度分布顆粒流動性

顆粒松密度顆粒含量工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性終 混混合機類型加料順序混合機裝料水平轉速（如可變）轉數(shù)增強桿（開/關）存放時間出料方法從貯料桶到進料斗轉移環(huán)境（溫度和相對濕度）顆粒均勻度顆粒粒度分布顆粒流動性顆粒松密度顆粒含量

硬脂酸鎂比表面積混料含量混料均勻度混料松密度混料流動性混料可壓性四、終混工藝開發(fā)和理解3.工藝開發(fā)和理解輸出物料CQA：片劑溶出度工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性壓 片壓片機類型和沖頭數(shù)沖模設計飼粉器槳速飼粉器裝料深度預壓片力主壓片力壓片速度料斗設計和振動料斗裝料水平成品片劑的掉落高度運行時間環(huán)境（溫度和