第十核苷酸代謝

第十核苷酸代謝第一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一(MetabolismofNucleotides)

核苷酸功能組成核酸及儲存能量。組成輔酶(輔基)，參與代謝及調(diào)節(jié)。食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸胃酸核苷酸核酸酶核苷磷酸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶第二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一(MetabolismofPurineNucleotides)第一節(jié)嘌呤核苷酸的代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝(一)從頭合成途徑1.定義從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等為原料，合成嘌呤核苷酸的途徑。

2.部位

肝是主要合成器官，其次是小腸和胸腺；而腦、骨髓則很難進行此途徑。第三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一體外實驗資料：1909~1934年，美國生物化學(xué)家Owen證明，核酸的分解單位是核苷酸。1961年，美國生化學(xué)家JuanOro模擬大氣放電，在有氰化氫參加的反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)有氨基酸和腺嘌呤生成。1963年，Ponnamperuma在類似的實驗中也得到了腺嘌呤。后來，他又與RuthMariner、CarlSagan將腺嘌呤與核糖連接成為腺苷；再連接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。第四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一體內(nèi)實驗資料：早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動物會排泄3種不同的含氮廢物，即NH3、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產(chǎn)物。在1950年間，JohnM.Buchanan和G.RobertGreenberg采用同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物——尿酸分析證明，嘌呤分子的原子N1來自門冬氨酸，N3和N9來自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過程的演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離含氮堿，而是以核苷酸形式在體內(nèi)合成的。這些發(fā)現(xiàn)促進了對核苷酸代謝相關(guān)疾病的認識第五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一1964年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷有關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關(guān)。模擬核苷酸組成成分，如取代堿基、核苷和核苷酸的類似物已發(fā)展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。第六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一3.嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；?一碳單位)甘氨酸甲酰基(一碳單位)谷氨酰胺(酰胺基)C6C5C4C2N1N3N7C8N9第七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一4.合成過程R-5-P(5-磷酸核糖)ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(磷酸核糖焦磷酸)在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5′-P(5′-磷酸核糖胺)谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶PRPP合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶是關(guān)鍵酶。第八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一(1)IMP生成過程5-磷酸核糖PO-CH2HOHHHOHOHOHPO-CH2HOHHHOOHOHPPATPAMPPRPP合成酶5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)GlnGlu酰胺轉(zhuǎn)移酶5-磷酸核糖胺PO-CH2HOHHNH2OHOHOHGlyMg2+GAR合成酶ATPADPPiH2C-NH2O=C-NHR5/P甘氨酰胺核苷酸(GAR)N5,N10-CH=FH4FH4轉(zhuǎn)甲?；窰2C-NH-CHOO=C-NHR5/P甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)GlnGlu合成酶H2C-NH-CHOHN=C-NHR5/PMg2+甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)ATPADPAIR合成酶PiMg2+第九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一R5/PNHCCH2NNCH5-氨基咪唑核苷酸(AIR)CO2羧化酶R5/PNCH2NNCHHO-CO5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)AspMg2+合成酶ADPPiATPR5/PNCH2NNCHHC-HN-COHOOCCH2HOOC5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸(SAICAR)裂解酶延胡索酸R5/PNCH2NNCHH2N-CO5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)N10-COH-FH4FH4轉(zhuǎn)甲?；窴+R5/PNCOHC-NHNCHH2N-CO5-甲酰胺咪唑-4-氨基甲酰核苷酸(FAICAR)PO-CH2HOHHNHOHOHNNNO次黃嘌呤核苷酸(IMP)環(huán)水解酶H2O第十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶(2)AMP和GMP的生成NNNONR5/PIMPAspGTPGDP+Pi①NNNNR5/PNHHOOC-CH2-CH-COOH腺苷酸代琥珀酸延胡索酸②NNNNR5/PNH2AMPNNONR5/PO③H2NNNNONR5/PH2OGlnGluATPADP+PiH2ONADH+H+NAD+GMPXMPHHH第十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一①嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。②合成過程為耗能反應(yīng)。③一磷酸核苷酸在ATP作用下可合成二磷酸核苷酸和三磷酸核苷酸。(4)從頭合成特點(3)ATP與GTP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一(5)從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTPIMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)++++第十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一

(二)補救合成途徑1.定義

利用游離的嘌呤或嘌呤核苷，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成(或重新利用)途徑。(1)腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)(2)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)(3)腺苷激酶(adenosinekinase)2.參與補救合成的酶第十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一3.合成過程腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP4.補救合成的特點(1)節(jié)省從頭合成時的能量和氨基酸。(2)某些組織器官如腦、骨髓等主要是進行補救合成。第十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一(三)嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3第十六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一dNDP

+

ATP

激酶dNTP

+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）在核苷二磷酸水平上進行（N代表A、G、U、C等堿基）(四)脫氧核糖核苷酸的生成第十七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一(五)嘌呤核苷酸的抗代謝物1.嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)2.6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)NNNHNOHNNNHNSH第十八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)PRPP谷氨酰胺(Gln)=PRA甘氨酰胺核苷酸(GAR)==甲酰甘氨脒核苷酸(FGAM)5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)IMP次黃嘌呤(H)PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤(A)GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX第十九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX(黃嘌呤)黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶(一)尿酸的生成NNNHNOHHOOH尿酸第二十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一(二)痛風(fēng)癥的治療機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇次黃嘌呤NNNHOHCCHCCHCNNNHOHCCCCHCNNH1.尿酸含量為0.12～0.36mmol/L，超過0.48mmol/L時，沉積于關(guān)節(jié)等處，導(dǎo)致痛風(fēng)癥。2.別嘌呤醇可競爭性抑制黃嘌呤氧化酶，使生成減少，達到治療痛風(fēng)癥的目的。第二十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)嘧啶核苷酸的代謝(MetabolismofPyrimidineNucleotides)一、嘧啶核苷酸的合成代謝(一)從頭合成途徑1.定義是指利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等為原料，合成嘧啶核苷酸的途徑。

2.合成部位主要是肝等。第二十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一3.嘧啶合成的元素來源4.合成過程(1)尿嘧啶核苷酸的合成

氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(CPS-Ⅱ)是尿嘧啶核苷酸的合成的主要調(diào)節(jié)酶。NNCCCC天冬氨酸CO2谷氨酰胺第二十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一H2O二氫乳清酸酶二氫乳清酸NADPH+H+NADPH+脫氫酶HO-COCH2COOHNHCONH2氨基甲酰天冬氨酸OCOOHHNNHOOCOOHHNNHO乳清酸PRPPPPi乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶OCOOHHNNR-5/-PO乳清酸核苷酸(OMP)脫羧酶CO2OHNNOPO-CH2HOHHHOHOH尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2+谷氨酰胺2×ATP2×(ADP+Pi)谷氨酸氨基甲酰磷酸NH2C=OO-PO32-氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(CPS-Ⅱ)AspPi天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶第二十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期一OHNNR-5/-PO(2)胞嘧啶核苷酸的合成UMPATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷