第十九章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

學(xué)習(xí)要求掌握苯妥英鈉的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程。熟悉苯巴比妥、卡馬西平、地西泮、丙泊酚等藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)；苯妥英鈉濃度測(cè)定常用方法及實(shí)施注意事項(xiàng)。了解聯(lián)合用藥對(duì)苯妥英鈉藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響；臨床常見影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素。當(dāng)前第1頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)前言中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗抑郁藥抗精神病藥麻醉藥等。當(dāng)前第2頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)當(dāng)前第3頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥1、巴比妥類2、苯二氮卓類（最常用）3、其他類苯二氮卓類，較巴比妥類安全，即使大劑量也不產(chǎn)生麻醉和中樞麻痹。其藥物代謝動(dòng)力學(xué)受年齡、疾病狀態(tài)、合并用藥的影響較大，如肝臟疾病及老年人中CYP酶對(duì)此類藥物的代謝能力明顯降低，容易在體內(nèi)蓄積，臨床應(yīng)用中常需要監(jiān)測(cè)血藥濃度。當(dāng)前第4頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)地西泮【體內(nèi)過(guò)程】吸收存在肝腸循環(huán)，脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障和胎盤屏障。活性代謝產(chǎn)物去甲西泮半衰期長(zhǎng)（t1/2約80小時(shí)），消除慢，也存在肝腸循環(huán)，長(zhǎng)期使用可致蓄積性中毒。分布地西泮血漿蛋白結(jié)合率在成人約為99%，地西泮在肝臟的消除與其蛋白結(jié)合率有關(guān)，臨床肝病患者起始劑量通常為常規(guī)劑量的1/3。代謝地西泮主要經(jīng)肝臟CYP酶代謝，主要參與酶：CYP2C19和CYP3A4。排泄腎排泄。當(dāng)前第5頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)地西泮【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】二室模型t1/2為20-80小時(shí)。肝功能不良、嚴(yán)重腎功能不良者可使地西泮的t1/2明顯延長(zhǎng)，慎用、監(jiān)測(cè)血藥濃度?！倔w液藥物濃度測(cè)定】【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】1、CYP酶抑制劑與地西泮合用，可使地西泮t1/2增加，血漿清除率降低。如西咪替丁。2、結(jié)核三聯(lián)用藥（異煙肼、利福平、乙胺丁醇）可使地西泮的清除率增加，因利福平是肝藥酶誘導(dǎo)劑。3、靜脈注射肝素，因其與地西泮競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，可使地西泮游離藥物濃度增加150%-250%。當(dāng)前第6頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)抗癲癇藥苯巴比妥【體內(nèi)過(guò)程】1、吸收口服或肌注。2、分布體液中苯巴比妥的濃度依賴于體液PH以及蛋白濃度高低。易透過(guò)胎盤屏障。3、代謝與排泄主要經(jīng)肝臟代謝及腎小管分泌清除。尿液PH可影響腎小管對(duì)苯巴比妥的重吸收，PH增加能促進(jìn)藥物排泄。當(dāng)前第7頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)苯巴比妥【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】一般情況下，苯巴比妥臨床控制癲癇發(fā)作的有效血藥濃度為10-35微克/毫升?！倔w液藥物濃度測(cè)定】【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】1、本身為肝藥酶誘導(dǎo)劑，長(zhǎng)期用可產(chǎn)生耐受性。2、苯巴比妥與地西泮等合用，可增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜、催眠作用。3、CYP酶抑制劑（如丙戊酸那）可使苯巴比妥的血藥濃度升高。當(dāng)前第8頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)當(dāng)前第9頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)苯妥英鈉強(qiáng)堿性，刺激性大?！倔w內(nèi)代謝】1、吸收口服，靜脈注射。堿性強(qiáng)，故不肌注。2、分布3、代謝肝臟代謝4、排泄堿化尿液能促進(jìn)排泄？【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】治療濃度10-20微克/毫升，血藥濃度＞40微克/毫升發(fā)生中毒，致死濃度＞100微克/毫升。本藥藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，應(yīng)進(jìn)行TDM。當(dāng)前第10頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)苯妥英鈉【體液藥物濃度測(cè)定】1、分光光度法2、氣相色譜法3、高效液相色譜法

可同時(shí)測(cè)多種抗癲癇藥物?！舅幬锎x動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】CYP酶抑制劑，如異煙肼、氟康唑，可使苯妥英鈉t1/2延長(zhǎng)，血藥濃度升高，甚至發(fā)生蓄積中毒。苯妥英鈉可誘導(dǎo)肝藥酶，加速多種藥物代謝，使其藥效降低。保泰松、水楊酸、丙戊酸等通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位，使血中游離苯妥英鈉濃度增加，作用增強(qiáng)。當(dāng)前第11頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)案例19-1當(dāng)前第12頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)卡馬西平廣譜抗癲癇藥口服劑型，無(wú)注射劑。主要經(jīng)CYP3A4代謝，CYP2C8和CYP1A2頁(yè)參與?？R西平具有CYP酶誘導(dǎo)作用。有效治療血藥濃度4-12微克/毫升，潛在中毒濃度為12微克/毫升?！舅幬锎x動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】當(dāng)前第13頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)第三節(jié)抗抑郁藥丙咪嗪三環(huán)類抗抑郁藥腎臟為主要排泄器官。算話尿液可促進(jìn)藥物排泄，堿化尿液可減少其排泄？？丙咪嗪及其代謝產(chǎn)物地昔帕明的血藥濃度與臨床療效有直接關(guān)系。研究表明，兩者總濃度至少在150ng/ml以上才能產(chǎn)生療效。注意：劑量加大的心臟毒性。當(dāng)前第14頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)第四節(jié)抗精神病藥典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇等。非典型精神病藥如氯氮平、奎硫平、奧氮平、利培酮等，作為一線藥物使用。本類藥不僅能阻斷DA受體，還能阻斷5-HT受體。對(duì)陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有改善作用。錐體外系等不良反應(yīng)及催乳素水平升高的程度較輕，但可能引起體重增加、糖脂代謝障礙等。當(dāng)前第15頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)氯丙嗪當(dāng)前第16頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)氯丙嗪主要在肺和肝臟代謝，CYP2D6位其主要代謝酶。有研究表明，CYP2D6基因多態(tài)性可影響氯丙嗪血藥濃度。CYP2D6的基因型及其對(duì)酶活性的影響：CYP2D6的無(wú)效等位基因酶沒(méi)有活性，即PM表型，白種人發(fā)生率較高，為20%～25%，東方人發(fā)生率較低，一般＜1%CYP2D6代謝能力減弱的等位基因酶活性減弱，即慢代PM表型或IM表型。亞洲人(包括日本、韓國(guó)、中國(guó)和太平洋島國(guó))含有CYP2D6*10的發(fā)生概率為33%～43%，但是在白種人中的概率卻很低，只有2%～5%［12-13］。CYP2D6代謝能力不變或增強(qiáng)的等位基因即UM表型。

當(dāng)前第17頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)

CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)氯丙嗪的代謝有什么影響?

攜帶有CYP2D6代謝增強(qiáng)等位基因的患者，會(huì)更快速地代謝藥物，使血藥濃度下降過(guò)快而不能達(dá)到理想的治療效果。攜帶有CYP2D6代謝能力減慢基因的患者，藥物在體內(nèi)的代謝速度減慢，從而使藥物發(fā)生蓄積，發(fā)生毒性反應(yīng)的概率變大。對(duì)于需要通過(guò)CYP2D6進(jìn)轉(zhuǎn)化的前藥，在缺乏CYP2D6基因的人群中會(huì)使藥物的療效降低;對(duì)于依賴CYP2D6進(jìn)行轉(zhuǎn)化清除的藥物，在PM人群中的清除速度減慢容易發(fā)生毒性反應(yīng)。因此，探討CYP2D6的基因多態(tài)性，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥和個(gè)體化用藥具有重要的意義。當(dāng)前第18頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)當(dāng)前第19頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)第五節(jié)全身麻醉藥吸入麻醉藥?kù)o脈麻醉藥當(dāng)前第20頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)丙泊酚注射液葡萄糖醛酸腎尿膽汁血液丙泊酚肝血漿蛋白95％1％1.6％【體內(nèi)過(guò)程】當(dāng)前第21頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)【作用機(jī)制】

作用機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為主要是通過(guò)增強(qiáng)γ-氨基丁酸的作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠與遺忘作用。丙泊酚注射液當(dāng)前第22頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng):起效迅速、誘導(dǎo)平穩(wěn)、無(wú)肌肉不自主運(yùn)動(dòng)、咳嗽、呃逆等副作用，蘇醒快而完全，沒(méi)有興奮現(xiàn)象。

丙泊酚注射液當(dāng)前第23頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)【藥理作用】

丙泊酚有劑量依賴性抗驚厥作用?？山档湍X血流量、腦氧代謝率和顱內(nèi)壓，對(duì)顱內(nèi)壓升高的患者，因伴隨有腦血流量減少，對(duì)患者不利。對(duì)急性腦缺血患者，因降低腦氧代謝率而具有腦保護(hù)作用。丙泊酚注射液當(dāng)前第24頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)【藥理作用】2、呼吸系統(tǒng):對(duì)呼吸有明顯抑制作用，持續(xù)30～60s。3、心血管系統(tǒng):對(duì)心血管系統(tǒng)有明顯抑制作用，且與患者年齡和注藥速度密切相關(guān)。4、其他影響:對(duì)肝、腎功能及腎上腺皮質(zhì)功能無(wú)影響。丙泊酚注射液當(dāng)前第25頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)【臨床應(yīng)用】

丙泊酚因蘇醒迅速而完全，持續(xù)輸注后不易蓄積，目前普遍用于麻醉誘導(dǎo)、鎮(zhèn)靜及麻醉維持。還適用于門診病人胃、腸鏡診斷性檢查、人流手術(shù)等短小手術(shù)的麻醉。也常用于手術(shù)后ICU病房病人的鎮(zhèn)靜。丙泊酚注射液當(dāng)前第26頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)ICU鎮(zhèn)靜

當(dāng)作為對(duì)正在強(qiáng)化監(jiān)護(hù)而接受人工通氣病人的鎮(zhèn)靜藥物使用時(shí)，建議持續(xù)輸注丙泊酚。輸注速率應(yīng)根據(jù)所需要的鎮(zhèn)靜深度進(jìn)行調(diào)節(jié)，通常0.3～0.4毫克/公斤/小時(shí)的輸注速率范圍，應(yīng)能獲得令人滿意的鎮(zhèn)靜效果。丙泊酚注射液當(dāng)前第27頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)麻醉誘導(dǎo)用藥麻醉誘導(dǎo)丙泊酚(propofol）當(dāng)前第28頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)丙泊酚(propofol）胃鏡檢查無(wú)痛胃鏡檢查當(dāng)前第29頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)丙泊酚(propofol）ICU病房當(dāng)前第30頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)作用特點(diǎn)起效快,作用時(shí)間短:以2.5mg/kg靜脈注射時(shí),起效時(shí)間為30-60秒,維持時(shí)間約10分鐘左右,蘇醒迅速。能抑制咽喉反射,有利于插管,很少發(fā)生喉痙攣。

當(dāng)前第31頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)給藥方式未稀釋的丙泊酚注射液能直接用于輸注。當(dāng)使用未稀釋的丙泊酚注射液直接輸注時(shí)，建議使用微量泵或輸液泵，以便控制輸注速率。當(dāng)前第32頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)給藥方式丙泊酚注射液也可以稀釋后使用，但只能用5%葡萄糖注射液稀釋，存放于PVC輸液袋或輸液瓶中。稀釋度不超過(guò)1∶5（2mg/ml）。稀釋液應(yīng)無(wú)菌制備，給藥前配制。該稀釋液在6小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的。當(dāng)前第33頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)注意事項(xiàng)1．用藥期間應(yīng)保持呼吸道暢通，備有人工通氣和供氧設(shè)備。2．癲癇病人使用丙泊酚可能有驚厥的危險(xiǎn)。3．對(duì)于心臟，呼吸道或循環(huán)血流量減少及衰弱的病人，使用丙泊酚注射液與其它麻醉藥一樣應(yīng)該謹(jǐn)慎。當(dāng)前第34頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)注意事項(xiàng)4．丙泊酚注射液若與其它可能會(huì)引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物合用時(shí)應(yīng)該考慮靜脈給予抗膽堿能藥物。5．脂肪代謝紊亂或必須謹(jǐn)慎使用脂肪乳劑的病人使用丙泊酚注射液應(yīng)謹(jǐn)慎。6．使用丙泊酚注射液前應(yīng)該搖勻。當(dāng)前第35頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)【不良反應(yīng)】

誘導(dǎo)時(shí)的副作用是呼吸與循環(huán)抑制。也可引起注射部位疼痛和局部靜脈炎。還可引起可逆性性興奮以及丙泊酚輸注綜合征。當(dāng)前第36頁(yè)\共有38頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)丙泊酚輸注綜合征（PIS）【概念】在大劑量、長(zhǎng)時(shí)間輸注丙泊酚時(shí)可能引起代酸、高脂血癥、肝臟脂肪浸潤(rùn)和肌肉損傷及難治性的心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至導(dǎo)致