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抗心律失常藥物的分類及進(jìn)展怎樣思想,就有怎樣的生活抗心律失常藥物的分類及進(jìn)展抗心律失常藥物的分類及進(jìn)展怎樣思想,就有怎樣的生活抗心律失常藥物的分類及進(jìn)展首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院吳永全Cardiacelectricalactivity抗緩慢型心律失常藥物1.M-膽堿受體阻滯劑:消除迷走N對(duì)竇房結(jié)起搏功能和房室傳導(dǎo)功能。代表藥物:阿托品、山莨菪堿等2.β受體興奮劑:腎上腺素、異丙腎上腺素、麻黃堿等。3.其他:糖皮質(zhì)激素、煙酰胺、氨茶堿、甲狀腺素等抗快速性心律失常藥—機(jī)制1.降低自律性∶抑制4相主動(dòng)除極促進(jìn)4相鉀外流,增大最大舒張期電位,使其遠(yuǎn)離閾電位。2.改變膜的反應(yīng)性及傳導(dǎo)性消除折返∶增加膜反應(yīng)性,取消單向阻滯減弱膜反應(yīng)性,變?yōu)殡p向阻滯3.改變有效不應(yīng)期(ERP)及動(dòng)作電位時(shí)程(APD)而減少折返∶使ERP/APD之比值增大奎尼丁、普魯卡因胺、胺碘酮可延長(zhǎng)ERP利多卡因、苯妥英鈉可縮短ERP和APD降低自律性的方式Fourwaystoreducetherateofspontaneousdischargeinautomatictissues分類(VaughanWilliams法)現(xiàn)有抗心律失常藥物主要是根據(jù)是否阻滯Na、K或Ca通道的活性是否阻滯β腎上腺能受體分類。Ⅰ類——鈉通道阻滯藥復(fù)活時(shí)間常數(shù)阻滯鈉通道藥理作用Ⅰa類1~10s適度減慢傳導(dǎo)、延長(zhǎng)復(fù)極Ⅰb類<1s輕度傳導(dǎo)略慢、加速?gòu)?fù)極Ⅰc類>10s明顯明顯減慢傳導(dǎo)類型抑制的電流藥理作用Ⅱ類——β腎上腺素受體拮抗藥If、INa、ICa(L)自律性↓,傳導(dǎo)性↓Ⅲ類——延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥IK動(dòng)作電位時(shí)程↑Ⅳ類——鈣通道阻滯藥ICa(L)竇房結(jié)自律性↓房室結(jié)傳導(dǎo)性↓Ⅰ類:鈉通道阻滯藥Ia類:適度阻滯鈉通道(奎尼丁、普魯卡因胺)Ib類:輕度阻滯鈉通道(利多卡因、苯妥英)Ic類:重度阻滯鈉通道(氟卡尼、普羅帕酮、莫雷西嗪)Ⅱ類:β腎上腺素受體阻斷藥(普萘洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、比索洛爾)Ⅲ類:延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥(胺碘酮、索他洛爾、伊布利特)Ⅳ類:鈣通道阻滯藥(維拉帕米、地爾硫卓)Ⅰ類鈉通道阻滯藥—Ⅰa類基本作用:阻Na+內(nèi)流>阻K+外流作用部位:心房肌、心室肌、普肯野纖維代表藥:奎尼?。≦uinidine)普魯卡因胺(Procainamide)奎尼丁——作用機(jī)制【藥理作用】1.降低自律性∶抑制4相鈉內(nèi)流,使4相自動(dòng)除極斜率降低。2.減慢傳導(dǎo)速度∶抑制0相鈉內(nèi)流3.延長(zhǎng)有效不應(yīng)期∶抑制3相鉀外流4.膜穩(wěn)定作用∶抑制鈉、鈣內(nèi)流和鉀的外流5.對(duì)植物神經(jīng)的影響∶α受體阻斷:抗膽堿∶阻斷迷走神經(jīng)的效應(yīng)奎尼丁——臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)臨床應(yīng)用:廣譜治療各種快速型心律失常(房顫、房撲、室速等)不良反應(yīng)(多)
1.胃腸道反應(yīng):常見(jiàn)2.金雞納反應(yīng):頭痛、頭暈、惡心、腹瀉、耳鳴、視力模糊久用3.過(guò)敏反應(yīng):皮疹、發(fā)熱、免疫介導(dǎo)的血小板減少、溶血性貧血、過(guò)敏癥等。奎尼丁---心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)
奎尼丁可引起QRS波增寬、竇房結(jié)、房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯,奎尼丁還可延長(zhǎng)QT間期,在1%-3%的患者中可引起尖端扭轉(zhuǎn)室速??岫≡?.5%-2%的患者中可誘發(fā)暈厥,這大多源于可自行終止的尖端扭轉(zhuǎn)室速發(fā)作。顯著QT延長(zhǎng)(500-600ms)常常是奎尼丁暈厥的特征。暈厥是否發(fā)生與奎尼丁的血漿濃度及用藥時(shí)間無(wú)關(guān),低血鉀常為主要特點(diǎn)??岫炟实闹委煱R上停藥,靜脈使用鎂劑??捎眯姆炕蛐氖移鸩种坪蟪龢O以終止室性心動(dòng)過(guò)速。有時(shí)還可試用不延長(zhǎng)QT間期的藥物如利多卡因、苯妥英鈉等。安全范圍小,不良反應(yīng)多,臨床已少用。Ⅰ類鈉通道阻滯藥—Ⅰb類基本作用:輕度阻Na+內(nèi)流,主要促K+外流輕度抑制鈉內(nèi)流:降低0相上升最大速率,減慢傳導(dǎo)速度,抑制4相鈉內(nèi)流,降低自律性促鉀外流:縮短復(fù)極過(guò)程,縮短APD作用部位:心室肌和浦肯野纖維代表藥:利多卡因(lidocaine)苯妥英鈉(phenytoinsodium)美西律(mexiletine,脈律定)
體內(nèi)過(guò)程:首關(guān)消除明顯,常靜脈給藥臨床應(yīng)用
快速抑制室早室性心律失常對(duì)強(qiáng)心苷中毒引發(fā)的心律失常也有效。不良反應(yīng):CNS癥狀:眩暈、頭痛、嗜睡、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、感覺(jué)異常等,過(guò)量可致呼吸抑制利多卡因心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)偶見(jiàn)竇房結(jié)阻滯和束支傳導(dǎo)阻滯。在房性心動(dòng)過(guò)速患者中曾有心室率加速的現(xiàn)象。利多卡因和普魯卡因酰胺都可提高除顫閾值苯妥英phenytoin原為治療癲癇藥物,作為抗心律失常藥物的應(yīng)用并不廣泛。對(duì)洋地黃中毒引起的房性、室性心律失常非常有效。
能與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶,抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極。臨床應(yīng)用
主要用于室性心律失常,特別是強(qiáng)心苷中毒所致室性心律失常(首選)
神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)最為常見(jiàn)。眼震、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、震顫和昏迷。一般與血漿藥物濃度升高有關(guān)。消化道癥狀包括惡心、上腹痛、厭食長(zhǎng)期應(yīng)用可造成高血糖、低血鈣、皮疹、巨細(xì)胞性貧血、齒齦腫脹、淋巴結(jié)腫大(類似惡性淋巴瘤綜合征)、外周神經(jīng)病變、藥物誘導(dǎo)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡??梢鹛合忍旎巍1酵子ⅰ涣挤磻?yīng)Ic類:普羅帕酮(心律平)能降低浦肯野纖維及心室肌的自律性,明顯減慢傳導(dǎo)速度,延長(zhǎng)ERP及APD。輕度負(fù)性肌力作用。亦阻斷β-受體及阻滯L型-鈣通道。口服吸收完全,首關(guān)消除顯著,生物利用度低于20%。用途:用于室上性及室性早搏、心動(dòng)過(guò)速以及顫。不良反應(yīng):可致心律失常,如傳導(dǎo)阻滯,竇房結(jié)功能障礙,加重心衰等。非心血管不良反應(yīng)
約15%患者可發(fā)生微小的非心血管系統(tǒng)的反應(yīng),如眩暈、味覺(jué)障礙、視力模糊等,其次為消化道反應(yīng)。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)
由于普羅帕酮具有β受體阻斷作用,可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)阻滯和加重或誘發(fā)心衰。在射血分?jǐn)?shù)低下和持續(xù)性室速患者中,普羅帕酮的致心律失常作用更為常見(jiàn),發(fā)生率約5%。普羅帕酮——不良反應(yīng)Ⅱ類β腎上腺素受體阻斷藥基本作用:阻斷心臟β受體、膜穩(wěn)定作用降低自律性,減慢傳導(dǎo),延長(zhǎng)房室結(jié)有效不應(yīng)期。作用部位:竇房結(jié)、房室結(jié)臨床應(yīng)用:1.用于控制房顫和房撲的心室率,也可減少房性和室性期前收縮,減少室速的復(fù)發(fā)。2.用于室上性心律失常,特別是交感神經(jīng)興奮或兒茶酚胺過(guò)多所致的竇性心動(dòng)過(guò)速(首選)。3.對(duì)由運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)所誘發(fā)的室性心律失常亦有效普萘洛爾(心得安):阻滯β1、β2受體不良反應(yīng):誘發(fā)支氣管哮喘、影響脂質(zhì)和糖代謝阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾作用及應(yīng)用同普萘洛爾
對(duì)β1受體選擇性高,可用于糖尿病和哮喘患者。Ⅲ類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥基本作用:阻滯K+通道;阻滯Na+通道;阻滯Ca2+通道;阻斷α、β受體作用部位:廣泛代表藥:
胺碘酮(amiodarone)索他洛爾(sotalol)胺碘酮臨床應(yīng)用:廣譜1.危及生命的室性心律失常①此類心律失常指室顫(VF)和血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定室速(VT)②尤其適用于:ⅰ.急性或陳舊性心肌梗死者ⅱ.左室功能不全或慢性充血性心衰者ⅲ.心?;蛐募〔♀栏呶S植荒苤踩隝CD者ⅳ.植入ICD頻發(fā)電擊者2.房顫復(fù)律或維持竇律①器質(zhì)性心臟病AF②尤其心梗、心衰伴陣發(fā)性AF③無(wú)器質(zhì)性心臟病,但其他藥物不能控制或不能耐受3、非持續(xù)性室速或頻發(fā)室早者,限用于:①左心功能不全,EF<35%②心肌梗死,多形性室早③單用-受體阻滯劑不能控制者胺碘酮-不良反應(yīng)
非心血管不良反應(yīng)肺纖維化:常見(jiàn)不良反應(yīng)之一,表現(xiàn)為呼吸困難、干咳或低熱等。每天服用劑量低于300mg時(shí)肺毒性反應(yīng)不常見(jiàn)。高齡、高維持劑量和用藥前肺彌散功能下降是發(fā)生肺毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。甲狀腺毒性:可引起甲亢或甲減。胺碘酮可阻礙外周T4向T3轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致T4、反T4和TSH輕度升高和T3輕度下降。肝臟毒性:可導(dǎo)致肝酶升高或致命性肝硬化。眼部毒性:增加光敏感性以及角膜微沉著皮膚脫色和胃腸功能紊亂
WorldJGastroenterol2007February14;13(6):975-977非心血管不良反應(yīng)胺碘酮還可引起胰腺炎,具體機(jī)制不詳,有尸解研究顯示長(zhǎng)期使用胺碘酮患者的脂肪組織、肝臟、胰腺均有高濃度胺碘酮及其代謝物聚集沉著心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、加重心衰,偶可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)室速等致心律失常作用胺碘酮與其他藥物之間有相互作用,當(dāng)同時(shí)服用時(shí),如華法林、地高辛和其他抗心律失常藥物需要減量1/3至1/2,并密切觀察。有增強(qiáng)胺碘酮心臟抑制作用的藥物如β受體阻斷劑或鈣拮抗劑時(shí)要慎重。Ⅳ類:鈣通道阻滯藥維拉帕米(verapamil)基本作用:阻滯鈣通道、抑制鉀通道作用部位:竇房結(jié),房室結(jié)
1.降低自律性2.減慢傳導(dǎo),消除折返3.延長(zhǎng)ERP,消除折返Ⅳ類:鈣通道阻滯藥維拉帕米和地爾硫卓應(yīng)用:室上性心律失常陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速
IV類抗心律失常藥物副作用心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)最為常見(jiàn):可引起房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)阻滯、低血壓、加重心衰等。避免與β受體阻斷藥合用,禁用于重度心衰、房顫伴旁道前傳、無(wú)起搏器保護(hù)的II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯、心源性休克和低血壓狀態(tài)等。新的抗心律失常藥物伊布利特Ibutilide決奈達(dá)隆Dronedarone維納卡蘭Vernakalant
伊布利特Ibutilide能延長(zhǎng)離體或在體心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位,延長(zhǎng)心房和心室的不應(yīng)期(尤其是心房),即發(fā)揮Ⅲ類抗心律失常藥物的作用。電壓鉗的研究表明,伊布利特主要通過(guò)激活緩慢內(nèi)向電流(主要是鈉電流)使復(fù)極延遲,這與其他Ⅲ類抗心律失常藥物阻斷外向鉀電流的作用明顯不同。通過(guò)上述作用,伊布利特能延長(zhǎng)心房和心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期口服伊布利特有較強(qiáng)的首過(guò)代謝效應(yīng),口服生物利用度低,所以目前此藥僅供靜脈注射。其藥物動(dòng)力學(xué)與劑量呈線性相關(guān)。血管外分布快速、廣泛、體循環(huán)廓清率高,血漿蛋白結(jié)合率為40%,清除半衰期為2~12小時(shí)(平均6小時(shí))伊布利特于1995年12月已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床用于近期發(fā)作的房顫或房撲逆轉(zhuǎn)成竇性心律,長(zhǎng)期房性心律不齊的病人對(duì)伊布利特不敏感禁忌癥:嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、哺乳期、嚴(yán)重心衰、低鉀、低鎂血癥、妊娠、原有QT間期延長(zhǎng)和Tdp發(fā)作史轉(zhuǎn)復(fù)房顫的成功率可達(dá)到50-60%轉(zhuǎn)復(fù)房撲的成功率可達(dá)到60-80%轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間為19+15min房顫及房撲患者轉(zhuǎn)復(fù)后24小時(shí)內(nèi)復(fù)發(fā)率<10%復(fù)律不成功無(wú)其他并發(fā)癥對(duì)電復(fù)律失敗的患者,應(yīng)用伊布利特后再次復(fù)律成功率可達(dá)95%最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速(PVT),發(fā)生率為1%-8%;其次為尖端扭轉(zhuǎn)室速,偶有死亡報(bào)道。臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)格選擇適應(yīng)證,并作好監(jiān)測(cè)及電復(fù)律準(zhǔn)備決奈達(dá)隆Dronedarone決奈達(dá)隆是一種多通道阻滯劑(III類抗心律失常藥)減少向內(nèi)的電流:INa(對(duì)dV/dtmax的頻率依賴性抑制)、ICa,L和ICa,T抑制外向鉀電流:IK1、IKr、IKs、IKur、Isus、IK(ACh)以及起搏電流If決奈達(dá)隆的細(xì)胞電生理特性與胺碘酮相似,但是在對(duì)離子電流產(chǎn)生的效應(yīng)大小方面存在著差異由于化學(xué)結(jié)構(gòu)中沒(méi)有碘,所以沒(méi)有胺碘酮對(duì)肺、甲狀腺、肝臟和眼睛的毒副作用。與胺碘酮一樣,決奈達(dá)隆具有各類抗心律失常藥物的綜合作用ESC2012房顫指南在AF患者中,決奈達(dá)隆可用于心律控制(I-A)決奈達(dá)隆作為一種溫和有效的藥物被推薦用于再發(fā)房顫的竇律維持(I-B)不推薦應(yīng)用于持續(xù)性AF患者(III-C)
DIONYSOS研究提示與胺碘酮相比,決奈達(dá)隆有良好安全性ANDROMEDA試驗(yàn)入選癥狀性心功能不全(NYHAII-IV級(jí))且具有嚴(yán)重左室功能障礙(室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)≤1.2),在過(guò)去的一個(gè)月內(nèi)有心功能不全(NYHAIII-IV級(jí))發(fā)作需要住院的患者。結(jié)果顯示決奈達(dá)隆增加房顫合并嚴(yán)重心力衰竭的患者死亡率,ANDROMEDA試驗(yàn)提前終止。決奈達(dá)隆近期有個(gè)案報(bào)道決奈達(dá)隆可引起嚴(yán)重肝損害甚至肝功能衰竭,因此FDA建議服用決奈達(dá)隆最初6個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)肝功能。維納卡蘭Vernakalant維納卡蘭作用于心房Kv1.5離子通道,抑制心房組織的復(fù)極過(guò)程。心肌細(xì)胞的Kv1.5通道主要是Ikur電流,是心房肌動(dòng)作電位形態(tài)的主要決定電流。抑制Ikur,可延長(zhǎng)心房肌的有效不應(yīng)期。由于Kv1.5通道蛋白主要在心房表達(dá),因此認(rèn)為維納卡蘭選擇性地作用于心房,也被稱為心房復(fù)極延長(zhǎng)劑。鑒于其II期和III期臨床試驗(yàn)顯示維納卡蘭在轉(zhuǎn)復(fù)急性房顫上顯示的有效性和安全性。2007年12月美國(guó)心腎藥物顧問(wèn)委員會(huì)建議FDA批準(zhǔn)維納卡蘭作為轉(zhuǎn)復(fù)急性房顫的藥物。2009年12月歐洲完成AVRO試驗(yàn)取得良好結(jié)果歐洲藥品管理局2011年批準(zhǔn)其應(yīng)用于持續(xù)時(shí)間<7d的非外科術(shù)后AF、持續(xù)時(shí)間<3d的外科術(shù)
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