惡性淋巴瘤臨床病理診斷新進(jìn)展課件

惡性淋巴瘤臨床病理診斷新進(jìn)展

肇慶市第一人民醫(yī)院病理科劉自光

1編輯版pppt惡性淋巴瘤是來(lái)源于淋巴造血組織的惡性腫瘤。可發(fā)生于淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織，偶見(jiàn)非淋巴器官內(nèi)。值得注意的是，淋巴結(jié)外的惡性淋巴瘤早期臨床癥狀缺乏特異性，病灶早期常局限，病變范圍涉及廣泛，誤診和漏診屢見(jiàn)不鮮。作為一種高度異質(zhì)性疾病，準(zhǔn)確的病理診斷和分型是臨床取得有效治療的前提。根據(jù)病變形態(tài)分為:霍奇金(Hodgkin)或非霍奇金氏淋巴瘤。再根據(jù)淋巴細(xì)胞的免疫學(xué)標(biāo)志將非霍奇金氏淋巴瘤分為B、T、組織細(xì)胞性淋巴瘤。每種淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的不同階段，有不同的標(biāo)志物表達(dá)，稱細(xì)胞分化抗原（CD），據(jù)此進(jìn)行分型、亞型、變型、分級(jí)等。世界衛(wèi)生組織（WHO）2001年惡性淋巴瘤新分類應(yīng)運(yùn)而生，結(jié)束了長(zhǎng)期以來(lái)淋巴瘤分類的混亂狀態(tài)，為其診斷提供了一個(gè)科學(xué)的實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)。

2編輯版pppt

腫瘤？淋巴瘤類型？

淋巴瘤？3編輯版pppt4編輯版pppt5編輯版pppt一、淋巴造血組織類標(biāo)志物

遵循一線抗體（LCA、CK、Vim、S-100等）進(jìn)行淋巴瘤初篩，二線抗體（CD20、CD79a，CD3、CD45RO，CD68等）進(jìn)行淋巴瘤初步分類，三線抗體(CD30、CD15、Bcl-2、ALK等)識(shí)別特殊類型淋巴瘤的基本診斷原則。這些抗體不僅是各型淋巴瘤正確診斷和鑒別診斷的基礎(chǔ)，同時(shí)也是臨床靶向化療的依據(jù)。如CD20抗體與放射性核素偶聯(lián)的藥物Rituxan（美羅華）、Zevalin、Bexxar治療低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤有效率可達(dá)70%，現(xiàn)也可用于復(fù)發(fā)和難治的中或高度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤；CD33與刺胞枚素偶聯(lián)物Myelotarg用于CD33陽(yáng)性的髓性白血病；CD52人源化單抗Campath用于B細(xì)胞性白血病及蕈樣霉菌病等T細(xì)胞性淋巴瘤

6編輯版pppt（1）T細(xì)胞未成熟時(shí)——CD3、CD45RO，CD2、CD5、CD7、CD1成熟——CD4+，CD8+（2）B細(xì)胞---未成熟時(shí)表達(dá)CD20、CD79a，CD9、CD10、19、21、22，CD33、52等成熟時(shí)——SIgG（3）漿細(xì)胞---CD38（4）單核巨噬細(xì)胞---CD68,CD13,CD14,CD15等，還可表達(dá)溶菌酶、a1-AT、MAC387等

7編輯版pppt陽(yáng)性染色的正確定位

（1）胞膜型：CD20、CD45RO、CD3、CD5、CD79a、LCA、CD43

（2）胞質(zhì)型：CD68、Mac387、穿孔素TIA-1，顆粒酶B。

（3）胞核型：TdT、CyclinD-1

（4）特殊型：CD30、CD15為膜、膜與胞質(zhì)點(diǎn)（高爾基區(qū)），ALK為核胞質(zhì)型。定位不準(zhǔn)確，不能作為真陽(yáng)性，應(yīng)找原因重作。8編輯版pppt在解決疑難病例診斷方面起著重要作用；隨著人們醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)的增強(qiáng)，許多普通的病例也常常需要免疫組化進(jìn)一步證實(shí)；成為病理醫(yī)生常規(guī)工作不可缺少的重要工作；常規(guī)手段；至今無(wú)絕對(duì)特異的抗體！無(wú)100%病例或腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性的抗體！應(yīng)選擇一組抗體而不是一個(gè)抗體。9編輯版pppt二、世界衛(wèi)生組織（WHO）惡性淋巴瘤新分類（2001年）分類原則每一種類型惡性淋巴瘤為臨床上“真正的”獨(dú)立的疾?。╠iseaseentity）定義每一種類型惡性淋巴瘤依據(jù)形態(tài)學(xué)免疫表型遺傳學(xué)特征臨床特點(diǎn)10編輯版ppptWHO分類原則形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)確定主要的分化細(xì)胞類型（predominantdifferentiatedcelltype）特殊臨床特點(diǎn)（specialclinicalfeatures),特殊病因?qū)W特點(diǎn)（specialetiologicalfeatures）主要的原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常（mainprimarycytogeneticabnormalities）11編輯版pppt臨床特點(diǎn)播散性/白血病性淋巴瘤性：結(jié)外：鼻、腸、肝脾、皮膚結(jié)內(nèi)分級(jí)（grading）變型（variant）亞型（subtype）12編輯版ppptWHO分類不再列出臨床分組即不再分出：低度、中度和高度惡性或不再分出：惰性、中度侵襲性、侵襲性和高度侵襲性。WHO不采用惡性淋巴瘤簡(jiǎn)化分類，但在常見(jiàn)類型下用黑線劃出。13編輯版pppt

惡性淋巴瘤的特殊病因?qū)W特點(diǎn)EBV:伯基特淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤HTLV-1：成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤幽門螺桿菌：胃MALT型邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤14編輯版pppt原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常15編輯版pppt繼發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常16編輯版pppt淋巴組織腫瘤WHO分類：B細(xì)胞前驅(qū)B細(xì)胞腫瘤

前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）成熟(周圍)B細(xì)胞腫瘤

B－慢性淋巴細(xì)胞性白血?。×馨图?xì)胞淋巴瘤（B-CLL/SLL）B－幼淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL）B－淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤（LPL）脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）毛細(xì)胞白血病（HCL）

漿細(xì)胞骨髓瘤（PCM）骨外漿細(xì)胞瘤（EOP）

MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALT-MZL）淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MZL）濾泡性淋巴瘤（FL）套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）伯基特（Burkitt）淋巴瘤（BL）淋巴瘤樣肉芽腫病移植后淋巴組織增生性疾病，多樣性17編輯版pppt前驅(qū)T細(xì)胞腫瘤

前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血?。═-LBL/ALL）成熟(周圍)T細(xì)胞腫瘤T－幼淋巴細(xì)胞性白血病（T-PLL）T－大顆粒淋巴細(xì)胞性白血?。═-LGL）侵襲性NK細(xì)胞白血病（ANKCL）成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型

（NK/TCL）

腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL）肝脾T細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤蕈樣肉芽腫／Sezary綜合征（MF/SS）間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細(xì)胞，原發(fā)性皮膚型周圍T細(xì)胞淋巴瘤，無(wú)其他特征（PTCL）血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITCL）間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細(xì)胞，原發(fā)性全身型母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤淋巴組織腫瘤WHO分類：T細(xì)胞和NK細(xì)胞18編輯版pppt

淋巴組織腫瘤WHO分類：

霍奇金淋巴瘤（霍奇金?。┙Y(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤

結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤，１和２級(jí)（NSHL）富于淋巴細(xì)胞經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤

混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤（MCHL）淋巴細(xì)胞消減型霍奇金淋巴瘤（LDHL）19編輯版pppt鏡影細(xì)胞2320編輯版pppt三、常見(jiàn)淋巴結(jié)外淋巴瘤的臨床病理特點(diǎn)

1、結(jié)外病變的癥狀

（1）胃腸道

食欲減退、腹痛，腹瀉、腹塊、腸梗阻和出血等。

（2）肝膽

肝實(shí)質(zhì)受侵可引起肝區(qū)疼痛。

（3）骨骼

臨床表現(xiàn)有局部骨骼疼痛及繼發(fā)性神經(jīng)壓迫癥狀，胸骨的淋巴瘤/白血病可形成綠色瘤外觀。

（4）皮膚

非特異性損害常見(jiàn)的有皮膚瘙癢癥及癢疹。瘙癢癥在霍奇金病較為多見(jiàn)(占85％)。

（5）扁桃體和口、鼻、咽部

淋巴瘤侵犯口、鼻、咽部者，臨床有吞咽困難、鼻塞、鼻衄。

（6）其他

淋巴瘤尚可浸潤(rùn)胰腺，發(fā)生吸收不良綜合征。

21編輯版pppt2.結(jié)外病變的體征

（1）發(fā)熱及肝脾腫大肝實(shí)質(zhì)受侵可引起肝腫大，活組織檢查約25％一50％的非霍奇金淋巴瘤有肝累及，尤多見(jiàn)于非霍奇金淋巴瘤。脾臟浸潤(rùn)大多由腹部淋巴結(jié)病灶經(jīng)淋巴管擴(kuò)散而來(lái)。

（2）胸部在非霍奇金淋巴瘤中，約25％在病程中發(fā)生胸腔積液，除腫瘤浸潤(rùn)外也可能因縱隔累及，淋巴阻塞所致。

（3）骨骼惡性淋巴瘤侵犯骨骼可有局部按壓痛、病理性骨折。（4）皮膚特異性皮膚損害表現(xiàn)多樣化，包括丘疹、斑疹、皮下結(jié)節(jié)、浸潤(rùn)性斑塊、腫塊、潰瘍等，常先見(jiàn)于頭頸部。多見(jiàn)于T細(xì)胞成人白血病淋巴瘤綜合征或蕈樣肉芽腫，帶狀皰疹也好發(fā)于霍奇金病，占5％一16％。

22編輯版pppt5）扁桃體和口、鼻、咽部

臨床可見(jiàn)局部腫物及頜下淋巴結(jié)腫大，部分有明顯潰瘍壞死。

（6）腎

腎腫大、高血壓及尿素氮潴留，其他尚見(jiàn)腎盂腎炎、腎盂積水、腎梗塞、淀粉樣變等。

（7）神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及可有顱內(nèi)內(nèi)高壓癥狀。形態(tài)可有梭形細(xì)胞變形，并圍繞血管套排列。

（8）其他

淋巴瘤尚可浸潤(rùn)胰腺，發(fā)生吸收不良綜合征。

23編輯版pppt表166例淋巴結(jié)外非霍奇金淋巴瘤病理組織分型構(gòu)成比及發(fā)病年齡。類型例數(shù)，百分比（%）平均年齡（歲）B細(xì)胞淋巴瘤44（66.7%）47.4MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALT-MZL）22（33.3%）46.6彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）10（15.2%）48.7濾泡性淋巴瘤（FL）4（6.1%）51.5小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（B-SLL）5（7.6%）52.5漿細(xì)胞瘤

2（3.0%）39.4套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）1（1.5%）38.0T細(xì)胞淋巴瘤19（28.8%）41.0外周非特異T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）7（10.6%）41.7結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NK/T）5（7.6%）50.4間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）3（4.55%）47.5淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤2（3.0%）12.0血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITCL）1（1.5%）51.0腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL1（1.5%）35.0組織細(xì)胞腫瘤1（1.5%）35.0未能分類的淋巴瘤2（3.0%）52.5

24編輯版pppt結(jié)外非霍奇金淋巴瘤雖然發(fā)生于各個(gè)器官，類型多種多樣，但均有異型淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)和破壞，按一、二、三線抗體的免疫組化標(biāo)記原則能夠既節(jié)省又有效的標(biāo)記出來(lái)。本組結(jié)外淋巴瘤占全部淋巴瘤的44.9%（66/147），其較高的發(fā)生率可能與機(jī)體免疫機(jī)能受抑制及某些慢性感染增加有關(guān)，同時(shí)由于免疫組化等技術(shù)的廣泛應(yīng)用使結(jié)外淋巴瘤與其他小細(xì)胞肉瘤、PNET、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、假性淋巴瘤等鑒別出來(lái)[4]。淋巴結(jié)外淋巴瘤在臨床經(jīng)過(guò)、病理組織學(xué)特點(diǎn)和免疫組化表型等方面與結(jié)內(nèi)淋巴瘤相比較有其不同的個(gè)性特征。如早期一般沒(méi)有肝脾和淋巴結(jié)的腫大，與病變器官的其他病變?nèi)菀渍`漏診。

25編輯版pppt常見(jiàn)結(jié)外B細(xì)胞淋巴瘤的特點(diǎn)淋巴結(jié)外B細(xì)胞淋巴瘤本組44例（占66.7%），瘤細(xì)胞多具有相對(duì)一致的單一性增生，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)濾泡性或彌漫性增生形式，按細(xì)胞大小分為小B細(xì)胞淋巴瘤和大B細(xì)胞淋巴瘤。前者包括MALT淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、漿細(xì)胞淋巴瘤等類型；后者即彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。一般說(shuō)來(lái)，小B細(xì)胞淋巴瘤患者年齡較大，本組中位年齡為49歲，病程進(jìn)展緩慢，屬于惰性淋巴瘤，但部分可轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞性淋巴瘤。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤比較常見(jiàn)，發(fā)病年齡較寬，但主要還是老年人，屬于侵襲性淋巴瘤。

26編輯版pppt1.MALT淋巴瘤：本組MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率最高，共22例，占總病例的33.3%，占結(jié)外B細(xì)胞淋巴瘤的50%（22/44）。原發(fā)部位部位為胃8例，扁桃體4例，腸3例，鼻咽3例，鼻腔、腮腺、甲狀腺和眼眶各1例。臨床常有慢性免疫性疾病或慢性炎癥史，呈惰性經(jīng)過(guò)，表現(xiàn)為腫塊或潰瘍。病理黏膜見(jiàn)異型淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)和破壞；瘤細(xì)胞為小到中等的中心細(xì)胞樣和單核樣細(xì)胞，可有小淋巴細(xì)胞樣或漿細(xì)胞樣分化，無(wú)或少數(shù)散在轉(zhuǎn)化大細(xì)胞；常見(jiàn)淋巴上皮病變和淋巴濾泡殖入(圖1~3)。免疫組化：LCA、CD20、CD79a等膜表達(dá)陽(yáng)性，而CD3、CD45RO瘤細(xì)胞陰性。文獻(xiàn)報(bào)道還表達(dá)濾泡樹(shù)突細(xì)胞的邊緣區(qū)細(xì)胞相關(guān)抗原CD21和CD35。

27編輯版pppt28編輯版pppt2.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤共10例，占結(jié)外B細(xì)胞淋巴瘤的.22.7%（10/44）。原發(fā)部位部位為腸4例，胃2例，扁桃體2例，鼻咽和縱隔各1例。其中1例胃MALT淋巴瘤合并彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，并在5月內(nèi)迅速累及頸部淋巴結(jié)和全身各處。病理瘤細(xì)胞以彌漫浸潤(rùn)的轉(zhuǎn)化性大B細(xì)胞為主要成分(圖4)。瘤細(xì)胞核一般大于正常巨噬細(xì)胞的核，或者超過(guò)正常淋巴細(xì)胞的兩倍以上。形態(tài)上可以是具2~4個(gè)近核膜小核仁的中心母細(xì)胞、或具1個(gè)中位大核仁的免疫母細(xì)胞，其中1例為富于T細(xì)胞性的變種。免疫組化：CD20、CD79a等膜表達(dá)陽(yáng)性。29編輯版pppt30編輯版pppt3.濾泡性淋巴瘤：本組共4例，包括扁桃體3例、胃1例。腫瘤細(xì)胞形態(tài)為中心/中心母細(xì)胞樣（生發(fā)中心細(xì)胞），大部分呈濾泡性生長(zhǎng)(圖5)，病情發(fā)展緩慢。免疫組化：除B細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性外，還表達(dá)Bcl-2、CD10。31編輯版pppt32編輯版pppt4.小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤：本組5例，分別位于脾、左髂骨、左膝神經(jīng)和右眼眶，多為50歲以上的老年人。組織學(xué)為單一性的小圓淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，瘤細(xì)胞較成熟，但可合并或逐步發(fā)展為淋巴細(xì)胞性白血病。免疫組化：除B細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性外，還表達(dá)CD23、CD5。

33編輯版pppt5.漿細(xì)胞瘤：本組見(jiàn)于脛骨和結(jié)腸各1例。組織學(xué)為單一性的漿細(xì)胞組成，這些腫瘤性漿細(xì)胞中可見(jiàn)核內(nèi)包含體。免疫組化：不表達(dá)LCA和B細(xì)胞標(biāo)記，可表達(dá)EMA和CD138。

34編輯版pppt套細(xì)胞淋巴瘤形態(tài)學(xué)小瘤細(xì)胞：套細(xì)胞生長(zhǎng)方式套區(qū)結(jié)節(jié)狀彌漫性免疫表型CD20+，CD79a+，IgM/D+CD5+，cyclinD1+，CD43+CD10-，bcl-6-，CD23-35編輯版pppt套細(xì)胞淋巴瘤遺傳學(xué)特征：t(11;14)(q13;q32)臨床特點(diǎn)老年人(中位年齡60歲)男性常見(jiàn)(男:女=2:1)臨床Ⅲ-Ⅳ期淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，骨髓累及胃腸道(淋巴瘤樣息肉病)，口咽環(huán)36編輯版pppt37編輯版pppt常見(jiàn)結(jié)外T細(xì)胞淋巴瘤的特點(diǎn)淋巴結(jié)外T細(xì)胞淋巴瘤本組19例，占總病例的28.8%（19/66），發(fā)病率雖然不高，但發(fā)病年齡差別大，累及的原發(fā)部位也更廣泛，本組的情況就顯示幾乎所有年齡和所有結(jié)外外臟器均可發(fā)生T細(xì)胞淋巴瘤。原發(fā)部位部位以鼻、胃腸、皮膚、肝脾及含淋巴組織的器官多見(jiàn)。臨床上常有發(fā)熱、盜汗及體重下降等B癥狀，多表現(xiàn)一個(gè)侵襲性過(guò)程，同B細(xì)胞淋巴瘤相比更易復(fù)發(fā)。組織學(xué)病變也表現(xiàn)明顯的多樣性，瘤細(xì)胞常有不同程度的核異型性如曲核、多形核、間變核等，背景反應(yīng)性的細(xì)胞也可很顯著，部分有高內(nèi)皮的血管增生或明顯的血管壞死。

38編輯版pppt結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤：本組共5例，包括鼻腔3例、鼻咽和扁桃體各1例。基本上都位于中線部位，患者平均年齡45歲，3男2女。臨床以壞死性肉芽腫為特點(diǎn)，并可檢測(cè)到EB病毒的感染。病理組織學(xué)黏膜見(jiàn)形態(tài)多樣的中等大或大小細(xì)胞混合性異型腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，并以圍繞血管生長(zhǎng)和顯著壞死為特征(圖6)。免疫組化：CD3胞質(zhì)陽(yáng)性，細(xì)胞毒顆?？乖瑿D56、GramB均陽(yáng)性。

39編輯版pppt40編輯版pppt間變性大細(xì)胞性淋巴瘤：本組見(jiàn)4例,3男1女，分別位于胃體小彎、胃底、乙狀結(jié)腸和左頜腮腺區(qū)。臨床上為結(jié)節(jié)性腫物，可有潰瘍形成，大體與癌不易區(qū)別，伴低熱及體重下降。組織學(xué)見(jiàn)瘤細(xì)胞大小形態(tài)明顯多形性，胞漿豐富，細(xì)胞間易黏附類似癌巢，常有較特征的腎形或胚胎樣核、花環(huán)狀多核巨細(xì)胞，近核有嗜酸性的核仁區(qū)(圖7~8)。免疫組化：瘤細(xì)胞CD30呈膜點(diǎn)狀（高爾器）陽(yáng)性(圖9)，ALK和EMA大部分陽(yáng)性，而CK、CEA陰性。

41編輯版pppt42編輯版pppt淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤：本組見(jiàn)2例，為11歲和13歲小孩，縱隔和胸壁腫物。病理表現(xiàn)為中等大小，胞質(zhì)少，核染色質(zhì)細(xì)膩的瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，核分裂多見(jiàn)。免疫組化：CD3胞質(zhì)陽(yáng)性，胞核TdT陽(yáng)性。

43編輯版pppt腸病型T細(xì)胞淋巴瘤和血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤：本組見(jiàn)這兩種類型各1例。腸病型T細(xì)胞淋巴瘤1例曾作報(bào)道[5]，35歲男性，反復(fù)腹瀉4月，因空結(jié)腸交界處及扁桃體多灶性淺表潰瘍，腸穿孔入院，術(shù)后4月死亡。組織學(xué)見(jiàn)腸管和扁桃體均散在大小、核形不一致的異型腫瘤性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并片狀凝固性壞死。免疫組化：CD45RO、CD3等T細(xì)胞標(biāo)記多呈陽(yáng)性，CD56、細(xì)胞毒顆粒