胃腸間質瘤的晚期治療

胃腸間質瘤的晚期治療第一頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二GIST治療簡史晚期GIST治療的臨床研究晚期GIST疾病進展的處理第二頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二GIST治療簡史199820012002

2003

20052008200920102011c-KIT基因ZeroPatientB2222BFR14EORTC62005

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S0033--MetaGISTACOSOGZ9001SSGXVIIILiJetal.EJSORTOG0132正在進行:EORTC62024,PERSIST研究FDA批準晚期適應癥sFDA批準晚期適應癥FDA批準輔助適應癥sFDA批準輔助適應癥第三頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二1998年首次報道kit基因突變導致GIST的發(fā)生第四頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二Prof.HeikkiJoensuuZeroPatient第五頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二ZeroPatient50歲女性GIST患者經多次手術和化療后出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉移。然后給予伊馬替尼治療伊馬替尼治療前肝臟多發(fā)轉移灶治療4周后腫瘤出現(xiàn)囊性變治療8個月后轉移灶縮小，部分轉移灶消失第六頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復發(fā)或轉移GIST的標準一線治療

NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復發(fā)或轉移GIST的標準一線治療外顯子9突變的GIST患者一線標準藥物-高劑量伊馬替尼

標準劑量400mg/天；如果KIT外顯子9突變推薦劑量800mg/天第七頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二轉移復發(fā)/不可切除的GIST伊馬替尼治療400mg/日繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/日疾病控制殘留病灶考慮手術切除殘余病灶疾病進展（參考右側治療）繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/日繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/日對伊馬替尼反應良好疾病進展手術疾病進展增加伊馬替尼劑量到800mg/日舒尼替尼治療進入臨床試驗局灶性進展全面進展中國GIST診斷治療專家共識V2011GIST晚期治療中國共識第八頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二晚期GIST治療的臨床研究第九頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二B2222研究設計Ⅱ期、前瞻性、開放性、多中心、隨機研究主要終點:OS次要終點:ORR,TTP和安全性不可手術或轉移性GIST(N=147)組織學確認的成人患者,表達CD117抗原的不可手術切除或轉移性可測量（SWOG原則）ECOG評分小于或等于2（后來修正為小于或等于3）預期生存期至少6個月足夠的造血，腎臟，和肝功能伊馬替尼(400mg/d)伊馬替尼(600mg/d)隨機分組(1:1)ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-63第十頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二84%CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-584%患者臨床獲益3倍延長中位生存時間至57個月治療中位起效時間12周B2222試驗結果第十一頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二首次報道藥物濃度不足明顯影響伊馬替尼療效B2222研究的回顧性分析顯示：患者血藥濃度一旦低于1110ng/ml，整體TTP縮短約2/3。11.3mVS30.6mVS33.1m(p=0.01)GDDemetri,etal.JClinOncol.2009;27(19):3141-7第十二頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二B2222研究意義美國FDA罕見地僅靠一個II期試驗數(shù)據(jù)就批準了新藥的適應癥奠定了格列衛(wèi)治療轉移性/不可切除GIST的標準一線地位確認伊馬替尼400mg/d為起始治療劑量首次報道患者臨床獲益所需的最低血藥濃度為1110ng/ml第十三頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二Meta-GIST研究設計OS:總生存；PFS:無疾病進展生存1.BenjaminRSetalProcAmSocClin.Oncol.2003;22:814.Abstract3271.2.RankinCetalProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9005.3.VerweijJetalProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3272.伊馬替尼400mg/天伊馬替尼800mg/天轉移性或不可切除的GIST(n=1640)US組間SWOGS0033研究：OS和PFS是主要終點1，2EORTC62005研究：PFS是主要終點3第十四頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二轉移性或不可切除GIST進展后加量至800mg，仍有1/3的患者受益晚期GIST隨機分組400mg/d，進展后轉到800mg/d800mg/d(400mgbid)R400mg/d800mg/d第十五頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二EORTC62005&S0033基因分析表明，Exon9突變患者從初始劑量800mg/d治療獲益Exon9突變轉移性或不可切除GIST：初始劑量伊馬替尼800mg能延遲疾病進展的發(fā)生以及提高客觀緩解率。第十六頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二Meta-GIST研究意義開創(chuàng)靶向藥物加量的學術領域先驅Exon9突變轉移性或不可切除GIST建議初始劑量伊馬替尼800mg/d對于c-kit外顯子9突變的國人GIST患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg/d11.中國胃腸間質瘤診斷治療專家共識（2011年版）第十七頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二晚期GIST疾病進展的處理第十八頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二

400mg伊馬替尼治療失敗后的處理確認治療失敗Choi標準VSRECIST標準判斷原因治療中斷藥物濃度二次突變確定處理方案第十九頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二51歲男性，結腸原發(fā)GIST伴腹膜轉移：（A）治療前CT掃描，相對低密度的腹膜腫塊（42Hu）（箭頭所示）；（B）相應的FDG-PET，病灶的葡萄糖攝入明顯增高（箭頭所示）。（C）治療2個月，腫塊增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶沒有明顯葡萄糖攝入（箭頭所示），與臨床癥狀好轉一致。疾病真的進展了嗎?第二十頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二改良的加強CT評估標準：Choi標準療效定義完全緩解(CR)所有可測量病灶和不可測量病灶消失；無新病灶。部分緩解(PR)CT提示所有可測量病灶最長徑之和縮小10%,或腫瘤密度下降

(HU)15%：無新病灶；非可測病灶無明顯進展。疾病穩(wěn)定(SD)不符合

CR,PR或

PD；腫瘤相關癥狀無加重。疾病進展(PD)CT提示可測量病灶最長徑之和增加10%，并且HU改變不符合PR標準：出現(xiàn)新病灶；瘤內新生結節(jié)或已存在的瘤內結節(jié)體積增加。第二十一頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二Choi標準的優(yōu)勢

綜合考慮腫瘤大小和密度的變化，對評估伊馬替尼的療效更敏感與PET-CT的結果相一致與GIST長期生存獲益的相關性強盡早判斷伊馬替尼治療中的進展ChoietalJCO2007;25:1753-1759BenjaminetalJCO2007;25:1760-1764第二十二頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進展

各種原因導致的治療中斷患者的依從性不好不良反應血漿伊馬替尼水平低于最低有效濃度合用與格列衛(wèi)相互作用的藥物藥代動力學的差異突變狀態(tài)其他在決定下一步治療計劃時，應首先判斷造成疾病進展的原因第二十三頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對既往文獻的復習一：62005和0033研究2.327.159.41.13281554第二十四頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對既往文獻的復習二：Kang等人的回顧性分析回顧性分析24例400mg伊馬替尼進展的患者。其中12例患者直接加量至800mg；另外12例患者先加量至600mg，后4例再加量至800mg。2例PR，7例SD。疾病控制率與62005研究和0033研究相似，為37.5%。加量后整體耐受性好。6個月PFS和OS率分別為33.3%和70.7%第二十五頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對既往文獻的復習三：國人的數(shù)據(jù)主要研究方法47例可評估的晚期GIST患者，均400mg治療失敗。評估加量至600mg及800mg之后的無進展生存期，伊馬替尼獲益時間（伊馬替尼400mg及加量后的無進展生存期之和，TotalImatinibBenefitTime,TIBT），總生存和臨床獲益率、客觀有效率。600mg/天800mg/天病人數(shù)4711PR3(6.4%)0(0%)SD16(34.0%)0(0%)PD28(59.6%)11(100%)疾病控制率19(40.4%)0(0%)總生存21months-伊馬替尼獲益時間123weeks-LiJ,etal.,AbstractandPoster#103ASCO-GI2010第二十六頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二IM400mg/d治療失敗21.4周S003311.6周6200527.5周SUIII期臨床IM>400mg27.5周SUIII期臨床IM>400mg34周SUIII期臨床IM≤400mg48.9周39.1周34.0周IM標準治療失敗后先增加劑量再次換用SU的總PFS優(yōu)于直接換用SULiJ,etal.,GIPAPphysicianmeetingdebatesession400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇

對既往文獻的復習四：增加IM劑量至800mg直接換用SU第二十七頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二NCCN共識對400mg進展后的治療建議繼續(xù)原先劑量或增加伊馬替尼劑量或開始舒尼替尼治療。第二十八頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二ESMO共識對400mg進展后的治療建議400mg治療進展后的標準處理方法是增加劑量至800mg，除非基因分析發(fā)現(xiàn)明顯耐藥突變（D842V等*）。之后若伊馬替尼加量后仍進展或不耐受，二線標準治療藥物是舒尼替尼。第二十九頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二從不良反應的處理方面伊馬替尼相對耐受性較舒尼替尼好伊馬替尼加量后原有不良反應可能會加重，但不會出現(xiàn)新的不良反應，管理較為方便。轉至舒尼替尼會出現(xiàn)新的不良反應，包括手足綜合癥、甲狀腺功能減低，嚴重的口腔黏膜炎、心血管事件等等。其中手足綜合癥有亞洲人群報道發(fā)生率非常高。甲狀腺功能減低和心血管事件也嚴重影響患者的生活質量。第三十頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期二400mg伊馬替尼失敗后的選擇從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，伊馬替尼400mg進展后加量治療，約有1/3患者仍有機會獲得疾病控制。從臨床診療規(guī)范來看，歐洲腫瘤協(xié)會已經將加量作為400mg進展后的標準治療方法。從病人總的治療策略以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)結合來看，400mg進展之后先加量后再轉換至舒尼替尼治療，可以獲得更長的無進展生存時間，進而延長生存。從不良反應和病人管理的角度，伊馬替尼加量不會出現(xiàn)新的不良反應，相對舒尼替尼安全性更加